CN109776378B

CN109776378B - 一种无金属催化剂的多氯甲基吲哚啉制备方法

Info

Publication number: CN109776378B
Application number: CN201910155183.7A
Authority: CN
Inventors: 刘颖杰; 谭冲; 陈宁; 梁德强; 孙一茼; 刘冰
Original assignee: Harbin University of Commerce
Current assignee: Harbin University of Commerce
Priority date: 2019-03-01
Filing date: 2019-03-01
Publication date: 2020-10-09
Anticipated expiration: 2039-03-01
Also published as: CN109776378A

Abstract

本发明涉及一种无金属催化剂的多氯甲基吲哚啉制备方法，在非金属催化下，N‑烯丙基芳胺发生串联的多氯甲基化/环化反应，生成多氯甲基取代的吲哚啉。以未活化的烯烃为自由基受体，过氧化二异丙苯(DCP)为引发剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳廉价溶剂作为二氯甲基和三氯甲基试剂。反应无需金属催化剂，具有操作简单、条件温和、成本低、底物适用范围广等优点。

Description

一种无金属催化剂的多氯甲基吲哚啉制备方法

技术领域

本发明涉及化学领域，尤其涉及一种无金属催化剂的多氯甲基吲哚啉制备方法。

背景技术

卤素广泛存在于医药及具有活性的分子结构中，含有卤素的化合物也经常在化学工业中作为合成底物。截至目前，已经发现5000多个含有卤素的天然产物，将卤原子引入天然产物或合成的药物结构中对其生物活性及物理化学特性有着深远的影响。其中，多氯甲基结构经常出现在生物碱中，这些生物碱具有独特的生物活性，因此，很多化学及药物化学工作者研究新的合成方法构建多氯甲基结构。Walsh等人描述了一类新型卤化酶催化的未活化脂肪碳中心的卤化反应。Zakarian等人利用钌和钛催化下，N-酰基恶唑啉酮发生立体选择性卤代烷基化反应。此外，还有几个课题组研究了烯烃的二氯或三氯甲基化反应，合成了多氯甲基的吲哚酮。虽然多氯甲基化反应已经取得了一定的进展，多氯甲基化非活化烯烃仍然是构建分子多样性的重要方法，将多氯甲基引入活性分子结构中仍然是一项具有挑战的任务。

吲哚啉骨架广泛存在于天然和合成的活性化合物结构中，发现简单的合成吲哚啉骨架的合成方法仍然是有机以及药物化学家的研究焦点。然而，合成吲哚啉主要受限于吲哚的的去芳构化反应，并且通过无环底物合成吲哚啉的方法也是相当有限的。最近，梁的研究小组利用烯丙基芳胺中的烯烃作为自由基受体将CF₃CH₂-、磷酸基、氰基烷基引入吲哚啉。2018年时，pan课题组合成了多氯甲基吲哚啉，但是该课题组使用的过氧化双月桂酰(LPO)是价格昂贵的氧化剂，且分子量太大，会导致生成大量大分子废弃物，从原子经济性考虑该方法不经济，产生的大量分子废弃物会导致分离提纯相对困难。且该方法底物普适性不好，底物范围窄，比如N-保护基不能是磺酰基，芳酰基。为此本发明探索了其他的可能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种无金属催化剂的多氯甲基吲哚啉制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

本发明提供一种无金属催化剂的多氯甲基吲哚啉制备方法，将未活化的烯烃在以过氧化二异丙苯为引发剂的条件下与含氯烷烃反应，得到多氯甲基吲哚啉。

进一步，所述含氯烷烃为二氯甲基或者三氯甲基试剂。

进一步，所述反应的方程式为：

其中R¹是H或甲基，R²是H、卤素、甲基或苯基中的一种，PG是COR³、SO₂R⁴或者C_1-6的烷基中的一种，R³是甲基、乙基、n-C₇H₁₅、n-C₉H₁₉、n-C₁₁H₂₃、n-C₁₇H₃₅、t-Bu(叔丁基)或者叔丁氧基，R⁴是甲基或者乙基。

进一步，所述与过氧化二异丙苯的摩尔比为1:3。

进一步，所述含氯烷烃为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种。

进一步，所述反应的反应温度为120℃，反应时间为3小时。。

本发明的有益效果是：本发明提供一种无金属催化的未活化烯烃的多氯甲基/环化串联反应，能够一步合成多氯甲基化吲哚啉。此外，以CHCl₃、CH₂Cl₂和CCl₄等廉价溶剂作为多氯甲基试剂，合成得到二氯甲基吲哚啉和三氯甲基吲哚啉，并呈现exo选择性。本工作具有操作简单、条件温和、成本低、底物范围广等优点。相对于使用LPO等方式，本发明突破性的使用DCP作为氧化剂，价格低廉，且分子量小，原子经济好，不会对分离提纯造成干扰，并且使用DCP作为氧化剂，底物适用范围更广泛。

