CN109793783A - 一种用于阿尔兹海默症预防与治疗物质的应用及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物及其应用。该物质为橡胶树的种子的脂溶性部分的不皂化物,可以应用到药品、保健食品、食品中,用于阿尔兹海默症患者的预防与治疗。该物质的制备方法是以提取自橡胶树种子的脂溶性物质为原料,对其进行皂化反应,然后分离纯化出不参与皂化反应的物质。阿尔兹海默症患者每日通过服用或者食用添加了该物质的药品、保健食品、食品即可获得良好的预防与治疗效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体的说本发明涉及一种针对阿尔兹海默症患者进行预防与治疗的物质(橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物)及其应用。
背景技术
历史上,卸任的里根总统、英国前首相撒切尔夫人、《百年孤独》作者马尔克斯以及2009年的诺贝尔物理学奖得主光纤之父高锟在晚年都患上了阿尔兹海默症。
阿尔兹海姆病(AD),俗称老年痴呆症,是一种神经变性病,以进行性记忆力减退和获得性知识丧失,直至日常生活活动能力完全丧失为特征,给社会和家庭带来沉重负担,成为严重的社会和医疗卫生问题。阿尔兹海默病是继心血管病、脑血管病和肿瘤之后,威胁老年人健康的重要疾病原因。
阿尔兹海默病的病因及其发病机制尚不明确,目前普遍认为,阿尔兹海默病与遗传、衰老、免疫功能异常、性激素水平、环境等诸多因素相关。提出了多种病因假说,包括胆碱能假说、Aβ异常沉积假说、Tau蛋白假说、自由基损伤假说、基因突变假说等等,其中胆碱能假说、Aβ异常沉积假说、Tau蛋白假说影响力最大。
据有关部门统计,截至2015年全球阿尔兹海默病患者为4680万人,预计2030年将达7470万人,2050年更将突破13150万人。
根据流行病学调查资料显示,截至2013年,全球约有62%的痴呆病例集中在发展中国家(低收入和中等收入国家),截至2050年,将有71%的患者集中在发展中国家,其中老龄化进展最迅速的是中国、印度,以及南亚、西太平洋地区。
仅在1998到2015年之间,各大制药巨头共推出了123种治疗阿尔兹海默症的药物,仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而,无一例外,这123种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症,甚至连延缓疾病进程都做不到。即使是获得FDA批准的治疗方案,也仅起到缓解部分症状的作用。
阿尔兹海默症患者常用药物主要有以下几种:
1、改善胆碱神经传递药物,如乙酰胆碱酯酶(AchE)抑制剂,包括他克林、安理申、艾斯能、加兰他敏等。他克林由于其有严重的肝毒性,且用量大,半衰期短,已被我国临床所淘汰。安理申、艾斯能和加兰他敏均有恶心、呕吐等肠胃道不良反应,停药后可消失。澳大利亚药物不良反应咨询委员会(ADRAC)在收到68份药物不良反应报告后,警告医生们应注意治疗阿尔茨海默氏病用的胆碱脂酶抑制剂致心律失常,尤其是心动过缓的潜力。
2、改善脑血液循环和脑细胞代谢的药物,如脑复康、都可喜、喜得镇、己酮可可碱、脑通等。脑复康和都可喜都有消化系统和中枢神经系统的不良反应,如恶心、呕吐、腹痛、易激动、头痛和睡眠障碍等,症状轻重与服药计量直接相关,停药后症状消失。
3、钙拮抗剂:此类药物易于通过血脑屏障,选择性扩张脑血管,减少因钙离子内流造成的神经细胞损伤或死亡,从而改善记忆和认知功能。常用的是尼莫地平,其没有胃肠道的不良反应,但是存在血小板减少症、心动过速、低血压等副作用。
4、激素类药物能改善继发性AD症状,但容易诱发乳腺癌、子宫内膜癌、冠心病、卒中、静脉血栓等。
5、非甾体抗炎药物,如布洛芬、双氯芬酸、奈普生等都有可能成为治疗老年痴呆症的有效药物。主要不良反应除胃肠道和肾脏方面外,尚有中枢神经系统、血液系统、皮肤和肝脏等副作用,而这些副作用的程度和发生概率与用药计量相关。
6、自由基清除剂和抗氧化剂,如维生素E、褪黑素、姜黄素、维生素C等。维生素E和姜黄素长期大剂量摄入可增加出血性卒中发生危险,姜黄素还会导致肝脏和胆囊中毒,加重胆结石,对糖尿病有严重副作用,容易引起并发症。褪黑素有白天嗜睡、头痛、头晕等副作用,高剂量会影响排卵,增加怀孕难度。维生素C长期大剂量服用可致胃肠道反应,引起胃溃疡疼痛加剧甚至出血,对泌尿系统共和血液系统也有损害。
7、毒蕈碱受体激动剂:高剂量服用毒蕈碱M1受体激动剂占诺美林,可明显改善老年痴呆患者的认知功能和动作行为能力。但由于该药在胃肠及心血管方面的严重副作用,许多患者不能继续治疗。
阿尔兹海默病被认为是一种目前无法治愈的神经变性疾病,其在全球影响着数百万人的健康,当前治疗阿尔兹海默的药物往往会引发明显的机体副作用。面对阿尔兹海默症巨大的发病基数和不断增长的患者数量,急需开发更有效、更少副作用或无副作用的药物来减轻患者病痛,同时减少因药物副作用带来的其它身体损害。
发明内容
