CN109776609A - 一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物、制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明化学药物技术领域，具体涉及一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物、制剂及其用途。本发明的新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物为七水合物，其药物组合物中磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的含量为50～2000mg，其中每制剂单位含磷酸左奥硝唑酯二钠水合物100～1000mg。本发明的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物具有稳定的空间结构，与该化合物的其他水合物晶型比较，其稳定性更好，能够长时间保证质量不变，有效延长了产品的保质期。

Description

一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物、制剂及其用途

技术领域

本发明化学药物技术领域，具体涉及一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物、制剂及其用途。

背景技术

奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制制成的疗效更高、疗效更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。

在对奥硝唑的进一步研究中，人们发现，奥硝唑使用后，会产生一定程度的中枢毒性，而其单一的左旋对映体中枢毒性要远远低于其消旋体，这为奥硝唑的研究指引了一个新的方向。

磷酸左奥硝唑酯二钠为左旋奥硝唑的前体药物，给药后在体内磷脂酶作用下可降解为左旋奥硝唑发挥药效。专利CN100451023C中提到了一种左奥硝唑磷酸脂及其制备方法和用途。专利CN101177433中提及了一种左奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法和用途。专利CN107151257中提及了一种磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物晶型及其制备方法。

在进一步的研究中，我们需要得到更稳定的水合物晶型。

发明内容

针对现有技术的空白，本发明提供一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物、制剂及其用途，目的是开发出一种新的具有稳定空间结构的奥硝唑晶型，为奥硝唑药物的研究和开发提供支持。

本发明的新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物，具有稳定空间结构，具体结构如下：

其中n为7。

本发明的新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的结构说明书附图1所示结构，各单胞聚集形成如说明书附图2所示空间结构。

该水合物单晶试验数据如下：

该试验数据仅为描述本品试验时的一种特征。其数据可以根据测定条件的不同有少许变异，应仍理解为本专利保护的范涛。

本发明所述的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物可拥于敏感的原生物和抗氧菌感染的治疗。一般来说，在含有磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的药物组合物中，磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的含量为50～2000mg，其中每制剂单位含磷酸左奥硝唑酯二钠水合物100～1000mg。

本发明所述的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的药物组合物可以以单位计量给药，给药途径为胃肠道给药，包括口服给药、静脉给药、皮下给药、腔道给药等。

本发明所述的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的药物组合物包括片剂、冻干、水针、粉针、注射液等临床上可接受的药物制剂。

与现有技术相比，本发明的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物具有稳定的空间结构，与该化合物的其他水合物晶型比较，其稳定性更好，能够长时间保证质量不变，有效地延长了产品的保质期。

附图说明

图1为本发明化合物磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物单晶结构中的不对称单元示意图；

图2为本发明的化合物磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物单晶的单胞结构示意图。

具体实施方式

实施例1

磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物的制备过程如下：

取磷酸左奥硝唑酯二钠10g，加入500ml混合溶剂(水/乙醇＝1：15，v/v)溶清，25℃下平衡半小时，过滤至新反应瓶中，加入少量样品作为晶种，于25℃密封环境(控温程序：25→10℃，而后10℃恒温)内，收集晶体得磷酸左奥硝唑酯二钠七个结晶水的化合物，将晶体晾干得磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物。进行单晶衍射数据采集，解析其结构。

其单晶结构及结构修正数据如表1所示：

表1磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物单晶的晶体学结构数据及结构精修参数

其中非氢原子坐标及等效各向同性数据如表2所示：

表2化合物磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物单晶结构中的非氢原子坐标(×10⁴)及等效各向同性位移参数表

