CN102421304A - 用于治疗阿尔茨海默病的豆甾醇 - Google Patents

用于治疗阿尔茨海默病的豆甾醇 Download PDF

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Abstract

本发明涉及豆甾醇在制备用于预防性或治疗性治疗哺乳动物中β-淀粉样肽(Aβ)的淀粉样变性的营养或药物组合物中的用途。此外，本发明涉及豆甾醇在制备用于预防性或治疗性治疗阿尔茨海默病的营养或药物组合物中的用途。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的豆甾醇
技术领域
本发明涉及豆甾醇(stigmasterol)用于治疗淀粉样变性，特别是β-淀粉样肽(Aβ)的淀粉样变性，以及用于治疗阿尔茨海默病的用途。
背景技术
在医学领域，淀粉样变性是指淀粉样蛋白在器官和/或组织内异常沉积的各种病症。蛋白质或肽如果由于其二级结构的变化，其呈现出与β-折叠片类似的特殊的聚集不溶形式，则被描述为淀粉样。症状视淀粉样蛋白或肽(amyloid)沉积的位点而有很大不同。
大脑淀粉样变性是阿尔茨海默病的一个显著方面，目前对此病没有治愈方法且其影响相当一部分人群，特别是老年人。一些出版物概括性地报道了患各种年龄相关性疾病的患者可以受益于特定种类的化合物，例如，来自植物的化合物。
WO 00/30666涉及一种包含来自钩藤(Uncaria)属植物的植物物质的组合物。所述组合物尤其可被用于各种大脑刺激用途，例如提高精神机敏度(mental alertness)，用于降低或预防淀粉样蛋白沉积或者用于促进或支持患者胰腺功能。所述组合物可含有植物甾醇β-谷甾醇、豆甾醇和菜油甾醇的混合物。特定植物甾醇，特别是豆甾醇用于治疗淀粉样变性的效果未被示出，各种植物甾醇在所要求保护的组合物中的相对比例也未被公开。
植物甾醇在治疗心血管疾病中的用途也已经在WO 2007/124597中被报道。该公开涉及一种组合物，包含一种或多种游离的(未酯化的)植物甾醇和/或植物甾烷醇(phytostanol)，它们基本上完全溶解于一种或多种酯化的植物甾醇和/或植物甾烷醇中。概括地说，已表明所述组合物可用于治疗痴呆(包括阿尔茨海默病)。然而，没有给出实验结果，也没有任何关于治疗如何有效的解释，更没有具体公开豆甾醇及其在治疗淀粉样变性中的治疗效果。
WO 99/32097公开了包含β-谷甾醇、菜油甾醇和豆甾烷醇(豆甾醇)，和可选地菜油甾烷醇(campestanol)及其类似物/衍生物的植物甾醇组合物，其用于预防和延缓阿尔茨海默病的发作。豆甾醇的存在及其在治疗淀粉样变性中的治疗效果没有被公开。
WO 06/121558描述了一种声称适合于治疗各种年龄相关的紊乱如阿尔茨海默病的组合物。所述组合物包含各种活性成分中的一种或多种，包括抑制素(他汀类，statins)、二磷酸盐/酯(bisphonoates)、多酚类化合物和ω-3脂肪酸。其提到所述组合物也可包含用于抑制胆固醇吸收的植物甾醇。豆甾醇(或另一种特定植物甾醇)具体用于治疗淀粉样变性的用途未被示出。
Van Mierlo等人(Abstracts/Chemistry and Physics of Lipids 154S(2008)S60)报道了在结构上与胆固醇非常相似的膳食(dietary)植物甾醇能够在大脑中积累。已发现β-谷甾醇，而不是菜油甾醇或豆甾醇，在β-淀粉样蛋白的断裂剖面(cleavage profile)包括一个位移。
其它几个出版物公开了用于其它用途的含豆甾醇的组合物。
WO 01/03712公开了含特定植物甾醇的药物组合物(油、明胶胶囊、外用药膏)的用途，其包含至多37重量％的具有良好抗过敏和消炎效果的豆甾醇。豆甾醇在治疗淀粉样变性中的治疗效果没有被公开。
WO 2005/094610公开了一种包含甾醇，例如豆甾醇的涂层剂(coatingagent)，以33.3重量％的相对量用于橙汁饮料中。
Volpe等人，British Journal of Nutrition，vol.86，2001，pages 233-239，公开了一种用于治疗高胆固醇血症的富含植物甾醇混合物的酸乳酪，其含有37至55％的β-谷甾醇、20至30％的菜油甾醇和15至25％的豆甾醇。