本发明的目的在于提供一种针对阿尔兹海默症患者进行预防与治疗的物质(橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物)与应用。该物质为橡胶树的种子的脂溶性部分的不皂化物,可以应用到药品、保健食品、食品中,用于阿尔兹海默症患者的预防与治疗。阿尔兹海默症患者每日通过服用或者食用添加了该物质的药品、保健食品、食品即可获得良好的预防与治疗效果。
为了实现本发明的上述目的,本发明提供了如下的技术方案:
橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物,该橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物由下述方法种制备而得:
以新鲜橡胶树种子为原料,烘干脱壳之后,制备种仁,种仁通过机械挤压法、溶剂浸出法、超临界萃取法中的一种或几种制得橡胶树种子的脂溶物,以橡胶树种子的脂溶物为原料,加入过量的氢氧化钾-乙醇溶液进行皂化反应,皂化反应结束之后,在真空条件下,加热回收乙醇,之后加入不皂化物萃取剂乙醚、乙酸乙酯、正己烷、6号溶剂中的一种进行萃取,分离出上层萃取液,在真空条件下二次加热,回收萃取剂,剩余的液态物质为橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物。
本发明同时提供了含有治疗有效量的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物和药学上可接受的载体的药物组合物。
以及,保健食品,由橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物和保健食品常用载体所组成。
和,食品,由橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物和食品常用载体所组成。
本发明还提供了橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物在制备预防或治疗阿尔兹海默症疾病的药物中的应用。
如所述的应用,其中橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物作为药物唯一活性成分。
本发明此外还提供了橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物在制备预防或治疗阿尔兹海默症疾病的保健食品中的应用。
如所述的应用,其中橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物为保健食品的唯一活性成分。
本发明另外还提供了橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物在制备康复阿尔兹海默症疾病的食品中的应用。
如所述的应用,其中橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物为食品的唯一活性成分。
根据阿尔兹海默症动物模型的实验数据,以及其它的实验数据,与现有的针对阿尔兹海默症患者进行预防与治疗的药品相比,本发明具有如下优点:
1、为阿尔兹海默症的预防与治疗提供了一种全新的物质;
2、无副作用,可以供阿尔兹海默症患者长期使用;
3、改善记忆力,增强辨别和判断能力;
4、缓解疾病进程,有效减轻失语、失用和失认等症状。
具体实施方式
实施例1
以100kg新鲜橡胶树种子为原料,烘干脱壳之后,制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃,然后经过静态的挤压,压力为50MPa,挤出12kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。
以10kg提取自橡胶树种子的脂溶性物质为原料,在真空条件下,对原料加热升温,并通入水蒸汽进行蒸馏。对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝,漂浮于冷凝水之上的油状物即为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。蒸馏条件为:真空度的绝对压力为0.01Pa;对原料加热升温至160℃时开始通入水蒸汽,热升温到250℃即停止升温,维持该温度直至蒸馏结束,最后得到0.9kg橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。
Aβ肽形成的老年斑是引起一系列阿尔兹海默症状(AD症状)的主要原因,在小鼠双侧海马旁回注射Aβ胎可以制备阿尔兹海默症状(AD症状)的动物模型。
小鼠水迷宫实验是一种强迫实验动物(大鼠、小鼠)游泳,学习寻找隐藏在水中平台的一种实验,测试程序分为定位航行实验和空间探索实验,主要用于测试实验动物对空间位置感和方向感(空间定位)的学习记忆能力。对于定位航行实验中,小鼠在迷宫中的逃避潜伏期越短,则说明其学习记忆能力强;空间探索实验中,小鼠在原平台象限停留时间越长、穿越次数越多说明其学习记忆能力越强。对于不同药物处理过的阿尔兹海默症状(AD症状)小鼠,检测其在水迷宫中的逃避潜伏时间、穿越平台次数,可以评估药物治疗这些药物对于治疗阿尔兹海默病的效果。
