CN109781891A - 一种手性2-氨基正丁醇的液相检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性2‑氨基正丁醇的液相检测方法，包括衍生化处理和分离检测两大步骤，其中衍生化处理以(S)‑(+)‑2‑氨基丁醇为起始原料，酰化剂和缚酸剂制备得到能够用以液相检测的衍生化物，反应过程如下：
Description
技术领域
本发明涉及化工原料中间体分析方法，尤其涉及的是一种手性2-氨基正丁醇的液相检测方法。
背景技术
2-氨基正丁醇具有手性，属于手性化合物，具体包括R或S构型，R或S构型的2-氨基正丁醇作为化工原料中间体，具有较为广泛应用，如应用在药物中间体的制备等。
手性化合物一般可用旋光仪检测，其简便快捷通用性好，便于结合文献数值确定化合物构型；但该方法无法准确测定光学纯度，并且易受溶剂、pH值、浓度、温度、以及其它光学活性物质的影响。
基于2-氨基正丁醇分子结构中没有共轭基团，其在紫外检测器下未有吸收峰。虽然，现已较为普及的手性高效液相色谱法(chiral-HPLC)方法可精确检出手性化合物的立体异构体含量，但由于2-氨基正丁醇分子不具有紫外吸收，因此，难以通过手性高效液相色谱法对紫外吸收弱或者没有紫外吸收的手性化合物进行有效分析。
尤其是，当R或S构型的2-氨基正丁醇应用在药物中间体合成过程中，药典检测对成品原料药构型具有要求，R或S构型的2-氨基正丁醇作为合成原料，其ee值含量决定成品原料药的ee值，因此针对具有手性的2-氨基正丁醇的精确检测，至关重要。
因此，开发一种适用于手性的2-氨基正丁醇的液相检测方法，对于定量、定性分析2-氨基正丁醇(D或L构型)具有较大意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了：一种手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，用于解决现有技术中难以分析手性2-氨基正丁醇的技术问题。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，包括以下步骤：
(1)、衍生化处理：
将式Ⅰ所示的(S)-(+)-2-氨基丁醇溶于醇溶剂中，加入式Ⅱ所示的酰化剂和缚酸剂，于0℃至醇溶剂回流温度条件下，进行超声反应，制备式Ⅲ所示的衍生化物，反应过程如下所示：
其中，R1选自烷氧基羰基、芳基氧羰基、脂肪酰基、芳香酰基、三氟乙酰基中的任意一种基团；
R2选自叔丁氧羰基氧基、烷氧基、芳氧基、芳基酰氧基、烷基酰氧基中的任意一种基团；
(2)、分离检测：
采用正相高效液相色谱-紫外检测器或反相高效液相色谱-紫外检测器，对式Ⅲ所示的衍生化物进行定量；
所述正相高效液相色谱使用正相色谱柱，反相高效液相色谱使用反相色谱柱；
所述正相高效液相色谱使用正相流动相，正相流动相由两种有机溶剂组成，所述反相高效液相色谱使用反相流动相，反相流动相由缓冲盐溶液、有机溶剂组成。
优选地，所述缓冲盐溶液选用磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的任意一种盐与水配置而成，所述反相流动相是pH为2-8。
优选地，所述醇溶剂为甲醇、异丙醇、乙醇中的一种或两种溶剂的混合溶剂。
优选地，所述缚酸剂为三乙胺。
优选地，所述有机溶剂选用甲醇、异丙醇、乙腈中的任意一种溶剂。
优选地，所述式Ⅱ所示的酰化剂为：二碳酸二叔丁酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、苯甲酸酐、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、乙酸酐中的任意一种化合物。
优选地，所述步骤(1)中(S)-(+)-2-氨基丁醇、酰化剂以及缚酸剂的摩尔比为1：1.1：1.5。
优选地，所述步骤(1)中超声反应5-15min。
优选地，所述步骤(2)中将步骤(1)超声反应后的，取反应液0.1-0.5mL，采用正相或反相流动相按照体积分数，稀释100-1000倍，稀释液以1-20μL进样分析。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明公开一种手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，通过衍生化处理以及色谱分析手段，实现对手性化合物(S)-(+)-2-氨基丁醇进行定量和定性检测。通过本发明公开的技术方案解决了化工原料中间体具有手性的2-氨基正丁醇难以定性、定量检测的技术问题。通过本发明公开的技术方案，以一种简单、高效的检测手段实现手性2-氨基正丁醇的定性、定量检测。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1式Ⅲ所示的衍生化物的合成：
合成路线如下所示：
合成方法：
称取0.1g式Ⅰ所示的(S)-(+)-2-氨基丁醇溶于醇溶剂中，以式Ⅰ所示的(S)-(+)-2-氨基丁醇计称取1.1equiv式Ⅱ所示的酰化剂以及1.5equiv缚酸剂。
加入式Ⅱ所示的酰化剂，具体是如表1所示的酰化剂，以及如表1所示和缚酸剂。具体而言，酰化剂为二碳酸二叔丁酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、苯甲酸酐、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、乙酸酐中的任意一种；
缚酸剂为三乙胺、DIPEA中的任意一种。
按照如表1所示的反应条件制备式Ⅲ所示的衍生化物(酰化剂不同，对应不同的式Ⅲ所示衍生化物)。