EP 2 036 444(公开于2009年3月18日)披露了一种含有游离植物甾醇的液体营养制剂，其包含45至80重量％的β-谷甾醇、8至40重量％的菜油甾醇和不超过30重量％的诸如豆甾醇和菜子甾醇的甾醇。
植物甾醇和植物甾烷醇在欧洲被认为是“新型食品成分”，并且一些新型食品申请已经提交给欧洲委员会(见网址：http://ec.europa.eu/food/food/biotechnology/novelfood/authorisations_en.htm)。已送请的这些申请涉及包含＜80重量％的β-谷甾醇、＜15重量％的β-谷甾烷醇、＜40重量％的菜油甾醇、＜5重量％的菜油甾烷醇、＜30重量％的豆甾醇、＜3重量％的菜子甾醇和＜3重量％的其它甾醇和甾烷醇(stanol)的植物甾醇组合物。因此，就目前所知，商业食品中的植物甾醇组合物，相对于植物甾醇的总量，可能只含有＜30重量％的豆甾醇。
大体上，现有技术提供极少或没有提供能够帮助技术人员配制用于治疗特定病状的专用制剂的教导，所述专用制剂包含特定活性成分，特别是特定活性植物甾醇。
发明内容
本发明人已发现：特定的植物甾醇对特定病状(即通过β-分泌酶活性和γ-分泌酶活性的级联从淀粉样前体蛋白(APP)上断裂的β-淀粉样肽(Aβ)的病理性聚集)具有不同的效果。这是一种与阿尔茨海默病有关的病状。事实上，如本文随后的实施例所阐述的那样，除了一种植物甾醇，所有被测试的植物甾醇对Aβ聚集具有不利影响。基于这一研究，发明人已得出了这样的结论，即，至少一些植物甾醇事实上可以对至少一些形式的淀粉样变性具有不利影响，特别是对哺乳动物中β-淀粉样肽(Aβ)的淀粉样变性具有不利影响。另一种常见类型的淀粉样蛋白能够在2型糖尿病患者的胰腺内被发现(胰淀素(amylin))。
本发明的一个目的是提供可能存在于营养或药物组合物中的特定化合物在制备用于预防性或治疗性治疗淀粉样变性的组合物中的用途，特别是治疗β-淀粉样肽的病理性聚集(pathologic aggregation)，特别是在哺乳动物的脑系统中。
已经发现与一些其它的植物甾醇不同，一种特定植物甾醇适合于上述目的。
因此，本发明涉及豆甾醇在制备用于预防性或治疗性治疗哺乳动物β-淀粉样肽(Aβ)淀粉样变性的营养或药物组合物中的用途，特别是在哺乳动物的神经系统中，更特别是在哺乳动物神经系统的大脑部分中。
优选地，本发明涉及豆甾醇在制备用于预防性或治疗性治疗哺乳动物β-淀粉样肽(Aβ)淀粉样变性的营养或药物组合物中的用途，其中在相对缺乏选自麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇的组中的一种或多种植物甾醇的情况下使用豆甾醇。
本发明进一步涉及豆甾醇在制备用于预防性或治疗性治疗阿尔茨海默病的营养或药物组合物中的用途。
本发明进一步涉及豆甾醇作为γ-分泌酶抑制剂、作为β-分泌酶抑制剂或作为二者的组合在制备营养或药物组合物中的用途。
植物甾醇(phytosterol)(也称作植物固醇(plant sterol))是一组甾醇醇类，在植物体内自然产生的植物化学物质。常见植物甾醇是豆甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇、菜油甾醇和菜子甾醇。市售植物甾醇通常是以其混合物获得。植物甾醇是提取自植物的甾醇，并且可以作为游离甾醇呈现或被食品级脂肪酸酯化。
淀粉样变性是一组特征为哺乳动物中淀粉样蛋白沉积的疾病。淀粉样蛋白是指代一组不同的，但都具有共同特性、染色特点和X-射线衍射谱的特定的胞外蛋白沉积物的通用术语。不管沉积的淀粉样蛋白的性质如何，所有淀粉样蛋白具有下列特点：1)在光学显微镜水平下的无定形外观，并且苏木紫和伊红染色显现嗜曙红细胞性(嗜酸性，eosinophilic)；2)刚果红典型染色，并且在偏振光下观察到其显示红/绿双折射。3)典型地含有一个主要的β-折叠片二级结构，并且4)超微结构淀粉样蛋白通常由不定长度的非分支原纤维组成，且具有7至10nm的直径。