此外，一般情况下，通常认为使用DCP作为氧化剂的反应效率应当低于是使用LPO作为氧化剂的反应效率。但是在本发明中的使用情况下，由于DCP分子量小，原子经济性好，产生的废物分子量小，易处理，得使用DCP作为氧化剂的反应效率相对于使用LPO作为氧化剂的反应效率要更高，也就是说，本发明中的所取得的技术效果，是不可以预期的。

此外，本发明中进行了未活化烯烃的多氯甲基/环化串联反应合成多氯甲基化吲哚啉的实验，并且出人意料地发现，使用特定的催化剂，可以实现以非环原料合成吲哚啉，同时官能团耐受性能好。本发明的方法在廉价DCP的作用下，N-烯丙基苯胺类化合物发生串联的多氯甲基/环化反应，生成多氯甲基吲哚啉，并呈现exo选择性。本工作具有操作简单、条件温和、成本低、底物范围广等优点。相对于使用LPO等方式，本发明突破性的使用DCP作为氧化剂，价格低廉，且分子量小，原子经济好，不会对分离提纯造成干扰，并且使用DCP作为氧化剂，反应效率更高，底物适用范围更广泛。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。

本发明提供一种无金属催化剂的多氯甲基吲哚啉制备方法，将未活化的烯烃在以过氧化二异丙苯为引发剂的条件下与含氯烷烃反应，得到多氯甲基吲哚啉。所述含氯烷烃为二氯甲基或者三氯甲基试剂。优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中的一种。

所述反应的方程式为：

，其中R¹是H或甲基，R²是H、卤素、甲基或苯基中的一种，PG是COR³、SO₂R⁴或者C_1-6的烷基中的一种，R³是甲基、乙基、n-C₇H₁₅、n-C₉H₁₉、n-C₁₁H₂₃、n-C₁₇H₃₅、t-Bu(叔丁基)或者叔丁氧基，R⁴是甲基或者乙基。所述与过氧化二异丙苯的摩尔比为1:3。所述反应的反应温度为120℃，反应时间为3小时。

本发明提供一种无金属催化的未活化烯烃的多氯甲基/环化串联反应，能够一步合成多氯甲基化吲哚啉。此外，以CHCl₃、CH₂Cl₂和CCl₄等廉价溶剂作为多氯甲基试剂，合成得到二氯甲基吲哚啉和三氯甲基吲哚啉。本工作具有操作简单、条件温和、成本低、底物范围广等优点。

实施例1

当R¹为CH₃，R²为H，PG为乙酰基(Ac-或者CH₃C0-)时，反应的具体方程式为，

操作步骤为，在35ml干燥的Schlenk瓶中，依次加入N-(2-甲基烯丙基)-N-苯基乙酰芳胺1a1(95mg,0.5mmol)，DCP(405mg，1.5mmol)，然后加入CHCl₃(5.0ml)，将混合液在120℃搅拌3h，反应完成用饱和水Na₂S₂O₃(2.0ml)和水(20.0ml)淬火，用CH₂Cl₂(10.0ml)萃取三次。将合并有机相减压蒸馏后用硅胶柱层析(硅胶作为固定相，石油醚-乙酸乙酯＝30:1作为洗脱剂)。得到三氯甲基吲哚啉2a1(133mg)。所述三氯甲基吲哚啉的收率为87％。

实施例2

将是实施例1中的R¹、R²和PG替换为不同的集团，按照实施例1中的步骤、摩尔比例及反应条件进行反应，得到的产物及其产率见下表。

表1当反应物为CHCl₃时，R¹、R²和PG为不同的集团时的产物及其收率

基于上述表1中的数据，最优化条件，对反应的底物范围进行了考察，一系列烯丙基芳胺底物均能在最优化条件下一步合成目标产物三氯甲基吲哚啉，例如：当N-(2-甲基烯丙基)乙酰苯胺的苯环对位连有供电子或吸电子基团，与CHCl₃反应，能够以61-77％的产率得到三氯甲基化吲哚啉2a2-4。我们对氮上的保护基团(PGs)进行考察，能够分别以87％和77％的高产率得到丙酰基取代的吲哚啉2b1,2。利用特戊酰基取代的烯丙基芳胺能够顺利的以76％的产率得到相应的吲哚啉2c。对于氮上的保护基团，我们考察了各种长链基团，辛酰基，癸酰基，十二酰基和硬脂酰基都没有受位阻的影响，能够成功以57-88％的产率得到相应的三氯甲基吲哚啉2d1-2,2e1-3。利用Boc取代的烯丙基芳胺参与反应，能够顺利的得到吲哚啉2f。苯甲酰基和3-氯苯甲酰基取代的吲哚啉2g1,2也能够以中等产率制备得到。氮上的保护基团我们还考察了磺酰基，甲磺酰基和乙磺酰基取代的烯丙基芳胺与CHCl₃能够顺利的反应，以49-77％得到相应的三氯甲基吲哚啉2h,2i1-3。烯丙基芳胺苯环上的取代基不仅仅在对位，N-(3，5-二氯苯胺)-N-(2-甲基烯丙基)辛酰胺并没有受到位阻的影响并且很活泼，能够以96％的高产率得到吲哚啉2j。但是对于2-甲基烯丙基芳胺苯环上2位氯取代的反应，我们尝试了氮上保护基是丙酰基和辛酰基，都没有分离到目标产物，可能是空间位阻的原因。