试验选择SPF级健康昆明种小鼠75只,雌雄各半,体重为20±2g,由中国科学院昆明动物研究所提供,生产许可证号:SCXK(滇)K2016-0001。随机分为5组,假手术组、模型组(Aβ组)和本发明物质高剂量组(灌胃量为1.5g/kg,相当于人体高剂量50mg/kg的30倍)、中剂量组(灌胃量为0.75g/kg,相当于人体中剂量25mg/kg的30倍)、橄榄果脂溶性部分的不皂化物组(简称橄榄组,灌胃量为0.75g/kg)。
腹腔注射5%水合氯醛0.7ml/100g麻醉后,将小鼠固定于双臂脑立体定位仪上,局部头顶去毛、消毒,正中矢状位切口,将骨膜分离、剥除,确定前、后囟,并使之处于同一水平面上,取前囟为0点,切开后选择双侧海马旁回为注射靶区(参照George Paxinos和KeithB.J.Franklin的小鼠大脑图谱,以Bregma点为原点,前囟后3.0mm,中线左右旁开2.2mm,硬脑膜下2.8mm)。定位后用颅钻孔,分别将10uLAβ(Aβ25-35,批号A2005,购自美国Sigma公司)缓慢注入双侧海马旁,注射时间10min,每侧注射结束后留针5min,用牙托粉和502胶混合物封闭钻孔缝合切口。假手术组给予等体积人工脑脊液。手术结束小鼠苏醒后放入笼中,手术全称保持无菌,为避免小鼠感染,腹腔注射适量青霉素。小鼠造模后恢复3d给予药物进行实验。
Morris水迷宫试验,给药10d后进行水迷宫试验,Morris水迷宫直径为100cm、高60cm、平台高40cm、水深42cm。以水池边缘相等分布的4个点作为入水点,将圆形水池等分为4个象限,平台位于第一象限内,在水面下2cm处。水中加入墨汁,保持水温在25±1℃,水迷宫外视觉线索相对固定。
测试包括:1)定位航行实验:实验在每天相同时间段进行,连续3天,1次/天,分别从4个象限边缘1/2弧度处将小鼠头朝池壁入水,允许小鼠用60s找到隐藏在水下的逃避平台,找到平台后允许在平台上停留10s,若在规定时间内找不到平台,实验者帮助其找到平台并允许在平台上停留10s,入水至找到平台的时间为逃避潜伏期。第4天,依次从第二、三、四象限入水点将小鼠面向池壁放入水中,分别记录逃避潜伏期。2)空间探索实验:第5天(定位航行实验后一天),移走平台,让小鼠自由游泳,限时60s。整个实验过程用摄像系统进行实时监控,并记录小鼠在60s内穿越平台所在位置的次数。
对AD模型小鼠Aβ淀粉样蛋白沉淀和海马组织一氧化氮合(NOS)的活性进行检测分析,评估抗AD效果。结果表明,AD模型小鼠海马区域出现大量的Aβ淀粉样蛋白沉淀,且水迷宫试验中表现出较长的逃避潜伏期,学习记忆能力下降,证明AD模型构建成功。在进行10d的灌胃处理后,本发明物质中剂量组小鼠海马区Aβ淀粉样蛋白沉淀显著减少,本发明物质高剂量组对Aβ淀粉样蛋白沉淀的减少最为明显。
表1 水迷宫定位航行与空间探索实验结果(n=10,)
组别 | 第1天 | 第2天 | 第3天 | 第4天 | 穿越平台(次) |
假手术组 | 23.76±11.34 | 18.93±4.68 | 15.01±6.20 | 9.54±3.67 | 2.92±1.68 |
Aβ组 | 36.01±10.65a | 30.46±6.43a | 23.78±8.24a | 17.62±7.32a | 1.12±0.86a |
本发明物质中剂量组 | 28.84±8.13 | 21.69±6.45b | 16.45±7.32b | 10.42±3.15b | 3.22±2.04b |
本发明物质高剂量组 | 26.56±7.23b | 20.76±5.65b | 15.14±7.23b | 10.32±2.86b | 3.42±1.78b |
橄榄组 | 34.97±10.97 | 30.89±6.87 | 23.45±8.32 | 16.76±7.56 | 1.22±1.04 |
注:与假手术组相比较,a:p<0.05,与Aβ组相比较,b:p<0.05
随着实验天数的增加,所有实验组小鼠的逃避潜伏期都逐渐缩短,说明各组小鼠均有一定的学习记忆能力;与假手术组相比,Aβ组小鼠逃避潜伏期显著延长(p<0.05),与Aβ组相比,橄榄组的逃避潜伏期在第1-4天均无显著差异,而本发明物质的中剂量组和高剂量组在第1-4天均与Aβ组有显著差异(p<0.05)。
在空间探索实验中,Aβ组小鼠穿越原平台所在位置的次数明显少于假手术组(p<0.05);本发明物质中剂量、高剂量组与Aβ组相比,穿越次数显著增多(p<0.05),而橄榄组与Aβ组相比差异不显著。
本实施例表明,本发明物质中剂量和高剂量组对阿尔兹海默症状(AD症状)小鼠学习记忆能力有明显的改善和增强作用,而鱼油作用不明显,这说明本发明的物质具有治疗阿尔兹海默症的作用。
实施例2
以100kg新鲜橡胶树种子为原料,烘干脱壳之后,制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃,然后经过静态的挤压,压力为50MPa,挤出12kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。