淀粉样变性的形式包括与阿尔茨海默病、唐氏综合症和荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性有关的淀粉样蛋白(其中，特定淀粉样蛋白被称为β-淀粉样蛋白或Aβ)，与慢性炎症、各种形式的恶性肿瘤和家族性地中海热有关的淀粉样蛋白(其中，特定淀粉样蛋白被称为AA淀粉样蛋白或炎症相关的淀粉样变性)，与多发性骨髓瘤和其它B-细胞体液不调有关的淀粉样蛋白(其中，特定淀粉样蛋白被称为AL淀粉样蛋白)，与II型糖尿病有关的淀粉样蛋白(其中，特定淀粉样蛋白被称为胰淀素或胰岛淀粉样蛋白)，与朊病毒疾病包括克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、格-史氏综合症(Gerstmann-Straussler syndrome)、库鲁病(kuru)和动物瘙痒症有关的淀粉样蛋白(其中，特定淀粉样蛋白被称为PrP淀粉样蛋白)，与长期血液透析和腕管综合征(carpal tunnel syndrome)有关的淀粉样蛋白(其中，特定淀粉样蛋白被称为β2-微球蛋白淀粉样蛋白)，与老年心脏淀粉样和家族性淀粉样多发性神经病变有关的淀粉样蛋白(其中，特定淀粉样蛋白被称为前白蛋白或转甲状腺素淀粉样蛋白(transthyretin amyloid))，和与内分泌肿瘤例如甲状腺髓样癌有关的淀粉样蛋白(其中，特定淀粉样蛋白被称为降钙素原(procalcitonin)变异体)。
对于淀粉样蛋白和淀粉样变性更详细的描述，请参考WO 00/30666，第17页17行至第22页11行，相关内容通过引用引入本文。
如上面所述，以及随后的实施例所阐述的，发明人已经发现在测试的植物甾醇组中，只有豆甾醇被认为在降低γ-分泌酶活性中是有效的。其它植物甾醇(菜油甾醇、β-谷甾醇和麦角甾醇)，以及胆固醇(一种动物来源的甾醇)具有相反的效果或γ-分泌酶增强效果。
因此，优选这些其它植物甾醇(优先选自麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇，且可选还包括胆固醇的组中的植物甾醇)的量相对较低，或者甚至这些其它化合物在用于预防性或治疗性治疗淀粉样变性，特别是哺乳动物β-淀粉样肽(Aβ)的淀粉样变性和/或用于预防性或治疗性治疗阿尔茨海默病的任何营养或药物组合物中是缺乏的。因此，相对于组合物中植物甾醇的总量，特别是豆甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇(以及可选地还包括胆固醇)的总和，通常，本发明组合物中的豆甾醇的浓度，以植物甾醇，特别是豆甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇(以及可选地还包括胆固醇)的总和的重量百分比计，为大于30重量％，特别是35至100重量％，优选50至100重量％，更优选75至100重量％，最优选90至100重量％，特别是95至100重量％，更特别是98至100重量％。
特别地，本发明组合物中的豆甾醇的浓度，以植物甾醇，特别是豆甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇(以及可选地还包括胆固醇)的总和的重量百分比计，为大于30重量％，特别是35至100重量％，优选50至100重量％，更优选75至100重量％，最优选90至100重量％，特别是95至100重量％，更特别是98至100重量％。
在一个优选实施方式中，所述豆甾醇用于治疗人类，特别是老年人。在这方面，提出在本申请的情况下，老年人是指年龄是50岁或更大的人，特别是年龄是55岁或更大，更特别是年龄是60岁或更大，更特别是年龄是65岁或更大。这个相当广泛的定义考虑到这样一个事实，即平均年龄随不同种族，不同大洲等而变化。最发达的世界国家已经接受了65岁的生理年龄作为“年长的”或老年人(与一个人可以开始收到退休金福利的年龄有关)的定义，但是如很多西方的观念一样，这没有很好地适应例如非洲的情况。现阶段，并没有联合国(UN)标准的数值标准，但是UN同意截止年龄是60岁以涉及西方世界的老年人口。老年人或“年长的”人的更传统的非洲定义与50至65岁的生理年龄关联，这取决于环境、地区和国家。