表1
实施例2式Ⅲ所示衍生化物的色谱分析
根据实施例1制备得到不同式Ⅲ所示衍生化物，选用不同手性色谱柱，具体包括正相色谱柱和反相色谱柱。
正相色谱柱选自大赛璐CHIRALPAK AS-H、CHIRALPAK AD-H、CHIRALCEL OD-H或CHIRALCEL OJ-H涂敷型正相色谱柱，规格均为250mm x 4.6mm x 5μm；
反相色谱柱选自CHIRALCEL OJ-RH涂敷型反相色谱柱，规格为150mm x4.6mm x 5μm；
或着采用CHIRALPAK IA、CHIRALPAK IB或CHIRALPAK IC系列键合型手性色谱柱，规格均为250mm x 4.6mm x 5μm。
其中，正相流动相由乙醇或异丙醇(A1)-正己烷(B1)，正相流动相中A1与B1的体积配比(初始值)如表4所示；
反相流动相由10～20mmol/L的磷酸氢二钾水溶液(A2)-乙腈或甲醇(B2)组成；反相流动相中A2与B2的体积配比(初始值)如表4所示，反相流动相的pH在2～8之间。
色谱分离式Ⅲ所示衍生化物时，采用正相流动相进行梯度洗脱时，洗脱过程中，流动相中B1的体积分数随时间的变化如表2所示：
表2
| 时间(min) | B1比例(％) |
| 0 | 初始值 |
| 12 | 初始值 |
| 17 | 60 |
| 18 | 初始值 |
| 25 | 初始值 |
色谱分离式Ⅲ所示衍生化物时，采用反相流动相进行梯度洗脱时，洗脱过程中，流动相中B2的体积分数随时间的变化如表3所示：
表3
| 时间(min) | B2比例(％) |
| 0 | 初始值 |
| 12 | 初始值 |
| 17 | 60 |
| 18 | 初始值 |
| 25 | 初始值 |
检测方法：
将实施例1中如表1所示的反应液1-20采用对应的正相流动相或反相流动相进行稀释100倍后，对应的得到稀释液1-20，稀释液1-20分别取样15ul进样至HPLC-MS中；检测过程中，HPLC-MS根据化合物性质选用上述反相色谱柱或正相色谱柱，根据反相色谱柱或正相色谱柱选用上述配比的反相流动相和正相流动相。式Ⅲ所示衍生化物的种类、选用色谱柱的类型、检测结果如表4所示：
表4
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)、衍生化处理：
将式Ⅰ所示的(S)-(+)-2-氨基丁醇溶于醇溶剂中，加入式Ⅱ所示的酰化剂和缚酸剂，于0℃至醇溶剂回流温度条件下，进行超声反应，制备式Ⅲ所示的衍生化物，反应过程如下所示：
其中，R1选自烷氧基羰基、芳基氧羰基、脂肪酰基、芳香酰基、三氟乙酰基中的任意一种基团；
R2选自叔丁氧羰基氧基、烷氧基、芳氧基、芳基酰氧基、烷基酰氧基中的任意一种基团；
(2)、分离检测：
采用正相高效液相色谱-紫外检测器或反相高效液相色谱-紫外检测器，对式Ⅲ所示的衍生化物进行定量；
所述正相高效液相色谱使用正相色谱柱，反相高效液相色谱使用反相色谱柱；
所述正相高效液相色谱使用正相流动相，正相流动相由两种有机溶剂组成，所述反相高效液相色谱使用反相流动相，反相流动相由缓冲盐溶液、有机溶剂组成。
2.根据权利要求1所述的手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，其特征在于，所述缓冲盐溶液选用磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠中的任意一种盐与水配置而成，所述反相流动相的pH为2-8。
3.根据权利要求1所述的手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，其特征在于，所述醇溶剂为甲醇、异丙醇、乙醇中的一种或两种溶剂的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，其特征在于，所述缚酸剂为三乙胺、DIPEA中的任意一种化合物。
5.根据权利要求1所述的手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，其特征在于，所述有机溶剂选用甲醇、异丙醇、乙腈中的任意一种溶剂。
6.根据权利要求1所述的手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，其特征在于，所述式Ⅱ所示的酰化剂为：二碳酸二叔丁酯、碳酸二乙酯、碳酸二苯酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸苯酯、三氟乙酸乙酯、三氟乙酸甲酯、苯甲酸酐、苯甲酰氯、对硝基苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、乙酸酐中的任意一种化合物。
7.根据权利要求1所述的手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，其特征在于，所述步骤(1)中(S)-(+)-2-氨基丁醇、酰化剂以及缚酸剂的摩尔比为1：1.1：1.5。
8.根据权利要求1所述的手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，其特征在于，所述步骤(1)中超声反应5-15min。
9.根据权利要求1所述的手性2-氨基正丁醇的液相检测方法，其特征在于，所述步骤(2)中将步骤(1)超声反应后的，取反应液0.1-0.5mL，采用正相流动相或反相流动相，按照体积分数，稀释100-1000倍，稀释液以1-20μL进样分析。
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