以10kg提取自橡胶树种子的脂溶性物质为原料,在真空条件下,对原料加热升温,并通入水蒸汽进行蒸馏。对水蒸汽携带出的气态分子进行冷凝,漂浮于冷凝水之上的油状物即为橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。蒸馏条件为:真空度的绝对压力为0.01Pa;对原料加热升温至160℃时开始通入水蒸汽,热升温到250℃即停止升温,维持该温度直至蒸馏结束,最后得到0.9kg橡胶树种子的脂溶性部分的蒸馏产物。
Aβ肽形成的老年斑是引起一系列阿尔兹海默症状(AD症状)的主要原因,在小鼠双侧海马旁回注射Aβ胎可以制备阿尔兹海默症状(AD症状)的动物模型。
高架十字迷宫(High plus maze)是利用动物对新异环境的探究特性和对高悬敞开臂的恐惧形成矛盾冲突行为来考察动物的焦虑状态。啮齿类动物由于嗜暗性会倾向于在闭臂中活动,但出于好奇心和探究性又会在开臂中活动,在面对新奇刺激时,动物同时产生探究的冲动与恐惧,这就造成了探究与回避的冲突行为,从而产生焦虑心理。相对于正常小鼠(包括假手术小鼠),阿尔兹海默症状(AD症状)模型小鼠在高架十字迷宫的开臂中的次数与时间都会更少一些。以不同的药物处理阿尔兹海默症状(AD症状)模型小鼠,检测它们在高架十字迷宫的开臂中的次数与时间,可以评估这些药物在治疗阿尔兹海默症上的效果。
试验选择SPF级健康昆明种小鼠75只,雌雄各半,体重为20±2g,由中国科学院昆明动物研究所提供,生产许可证号:SCXK(滇)K2016-0001。随机分为5组,假手术组、模型组(Aβ组)和本发明物质高剂量组(灌胃量为1.5g/kg,相当于人体高剂量50mg/kg的30倍)、中剂量组(灌胃量为0.75g/kg,相当于人体中剂量25mg/kg的30倍)、橄榄果脂溶性部分的不皂化物组(简称橄榄组,灌胃量为0.75g/kg)。
腹腔注射5%水合氯醛0.7ml/100g麻醉后,将小鼠固定于双臂脑立体定位仪上,局部头顶去毛、消毒,正中矢状位切口,将骨膜分离、剥除,确定前、后囟,并使之处于同一水平面上,取前囟为0点,切开后选择双侧海马旁回为注射靶区(参照George Paxinos和KeithB.J.Franklin的小鼠大脑图谱,以Bregma点为原点,前囟后3.0mm,中线左右旁开2.2mm,硬脑膜下2.8mm)。定位后用颅钻孔,分别将10uLAβ缓慢注入双侧海马旁,注射时间10min,每侧注射结束后留针5min,用牙托粉和502胶混合物封闭钻孔缝合切口。假手术组给予等体积人工脑脊液。手术结束小鼠苏醒后放入笼中,手术全称保持无菌,为避免小鼠感染,腹腔注射适量青霉素。小鼠造模后恢复3d给予药物进行实验。
实验装置由尺寸为50cm×5cm(长×宽)的两条开放臂和两条闭臂交叉组成,其中封闭臂由高30cm的不透明墙封闭起来,中央区域尺寸是5cm×5cm,没有墙封闭。整个装置离地面的高度是45cm。实验开始后,将小鼠面向开放臂放入迷宫中,让其自由探索5min。实验观测指标:开放臂进入次数、开放臂停留时间、封闭臂进入次数、封闭臂停留时间。进入开放臂次数及停留时间与大鼠的焦虑情绪成负相关,进入开放臂次数越少,停留时间越短,说明老鼠的焦虑情绪越严重。
表2 高架十字迷宫实验结果比较(n=10,)
组别 | 进入开放臂次数 | 进入开放臂次数占总次数的百分比 | 开放臂停留时间 | 在开放臂停留时间占总停留时间的百分比 |
假手术组 | 16.5±2.6 | 40.9±5.8 | 71.9±8.15 | 24.2±6.3 |
Aβ组 | 10.3±2.1a | 25.2±3.4a | 40.2±6.12a | 12.4±3.2a |
本发明物质中剂量组 | 15.5±2.8b | 41.8±4.2b | 68.8±5.6b | 22.4±4.9b |
本发明物质高剂量组 | 16.6±2.2b | 40.8±4.4b | 69.5±6.5b | 20.8±5.6b |
橄榄组 | 11.6±2.3 | 25.8±3.0 | 42.8±6.8 | 11.8±3.5 |
注:与假手术组相比较,a:p<0.05,与Aβ组相比较,b:p<0.05
如表2所示,与假手术组相比,Aβ组小鼠进入开放臂次数、开放臂停留时间、进入开放臂次数占总次数的百分比、在开放臂停留时间占总停留时间的百分比均减少且差异显著(P<0.05)。与Aβ组比较,橄榄组在开放臂进入次数、停留时间等均无显著差异(P>0.05),而本发明物质中剂量组、高剂量组小鼠在进入开放臂次数、开放臂停留时间、进入开放臂次数占总次数的百分比、在开放臂停留时间占总停留时间的百分比均差异显著(P<0.05),本发明物质中剂量组、高剂量组小鼠在进入开放臂次数占总次数的百分比差异显著(P<0.05)。
这说明本发明的物质具有治疗阿尔兹海默症的作用。
实施例3
以100kg新鲜橡胶树种子为原料,烘干脱壳之后,制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃,然后经过静态的挤压,压力为50MPa,挤出12kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。