本发明的组合物通常含有足够给予主体(特别是成年人(平均体重约为70kg))每日剂量的豆甾醇，每日剂量是至少0.5mg/天，至少5mg/天，至少25mg/天，至少50mg/天，至少100mg/天，至少200mg/天，至少400mg/天，或至少800mg/天。所述每日剂量可以是4000mg/天或更少，2000mg/天或更少，1000mg/天或更少，500mg/天或更少，或250mg/天或更少。优选地，所述每日剂量是0.5至2000mg/天，特别是5至1000mg/天，更特别是25至500mg/天的豆甾醇。
特别地在可以是食品或饮料的营养组合物的情况下，其中含有的豆甾醇的量适合这样的量存在于组合物中，即该量在一份(一次服用，singleserving)中可提供每日剂量。
此处使用的短语“一份(serving)”表示成年人一餐正常摄入的食品或饮料的量，且范围例如可为约1g(例如营养注射)至约500g。
在本发明的一个方面，豆甾醇可以被用于包含一种或多种药学上可接受的载体材料的药物组合物中。
在本发明的另一个方面，豆甾醇可以被用作营养补充品，例如，作为包含维生素和矿物质的复合维生素制剂(multi-vitamin preparation)的添加剂，该维生素和矿物质对维持正常代谢功能是必不可少的，但在机体内不能被合成，特别用于治疗或预防哺乳动物大脑神经元功能和/或认知功能的年龄相关的衰退。
所述药物组合物，优选用于肠内服用，可以是固体或液体盖仑制剂(galenical formulation)。固体盖仑制剂的实例是包含活性成分以及常规盖仑载体的药片、胶囊(例如，硬或软壳明胶胶囊)、药丸、药囊、粉末、颗粒等。任何常规载体材料可被使用。所述载体材料可以是适合口服给予的有机或无机惰性载体材料。合适的载体包括水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等。此外，诸如调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂等的添加剂，可按照药物混配(pharmaceuticalcompounding)可接受的做法加入。虽然单独的活性成分适合在单一组合物中给予，但是它们也可以在单独剂量单位中给予。
如果所述组合物是药物制剂，那么这种制剂可以在一个或多个剂量单位中含有每日剂量。所述剂量单位可以是液体形式或固体形式，其中在固体形式中，每日剂量可以通过一个或多个固体剂量单位提供，例如，在一个或多个胶囊或药片中。
在本发明的另一个方面，豆甾醇可用于包含选自脂肪、蛋白质和碳水化合物的组中的至少一种组分的营养组合物中。应理解，由于向给予所述组合物的主体提供营养的营养物质的存在，特别是蛋白质、脂肪、可消化碳水化合物和膳食纤维的存在，营养组合物不同于药物组合物。它可以进一步含有诸如矿物质、维生素、有机酸和调味剂的成分。虽然术语“保健组合物(nutraceutical composition)”经常被用在文献中，它表示具有药物组分或药物目的的营养组合物。因此，根据本发明的营养组合物也可以表示为保健组合物。
有利地，根据本发明的营养组合物可包含蛋白质，优选完整的蛋白质(intact protein)。蛋白质使得能够制备适口性产品。尤其是老年人和AD患者可受益于蛋白质，因为其可增强他们的运动技能。优选地，根据本发明所述的营养组合物包含乳蛋白。优选地，根据本发明所述的营养组合物包含选自由乳清蛋白、酪蛋白或酪蛋白酸盐/酯构成的组中的蛋白。优选地，根据本发明所述的营养组合物包含酪蛋白酸盐，更优选地，根据本发明所述的营养组合物，基于总蛋白，包含至少70重量％，更优选至少90重量％的酪蛋白和/或酪蛋白酸盐/酯。
优选地，所述蛋白质以完整的(不水解的)形式被包括，从而生产适口性产品。与水解的形式相比，这些高分子量蛋白质提高了热处理液体产品的粘性。通过应用根据本发明所述的措施(measure)，本发明人能够制备出具有良好适口性和受限粘度的可接受的产品，且避免了沉淀。