其中非氢原子坐标及等效各向异性数据如表3所示：

表3化合物磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物单晶结构中的非氢原子各向异性位移参数表

Atom	U<sub>11</sub>	U<sub>22</sub>	U<sub>33</sub>	U<sub>23</sub>	U<sub>13</sub>	U<sub>12</sub>
							P1	9.2(2)	9.5(2)	9.1(2)	0.37(18)	-0.64(18)	-0.02(19)
Cl1	31.5(3)	20.1(2)	16.4(2)	6.75(19)	-0.1(2)	2.5(2)
							Na1	15.9(4)	14.0(4)	20.1(4)	-0.9(3)	-3.2(3)	-0.8(3)
Na2	13.4(4)	14.5(4)	14.5(4)	0.8(3)	-2.4(3)	-0.6(3)
							O4	11.4(7)	17.5(7)	14.8(7)	-1.7(5)	0.6(6)	0.9(6)
O5	12.8(7)	13.6(7)	14.6(7)	0.3(5)	-2.8(6)	-1.2(6)
							O3	14.2(7)	14.2(7)	10.1(6)	1.5(5)	-2.0(6)	-3.5(6)
O7W	15.1(7)	16.4(7)	20.8(8)	-3.2(6)	-3.3(6)	-1.0(6)
							O4W	19.0(8)	17.9(7)	16.4(7)	-0.8(6)	1.6(6)	-3.1(7)
O1W	20.1(8)	16.7(7)	16.6(7)	1.0(6)	-1.4(7)	-6.4(7)
							O6W	16.1(8)	14.3(7)	23.5(8)	1.4(6)	-4.2(6)	0.8(7)
O2W	16.0(8)	13.8(7)	28.0(8)	-2.5(6)	-3.5(7)	0.5(6)
							O5W	12.8(7)	17.9(7)	23.4(8)	1.1(6)	-2.4(6)	-2.1(6)
O3W	18.3(8)	15.4(7)	26.8(8)	0.6(7)	-2.7(7)	1.0(7)
							O6	18.6(7)	10.8(6)	15.0(6)	1.5(5)	-1.9(6)	0.3(6)
O2	16.2(8)	24.2(9)	34.9(9)	0.7(7)	-6.8(7)	4.0(7)
							O1	20.3(8)	24.3(9)	34.5(9)	2.8(7)	2.3(7)	-7.1(7)
N3	13.2(8)	12.9(8)	11.8(7)	-1.4(6)	0.5(7)	0.7(7)
							N2	14.9(9)	20.4(9)	15.4(8)	-3.9(7)	0.6(7)	-0.5(8)
N1	17.6(9)	16.8(9)	19.0(9)	0.1(7)	-2.4(7)	2.0(8)
							C4	15.4(10)	14.7(10)	12.9(9)	-2.1(7)	-0.2(8)	-0.9(8)
C7	14.7(10)	17.8(10)	15.6(9)	2.0(8)	-0.2(8)	3.9(8)
							C6	12.2(9)	12.4(9)	10.5(8)	-0.1(7)	-1.8(7)	0.8(8)
C5	16.1(10)	13.6(9)	10.9(9)	1.1(7)	-0.2(7)	2.7(8)
							C2	15.0(10)	15.9(10)	11.5(9)	-2.3(7)	-0.3(7)	3.3(8)
C3	20.7(11)	16.5(10)	17.9(10)	0.6(8)	-2.4(8)	0.0(9)
							C1	15.5(10)	20.0(11)	25.7(11)	-0.5(9)	0.2(9)	0.3(9)

实施例2

与磷酸左奥硝唑酯二钠五水合物、六水合物的稳定性比较。

取磷酸左奥硝唑酯二钠五水合物(化合物A)、磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物(化合物B)、本发明所述的磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物(化合物C)，分别置温度25℃±2℃；相对湿度(RH)60％±5％条件下放置3个月，于第一天及第一个月、第二个月、第三个月末取样检测，并将检测数据比较，结果见表4。

表4稳定性考察数据(25℃±2℃；60％±5％)