以10kg橡胶树种子的脂溶物为原料,加入10kg氢氧化钾-乙醇溶液进行皂化反应,氢氧化钾在乙醇中的质量百分比浓度为22%。皂化反应结束之后,0.01atm真空条件下,加热至120℃回收乙醇;之后加入5kg乙醚作为不皂化物萃取剂萃取,分离出上层萃取液,在0.01atm真空条件下,加热至85℃回收萃取剂,得到400g液态物质,即为本发明的橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物。
一对同卵双胞胎阿尔兹海默症患者,女,年龄69岁,二人几乎同时发病,采用简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查,二人病情程度相同。发病之后二人均采用相同品种与剂量的基础药物开始治疗。基础药物为尼莫地平。
甲(姐姐)从基础药物治疗的第一天开始,额外服用本发明公开的针对阿尔兹海默症患者进行治疗的物质制成的药品,服用量为0.5克/日(以本发明物质针对阿尔兹海默症患者进行治疗的用量计)。4个月后,甲的基础药物(尼莫地平)的剂量减为原来的一半,根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查,病情维持稳定。再按照减半的基础药物(尼莫地平)加0.5克/日本发明的物质治疗8个月后(发病治疗的1年后)停用基础药物(尼莫地平),只服用本发明公开的针对阿尔兹海默症患者进行治疗的物质制成的药品,服用量仍然为0.5克/日(以针对阿尔兹海默症患者进行治疗的物质计),患者根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查,病情一直维持稳定,未进一步发展和恶化。
乙(妹妹)一直以基础药物进行治疗,除了正常的饮食之外,未额外服用任何物质,但是根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查,与甲比起来病情一直在向前发展,症状日渐严重。
实施例4
以100kg新鲜橡胶树种子为原料,烘干脱壳之后,制备种仁40kg。种仁物料在热到80-100℃,然后经过动态的螺旋挤压,螺旋挤压时间为45秒左右,挤出15kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。
以10kg橡胶树种子的脂溶物为原料,加入10kg氢氧化钾-乙醇溶液进行皂化反应,氢氧化钾在乙醇中的质量百分比浓度为22%。皂化反应结束之后,0.005atm真空条件下,加热至120℃回收乙醇;之后加入5kg乙酸乙酯作为不皂化物萃取剂萃取,分离出上层萃取液,在0.01atm真空条件下,加热至120℃回收萃取剂,得到440g剩余的液态物质即为本发明的橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物。
一对同卵双胞胎阿尔兹海默症患者,女,年龄72岁,二人几乎同时发病,采用简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查,二人病情程度相同。发病之后二人均采用相同剂量的盐酸美金刚(1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐)为基础药物进行治疗。
甲(姐姐)从基础药物治疗的第一天开始,额外服用本发明公开的针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质制成的保健食品,服用量为1克/日(以针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质计)。4个月后,甲的基础药物(盐酸美金刚)的剂量减为原来的一半,根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查,病情维持稳定。再按照减半的基础药物(盐酸美金刚)加1克/日本发明的物质治疗8个月后(发病治疗的1年后)停用基础药物(盐酸美金刚),只服用本发明公开的针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质制成的保健食品,服用量仍然为1克/日(以本发明针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质计),病情一直维持稳定,未进一步恶化。
乙(妹妹)从基础药物治疗的第一天开始,额外食用从亚麻种子中提取的脂溶性物质的不皂化物制成的食品,食用量为1克/日(以从亚麻种子中提取的脂溶性物质的不皂化物计)。但是根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查的结果,乙与甲比起来,病情一直在向前发展,症状日渐严重。
实施例5
以100kg新鲜橡胶树种子为原料,烘干脱壳之后,制备种仁40kg。然后将种仁进行膨化处理之后,放入密封的浸出容器,加入2倍重量的溶剂。在55℃(低于溶剂沸点)条件与常压下,对物料与溶剂进行搅拌与混合,让物料与溶剂充分接触。之后静置沉淀,沥出溶剂,然后在120℃(高于溶剂沸点温度)与100Pa真空条件下,让溶剂挥发,留下来18kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。