优选地，根据本发明所述的营养组合物每100ml包含0.2至16克蛋白质，优选每100ml包含0.2至10克蛋白质，更优选每100ml包含1至6克蛋白质，更优选每100ml包含2至5克蛋白质。
有利地，根据本发明所述的营养组合物可包含脂肪。至于脂肪的类型，广泛的选择是可能的，只要所述脂肪是食品质量的。在室温(25℃)下，所述脂肪可以是固体、半固体或液体(油)。
所述脂肪可以包括一种或多种中链甘油三酯(MCT)，一种或多种长链甘油三酯或两种类型的任意组合。所述一种或多种中链甘油三酯可特别选自具有6、7、8、9或10个碳原子长的甘油三酯链的中链甘油三酯。所述一种或多种长链甘油三酯典型地是至少12个碳原子长。
MCT是有益的，因为它们容易被吸收和代谢。此外，MCT的使用将降低营养吸收不良的风险。
LCT来源，例如菜籽油(更特别是低芥酸的菜籽油)、葵花籽油、玉米油、棕榈仁脂肪、椰子脂肪、棕榈油或其混合物是优选的，因为它们每单位脂肪可提供更多能量。
在一个具体实施方式中，根据本发明所述的营养组合物包含一种或多种多不饱和脂肪酸(PUFA)，特别是选自二十二碳六烯酸(DHA)、二十二碳五烯酸(DPA)和二十碳五烯酸(EPA)的一种或多种PUFA。
在一个具体实施方式中，基于根据本发明所述的营养组合物的总脂肪，所述脂肪包含30至60重量％的动物或海藻脂肪、40至70重量％的植物脂肪和可选地0至20重量％的MCT。所述动物脂肪优选不包含或包含少量的乳脂，即低于6重量％，特别是低于3重量％。特别地，可存在包含选自玉米油、卵油(egg oil)、菜籽油和水产动物油的组中的一种或多种油的混合物。卵油、鱼油和藻油是非植物脂肪的优选来源。含有DHA和/或EPA的水产动物油优选存在于根据本发明所述的营养组合物中，用于获得积极的健康效果，例如预防心血管疾病危险。为了获得期望的味道，浓度优选为25重量％或更少，更优选15重量％或更少的脂肪。
EPA的量的范围优选在脂肪的4重量％至15重量％，更优选在8重量％至13重量％。
优选地，根据本发明所述的营养组合物包含磷脂，基于脂质的总重量，优选0.1至50重量％的磷脂，基于脂质的总重量，更优选0.5至20重量％，更优选1至5重量％。优选地，根据本发明所述的营养组合物含有选自由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇构成的组中的至少一种。脂质的总量优选是干物质的10至30重量％，和/或每100ml液体组合物含2至6克脂质。磷脂内含物提高了根据本发明所述的营养组合物的稳定性。
有利地，根据本发明所述的营养组合物包含一种或多种可消化的碳水化合物。所述可消化碳水化合物对主体的操作技能产生积极影响，并且增加了根据本发明所述的营养组合物的有利效果。可消化碳水化合物的总量优选占干物质的25至80重量％，优选40至80重量。在根据本发明所述的液体营养组合物的情况中，所述组合物优选每100ml液体产品含有1至50克可消化碳水化合物，更优选每100ml含有5至30克，更优选每100ml含有10至30克可消化碳水化合物。
可消化碳水化合物的实例是可消化戊糖、可消化己糖和可消化低聚糖，例如可消化双糖和可消化三糖。更具体地，一种或多种可消化碳水化合物可选自半乳糖、甘露糖、核糖蔗糖(ribose sucrose)、海藻糖、帕拉金糖(palatinose)、乳糖、麦芽葡聚糖(maltodextrose)、麦芽糖和葡萄糖的组中。
可选地，根据本发明所述的营养组合物包含一种或多种不可消化的碳水化合物(膳食纤维)，例如低聚糖。如此处使用的，术语低聚糖特别是指每个分子包含3至25个单糖单位的糖类。所述低聚糖可特别选自低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、反式低聚半乳糖(TOS)、低聚木糖(XOS)、大豆低聚糖等的组中。可选地，较高分子量化合物，如菊粉、抗性淀粉等，也可被包括在根据本发明所述的组合物中。在本发明的另一个实施方式中，根据本发明所述的组合物包含中性与酸性低聚糖的混合物，如在WO2005/039597(N.V.Nutricia)中公开的那样；其中公开的组合物通过引用结合在本文中。