经加速实验比较，本发明的水合物加速放置3个月，有关物质几乎无增大，其稳定性明显优于磷酸左奥硝唑酯二钠五水合物和磷酸左奥硝唑酯二钠六水合物。

实施例3

磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物药效学研究：

采用琼脂平板稀释法测定磷酸左奥硝唑酯二钠对11种207株厌氧菌的MIC₅₀值，并观察不同细菌浓度对MIC的影响，以试管二倍稀释法测定磷酸左奥硝唑酯二钠最小杀菌浓度 (MBC)。以厌氧消化链球菌、衣氏放线菌、牙龈卟啉单包菌、脆弱拟杆菌的质控菌株和临床分离的厌氧消化链球菌、产气荚膜梭菌、脆弱拟杆菌、产黑色素普氏菌感染小鼠模型测定口服磷酸左奥硝唑酯二钠的体内抗菌活性。实验中以奥硝唑为阳性对照。试验结果显示，磷酸左奥硝唑酯二钠体外抗厌氧菌活性与奥硝唑相当，均具有很强的抗厌氧菌感染作用。

单次静脉注射给予磷酸左奥硝唑酯二钠后小鼠出现自主活动下降至甚至丧失等中枢神经症状，经Bliss法计算，磷酸左奥硝唑酯二钠小鼠静脉注射给药LD₅₀为951.69mg·kg^-1， 95％的可信限度为890.86～1021.90mg·k^g-1。犬静脉滴注给药最低致死剂量为1280mg·kg^-1，最高非致死剂量为860mg·kg^-1，近似致死剂量范围为860～1280mg·kg^-1，随给药剂量增加，动物出现自主活动下降甚至丧失等中枢神经症状。由急性毒性数据显示，磷酸左奥硝唑酯二钠在一般日最大用药剂量下是安全的。

实施例4

注射用磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物的制备：

制成1000瓶

在配液容器中加入19900ml注射用水，加入磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物，搅拌溶解，用柠檬酸调节pH至pH5.2～pH5.5，补加水100ml；将冻干机的板层温度调整至-10℃；将药液通过0.22μm滤芯过滤后，灌入西林瓶，半加塞后装入冻干机中；样品在-10℃保持1h后，调整板层温度，降温至-50℃，降温速率为40～50℃/小时，保持1h；调整板层温度， 0.5h升温至-30℃，保持3h；调整板层温度，降温至-50℃，降温速率为40～50℃/小时，保持3h；调整板层温度，1h升温至-20℃，保持12h，真空度0.1～0.2mbar；调整板层温度， 6h升温至0℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；调整板层温度，1h升温至25℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；调整真空度至0.02～0.03mbar，保持8h；往箱体内充入氮气，控制箱内压力在800～900mbar，压塞破真空至常压后出箱，轧盖后得到样品。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物，其特征在于具有稳定空间结构，具体结构如下：

其中n为7。

2.一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的药物组合物，其特征在于药物组合物中磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的含量为50～2000mg，其中每制剂单位含磷酸左奥硝唑酯二钠水合物100～1000mg。

3.一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的药物组合物的制剂，其特征在于所述的药物组合物制剂包括片剂、冻干、水针、粉针、注射液临床上可接受的药物制剂。

4.一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的药物组合物的注射液的制备方法，其特征在于按照以下步骤进行：

1)在配液容器中加入19900ml注射用水，加入磷酸左奥硝唑酯二钠七水合物，搅拌溶解，用柠檬酸调节pH至pH5.2～pH5.5，补加水100ml；

2)将冻干机的板层温度调整至-10℃；将药液通过0.22μm滤芯过滤后，灌入西林瓶，半加塞后装入冻干机中；

3)样品在-10℃保持1h后，调整板层温度，降温至-50℃，降温速率为40～50℃/小时，保持1h；调整板层温度，0.5h升温至-30℃，保持3h；调整板层温度，降温至-50℃，降温速率为40～50℃/小时，保持3h；

4)调整板层温度，1h升温至-20℃，保持12h，真空度0.1～0.2mbar；调整板层温度，6h升温至0℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；调整板层温度，1h升温至25℃，保持2h，真空度0.1～0.2mbar；

5)调整真空度至0.02～0.03mbar，保持8h；

6)往箱体内充入氮气，控制箱内压力在800～900mbar，压塞破真空至常压后出箱，轧盖后得到注射液产品。

5.一种新的磷酸左奥硝唑酯二钠水合物的用途是用于治疗敏感的原生物和抗氧菌感染的药物。