以10kg橡胶树种子的脂溶物为原料,加入10kg氢氧化钾-乙醇溶液进行皂化反应,氢氧化钾在乙醇中的质量百分比浓度为22%。皂化反应结束之后,0.005atm真空条件下,加热至120℃回收乙醇;之后加入正己烷作为不皂化物萃取剂萃取,分离出上层萃取液,在0.005atm真空条件下,加热至120℃回收萃取剂,得到430g液态物质即为本发明的橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物。
一对同卵双胞胎阿尔兹海默症患者,女,年龄74岁,二人几乎同时发病,根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查二人病情程度相同。发病之后二人均采用相同剂量的盐酸美金刚(1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐)为基础药物进行治疗。
甲(姐姐)从基础药物治疗的第一天开始,额外服用本发明公开的针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质制成的食品,食用量为2克/日(以针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质计)。4个月后,甲的基础药物(盐酸美金刚)的剂量减为原来的一半,根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查的结果,病情维持稳定。再按照减半的基础药物(盐酸美金刚)加2克/日本发明的物质治疗8个月后(发病治疗的1年后)停用基础药物(盐酸美金刚),只食用本发明公开的针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质制成的食品,食用量仍然为2克/日(以针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质计),根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查的结果,病情一直维持稳定,未进一步发展和恶化。
乙(妹妹)从基础药物治疗的第一天开始,额外食用从紫苏种子中提取的脂溶性物质的不皂化物制成的食品,食用量为2克/日(以从紫苏种子中提取的脂溶性物质的不皂化物计),但是与甲比起来病情一直在向前发展,症状日益严重。
实施例6
以100kg新鲜橡胶树种子为原料,烘干脱壳之后,制备种仁40kg。将种仁进行造粒处理之后,放入密封耐压的超临界萃取容器,加入溶剂,溶剂质量为物料质量的2倍。在35℃,10MPa(超过溶剂的临界温度与临界压力)的条件下,对物料与溶剂进行搅拌与混合,让物料与溶剂充分接触。之后静置沉淀,沥出溶剂,然后在25℃室温条件下,减小压力至常压(0.1MPa),让溶剂挥发,留下来18kg液态物质即为本发明的物质橡胶树种子脂溶性部分。
以10kg橡胶树种子的脂溶物为原料,加入10kg氢氧化钾-乙醇溶液进行皂化反应,氢氧化钾在乙醇中的质量百分比浓度为22%。皂化反应结束之后,0.005atm真空条件下,加热至120℃回收乙醇;之后加入5kg6号溶剂作为不皂化物萃取剂萃取,分离出上层萃取液,在0.005atm真空条件下,加热至140℃回收萃取剂,得到450g剩余的液态物质即为本发明的橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物。
一对同卵双胞胎阿尔兹海默症患者,男,年龄66岁,二人几乎同时发病,根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查二人病情程度相同。发病之后二人均采用相同剂量的盐酸美金刚(1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐)为基础药物进行治疗。
甲(哥哥)从基础药物治疗的第一天开始,额外服用本发明公开的针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质制成的食品,食用量为3克/日(以针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质计)。12个月后,甲的基础药物(盐酸美金刚)的剂量减为原来的一半,病情维持稳定。再按照减半的基础药物(盐酸美金刚)加3克/日本发明的物质治疗12个月后(发病治疗的2年后),停用基础药物(盐酸美金刚),只食用本发明公开的针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质制成的食品,食用量仍然为3克/日(以针对阿尔兹海默症患者进行预防及治疗的物质计)。整个期间,根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查,甲的病情一直维持稳定,未再发展、恶化。