此外，下述组分中的一种或多种可特别存在：牛磺酸、半胱氨酸、锰、钼、锌、硒、镁、铬、铁、铜、维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、叶酸、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E和生物素。
用于根据本发明所述用途的营养组合物可特别选自以下的组中：果酱(糊状食品，spreads)；酸乳酪(yoghurt)、乳蛋糕(牛奶蛋糊，custard)、冰激凌、奶油(黄油，butter)和其它乳制品；乳品替代产品(dairy product)；果汁饮料；块状糖和甜饼干(曲奇饼，cookie)。
优选地，根据本发明所述的营养或保健组合物是液体，优选用于医疗用途的基于乳品的液体营养组合物。
优选地，本发明的液体营养组合物具有每100ml所述组合物80至450千卡(kcal)的能量密度，更优选每100ml所述液体营养组合物90至250千卡。这特别被认为是有利的，因为患有神经病或神经系统问题的人通常经受饮食方面的问题。他们的感官能力和/或肌肉控制，以及在一些情况中他们采用合适饮食习惯的意愿，通常已经被赋予(impart)。这些患者中的一部分可能会经历食欲的普遍下降，且这组患者中相当大的一部分变得营养不良。液体营养组合物相对容易服用，并且由于在规定的范围内具有高能值(energetic value)，这些人能够相对容易地获得足够的热量摄入。
液体营养组合物优选具有长保质期。然而，通过热处理延长保质期通常引起产品和/或适口性的不稳定，导致不理想的产品。根据本发明所述的营养组合物可进行热处理，对适口性没有较大不利影响。因此，根据本发明所述的营养组合物优选进行热处理，更优选所述组合物进行灭菌处理。在一个优选实施方式中，根据本发明所述的营养组合物进行超高温处理(UHT-处理)。这种UHT-处理优选按顺序应用，即在液体终产品被装填在单位的包装之前。
本发明进一步涉及包含豆甾醇的特定组合物，也就是包含豆甾醇的营养组合物，其中，以植物甾醇，特别是豆甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇(以及可选地还包括胆固醇)的总和的重量百分比计，在组合物中的豆甾醇的浓度大于30重量％，优选35至100重量％，优选50至100重量％，更优选75至100重量％，最优选90至100重量％，特别是95至100重量％，更特别是98至100重量％。
基于所述组合物的总干重，所述豆甾醇的浓度，以占总干重的百分比计，可在宽限范围内选择。所述浓度可以是至少0.05重量％，至少0.1重量％，至少0.25重量％，至少0.5重量％，至少1重量％或至少2.5重量％。基于所述组合物总干重，所述浓度可以是90重量％或更少，75重量％或更少，50重量％或更少，25重量％或更少，10重量％或更少或者5重量％或更少。
在一个具体实施方式中，所述组合物是以剂量单位形式存在，例如，在包装中，如瓶、纸盒、杯，以条带形式存在(在药物或营养补充的情况下)，等等。
在所述组合物是以剂量单位形式存在的情况下，所述剂量单位形式可提供0.5至2000mg，特别是5至1000mg，更特别是25至500mg豆甾醇。
本发明进一步涉及包含豆甾醇的药物组合物，其中，以植物甾醇，特别是豆甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇(以及可选地还包括胆固醇)的总和的重量百分比计，在组合物中豆甾醇的浓度大于37重量％，优选40至100重量％，优选50至100重量％，更优选75至100重量％，最优选90至100重量％，特别是95至100重量％，更特别是98至100重量％。
本发明进一步涉及预防性或治疗性治疗淀粉样变性，优选哺乳动物β-淀粉样肽(Aβ)淀粉样变性，所述方法包含将有效剂量的豆甾醇给予哺乳动物，或者作为根据本发明所述的营养或药物组合物。
本发明进一步涉及预防性或治疗性治疗阿尔茨海默病，所述方法包括将有效剂量的豆甾醇给予患阿尔茨海默病或具有发展阿尔茨海默病风险的哺乳动物。关于“具有风险”，一般任何哺乳动物，特别是任何人类，都被认为具有风险。特别是在哺乳动物具有增加的遗传风险的情况下或者是在他们年长的情况下，哺乳动物被认为具有发展成阿尔茨海默病的风险。
给予可以特别是肠内给予，但原则上可采用任何其它形式的给予，这取决于豆甾醇被给予的形式。给予的替代形式在本领域中是已知的，包括注射，作为栓剂给予等。
有效剂量、关于所述豆甾醇可被给予的形式的细节如上所述。
现在，将通过下面的实施例阐释本发明。
具体实施方式
实施例1：γ-分泌酶活性的体外测定
材料
菜油甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇、豆甾醇和胆固醇从SIGMAALDRICH获得。对于体外测定，制备乙醇中10mM的原液(stock solution)，并在非氧化条件下在-20℃储存。
细胞培养
在补充有10％胎牛血清(FCS)和1x非必需氨基酸溶液(MEM，SIGMAALDRICH)的杜尔贝科改良伊格尔培养基(DEMEMALDRICH)中培养人类神经母细胞瘤细胞系SH-SY5Y-wt.。
在收获之前，将100％汇合的(铺满的，conflued)细胞培养于含有0.1％FCS+MEM的DMEM中48h(2x 24h)。
γ-分泌酶活性的体外测定
为了制备总膜，SH-SY5Y-wt.(经上述处理)，在含有10mM pH7.4的Tris-HCl的缓冲液中刮膜(scrape)和破裂。通过超速离心分离总膜后，重新悬浮的膜用100μM甾醇培养，且γ-分泌酶活性通过检测特定的γ-分泌酶-底物的产荧光裂解产物而测量。实验重复三次。
结果
表1：各种(植物)-甾醇对体外γ-分泌酶-活性的影响
Figure BDA0000106479400000151
如表1所示，由于植物甾醇培养而引起对γ-分泌酶-活性的影响。与溶剂对照相比，几乎所有被测物质都对该酶具有增加其活性的影响，范围从115％(菜油甾醇)到164％(麦角甾醇)。唯一降低γ-分泌酶-活性的植物甾醇是豆甾醇(82％，与溶剂对照相比)。
讨论
关于经γ-分泌酶的淀粉样前体蛋白-过程，所分析的甾醇(菜油甾醇、β-谷甾醇、麦角甾醇、胆固醇)中的大部分显示出γ-分泌酶活性明显增加。只有豆甾醇降低该酶活性至82％。被认为令人吃惊的是豆甾醇作为γ-分泌酶抑制剂是有效的而其它被测植物甾醇则不是，但它们在结构上却具有极大的相似性(相似的类固醇主链和支链上相对小的不同)。
因此，包含具有豆甾醇的植物甾醇混合物的任何药物或营养组合物应耗尽或缺乏具有γ-分泌酶刺激效果的任何植物甾醇及可选的胆固醇，因为这些甾醇会抵消豆甾醇的值得期望的γ-分泌酶抑制效果。
实施例2：γ-分泌酶活性的体外测定
简介
阿尔茨海默病(AD)的特点之一是β-淀粉样蛋白斑的形成。β-淀粉样蛋白是通过两种分泌酶，β-分泌酶和γ-分泌酶的连续作用，由淀粉样前体蛋白(APP)形成的。所述APP蛋白是人类和动物中正常产生的蛋白，且发挥正常的生理功能。然而，在AD中，β-和γ-分泌酶的作用增强，导致有毒的β-淀粉样蛋白积累。因此，阻止或减慢γ-分泌酶的作用将减少β-淀粉样蛋白的形成。本次试验测试豆甾醇是否可影响小鼠脑组织中γ-分泌酶的活性。
方法
为此目的，对2组小鼠喂食含有豆甾醇的食物(ST)或没有豆甾醇的食物(对照)。这些食物被提供给小鼠4周，其后收集脑组织。对脑(组织)进行均质化，且通过使用γ-分泌酶特异性肽利用荧光测定法来测定γ-分泌酶活性。由肽降解引起的荧光信号增加率被用作衡量γ-分泌酶活性的指标。
结果
从图1中可以看出，与喂食对照食物的小鼠(对照)相比，喂食豆甾醇(ST)食物的小鼠显示出γ-分泌酶活性的显著降低26.6％(p＜0.008)。
结论
豆甾醇有效地降低了γ-分泌酶的活性。该降低是减少β-淀粉样蛋白形成的重要一步。

Claims (22)

1.豆甾醇在制备用于预防性或治疗性治疗哺乳动物中的淀粉样变性的营养或药物组合物中的用途。
2.豆甾醇在制备用于预防性或治疗性治疗哺乳动物中的β-淀粉样肽(Aβ)的淀粉样变性的营养或药物组合物中的用途。