乙(弟弟)从基础药物治疗的第一天开始,额外食用从玉米胚芽中提取的脂溶性物质的不皂化物制成的食品,食用量为3克/日(以从玉米胚芽中提取的脂溶性物质的不皂化物计),但是根据简易精神状态检查量表、日常生活自理量表检查的结果,与甲比起来,乙的病情一直在向前发展,症状日渐严重。
实施例7:
按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物,按该部分与赋形剂重量比1:1或1:2的比例加入赋形剂,制粒压片。片剂可以作为药品,保健食品或者食品。
实施例8:
按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物,按该部分,包裹在软胶囊囊材中,按常规胶囊制剂方法制成软胶囊。软胶囊可以作为药品,保健食品或者食品。
实施例9:
按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物,以该部分,加上乳化剂、渗透压调节剂和水,经过高压均质乳化,得到注射用乳剂。该注射用乳剂可以作为药品。
实施例10:
按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物,按该部分,再按下述方法制成片剂:
片剂:橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物 100mg
淀粉 适量
玉米浆 适量
硬脂酸镁 适量
制备方法:将橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物与助剂混合,过筛,在合适的容器中均匀混合,把得到的混合物制粒压片。
实施例11:
按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物,按该部分,再按下述方法制成软胶囊剂:
软胶囊剂: 橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物 500mg
明胶 适量
甘油 适量
水 适量
制备方法:将明胶、甘油放入蒸馏水中浸泡使明胶膨胀、软化,然后搅拌混合均匀,得到囊材胶液。取出配制好的囊材胶液,涂在平坦的板表面上,使厚薄均匀,然后用90℃左右的温度加热,使表面水分蒸发,成为有一定韧性、有一定弹性的软胶片。最后用压丸模具或者自动旋转轧囊机,将橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物(500mg)装入软胶囊皮中,生产出软胶囊。
实施例12:
按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物,按该部分,再按下述方法制成注射乳剂:
注射乳剂:橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物 200g
卵磷脂 适量
甘油 适量
氯化钠 适量
水 适量
制备方法:按照配方,将橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物,卵磷脂,甘油混合,加水至1000mL,高压均质乳化,121℃灭菌,降至室温,即得到注射乳剂。
实施例13:
片剂:按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物10mg,乳糖180mg,淀粉55mg,硬脂酸镁5mg;
制备方法:将按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物、乳糖和淀粉混合,用水均匀湿润,把湿润后的混合物过筛并干燥,再过筛,加入硬脂酸镁,然后将混合物压片,每片重250mg,本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物含量为10mg。
实施例14:
胶囊剂:按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物2000g,明胶1000g,甘油500g,水1000g;
制备方法:将明胶1000g、甘油500g,放入1000g水中浸泡使明胶膨胀、软化,然后搅拌混合均匀,得到囊材胶液。取出配制好的囊材胶液,涂在平坦的板表面上,使厚薄均匀,然后用90℃左右的温度加热,使表面水分蒸发,成为有一定韧性、有一定弹性的软胶片。最后用压丸模具或者自动旋转轧囊机,将橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物500mg装入软胶囊皮中,制得软胶囊。每粒软胶囊重800mg,本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物含量为500mg。
实施例15:
注射乳剂:按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物200g,甘油25g,卵磷脂12g,水1000g,氯化钠1g,。