3.豆甾醇在制备用于预防性或治疗性治疗阿尔茨海默病的营养或药物组合物中的用途。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中，在相对缺乏一种或多种选自麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇的组中的植物甾醇的情况下，使用豆甾醇。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的用途，其中，在相对缺乏胆固醇的情况下，使用豆甾醇。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的用途，其中，相对于所述组合物中的植物甾醇的总量，豆甾醇以大于30重量％的量存在。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，相对于所述组合物中的植物甾醇的总量，豆甾醇以35至100重量％，优选50至100重量％，更优选75至100重量％，最优选90至100重量％的量存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述豆甾醇用作γ-分泌酶抑制剂，用作β-分泌酶抑制剂，或用作二者的组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述组合物用于给予人类。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述人类是老年人。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述组合物待给予，以提供0.5至2000mg，特别是5至1000mg，更特别是25至500mg豆甾醇的每日剂量。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述组合物包含至少一种选自脂肪、蛋白质、碳水化合物和药学上可接受的载体材料的组中的组分。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述组合物是选自以下的组中的营养组合物：果酱；酸乳酪、乳蛋糕、冰淇淋、奶油和其它乳制品；乳品替代产品；果汁饮料；块状糖；和甜饼干。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中，所述组合物是剂量单位形式。
15.一种包含豆甾醇的营养组合物，其中，所述组合物中的豆甾醇的浓度，以植物甾醇，特别是豆甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇、和菜油甾醇，以及可选地还包括胆固醇的总和的重量百分比计，为大于30重量％，优选35至100重量％，优选50至100重量％，更优选75至100重量％，最优选90至100重量％。
16.根据权利要求15所述的营养组合物，选自以下的组中：果酱；酸乳酪、乳蛋糕、冰淇淋和其它乳类制品；乳品替代产品；果汁饮料；块状糖；和甜饼干。
17.根据权利要求16所述的营养组合物，其中，所述营养组合物是用于医疗目的的乳类液体营养组合物。
18.一种包含豆甾醇的药物组合物，其中，所述组合物中的豆甾醇的浓度，以植物甾醇，特别是豆甾醇、麦角甾醇、β-谷甾醇、菜子甾醇、和菜油甾醇，以及可选地还包括胆固醇的总和的重量百分比计，为大于37重量％，优选40至100重量％，优选50至100重量％，更优选75至100重量％，最优选90至100重量％。
19.根据权利要求15至17中任一项所述的组合物，其中，基于所述组合物的总干重，所述豆甾醇的浓度是0.05至75重量％，特别是0.1至50重量％，更特别是0.25至25重量％。
20.根据权利要求14至18中任一项所述的组合物，其中，所述组合物是剂量单位形式，提供0.5至2000mg，特别是5至1000mg，更特别是25至500mg豆甾醇。
21.根据权利要求14至19中任一项所述的组合物，用作药物。
22.用于根据权利要求21所述的用途的组合物，其中，所述药物用于预防性或治疗性治疗哺乳动物中的淀粉样变性、β-淀粉样肽(Aβ)的淀粉样变性和/或阿尔茨海默病。
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