制备方法:精确称量按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物200g、甘油25g、卵磷脂12g,混合,加水至1000mL,添加氯化钠,将渗透压调整至350mosm/kg H2O。高压均质乳化得到乳浊液,121℃灭菌,降至室温,在无菌条件下灌装到250mL的无菌玻璃瓶中封装。每瓶注射乳剂规格为250mL,本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物含量为50g。
实施例16:
食品:按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物,按该部分,与普通食用油调和,直接成为食品(食用油)。
制备方法:0.5kg按实施例3-6中的方法制得本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物,添加到9.5kg大豆油中,得到10kg调和食用油。将调和食用油灌装成500g的玻璃瓶,每瓶油中本发明的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物含量为25g。
Claims (10)
1.橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物,其特征在于该橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物由下述方法种制备而得:
以新鲜橡胶树种子为原料,烘干脱壳之后,制备种仁,种仁通过机械挤压法、溶剂浸出法、超临界萃取法中的一种或几种制得橡胶树种子的脂溶物,然后以橡胶树种子的脂溶物为原料,加入过量的氢氧化钾-乙醇溶液进行皂化反应,皂化反应结束之后,在真空条件下,加热回收乙醇,之后加入不皂化物萃取剂进行萃取,所选萃取剂为乙醚、乙酸乙酯、正己烷、6号溶剂中的一种,分离出上层萃取液,在真空条件下二次加热,回收萃取剂,剩余的液态物质为橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物。
2.含有治疗有效量的权利要求1所述的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物和药学上可接受的载体的药物组合物。
3.保健食品,由权利要求1所述的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物和保健食品常用载体所组成。
4.食品,由权利要求1所述的橡胶树种子脂溶性部分的不皂化物和食品常用载体所组成。
5.橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物在制备预防或治疗阿尔兹海默症疾病的药物中的应用。
6.如权利要求书5所述的应用,其特征在于,橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物为药物唯一活性成分。
7.橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物在制备预防或治疗阿尔兹海默症疾病的保健食品中的应用。
8.如权利要求书7所述的应用,其特征在于,橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物为保健食品的唯一活性成分。
9.橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物在制备康复阿尔兹海默症疾病的食品中的应用。
10.如权利要求书9所述的应用,其特征在于,橡胶树种子的脂溶性部分的不皂化物为食品的唯一活性成分。
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WO2000030666A1 (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-02 | University Of Washington | Composition and methods for inhibiting the formation of brain amyloid deposits |
CN102421304A (zh) * | 2009-03-12 | 2012-04-18 | N.V.努特里西阿公司 | 用于治疗阿尔茨海默病的豆甾醇 |
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Patent Citations (3)
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Title |
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王慧敏: "橡胶籽油的提取、精炼及其氧化稳定性研究", 《中国优秀硕士学论文全文数据库工程科技Ι辑》 * |
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