根据鲍德温规则(Baldwin's rules)，exo和endo模式环合过程在本反应中都是有利的。因此，本发明中初期都使用2-甲基烯丙基底物开展研究，以避免endo模式的环合反应。在以上反应中全部实现了exo选择性后，又对无甲基取代烯丙基酰基苯胺多氯甲基化/环化反应进行了进一步研究。烯丙基芳胺R¹为H时，能够得到完美的exo产物。同时，探索了N-烯丙基苯基乙酰胺，N-烯丙基-N-(4-氯苯基)乙酰胺，N-烯丙基-N-苯基辛酰胺，能够以40-71％的产率得到5-exo-trig产物2l1-3，同时得到6-17％的三氯甲基吲哚2l1’-3’，吲哚类化合物的生成可能是吲哚啉产物的进一步氧化，并且没发现endo-trig产物。

实施例3

将是实施例1中的溶剂换为二氯甲烷，不同的当R¹、R²和PG得到的产物及其产率见下表。

表2当反应物为CH₂Cl₂时，R¹、R²和PG为不同的集团时的产物及其收率

在表2中，反应条件:1(0.5mmol),CH₂Cl₂(5mL),DCP(1.5mmol,3equiv),120℃,3h。

基于以上实验结果，很合理的想到利用二氯甲烷可以发生串联的二氯甲基化/环化反应合成二氯甲基吲哚啉。事实证明二氯甲烷作为二氯甲基自由基试剂更活泼，能够以非常高的产率获得二氯甲基吲哚啉，用二氯甲烷作为溶剂获得的二氯甲基吲哚啉也能够表现出非常好的官能团耐受性。

对比例

按照实施例1中的试验方法，将DCP换成其他引发剂，得到的产物的收率如下表所示。

表3不同引发剂的对比例表

溶剂并作为三氯甲基自由基源，探索反应条件(表3)。首先以过氧苯甲酰(BPO，序号1)作为引发剂，将1a1与3倍量的BPO在120℃条件下，反应3个小时能够以62％的产率得到吲哚啉2a1。为了进一步提高反应效率，我们对引发剂进行了优化，令人高兴的是，我们用3倍量的DCP作为引发剂，将1a1与CHCl3在120℃的条件下，反应3个小时能够以87％的产率得到2a1。以3倍量的过氧化叔丁醇(TBHP,序号2和3)，效果都不如DCP(序号4)。当使用3倍量的过硫酸钾(K2S2O8，序号5)和过硫酸氢钾(Oxone，序号6)时，没有反应发生。以3倍量的间氯过氧苯甲酸(mCPBA,序号7)和五氧化二碘(I₂O₅，序号8)作为引发剂，只能得到底物1a1的分解产物。当DCP作为最优化的引发剂时，我们又进一步优化了反应温度和用量。当降低反应温度为80℃条件下，即使延长反应时间也没有反应发生。而当减少DCP的量，也没有提高目标产物的收率。引发剂可选用BPO,TBHP,DTBP,TBPB,DCP,温度不低于120℃，DCP的量大于两倍量都可以得到吲哚啉产物。

综上所述，本发明发现了一种无金属催化，利用烯丙基芳胺的非活化烯烃发生串联的多氯甲基化自由基/环化反应，能够以较高产率生成多氯甲基吲哚啉的新方法。该方法采用廉价的常见试剂作为多氯甲基氯源，DCP作为自由基引发剂。该方法的显著优点是条件温和，操作简单，成本低，底物适用范围广泛。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种无金属催化剂的多氯甲基吲哚啉制备方法，其特征在于，将未活化的烯烃在以过氧化二异丙苯为引发剂的条件下与含氯烷烃反应，得到多氯甲基吲哚啉；所述含氯烷烃为二氯甲基或者三氯甲基试剂；所述反应的方程式为：

其中R¹是H或甲基，R²是H、卤素、甲基或苯基中的一种，PG是COR³、SO₂R⁴或者C_1-6的烷基中的一种，R³是甲基、乙基、n-C₇H₁₅、n-C₉H₁₉、n-C₁₁H₂₃、n-C₁₇H₃₅、t-Bu或者叔丁氧基，R⁴是甲基或者乙基，所述DCP为氧化二异丙苯，

所述

与过氧化二异丙苯的摩尔比为1:3，所述

与含氯烷烃的比例为0.5mmol:5ml，所述反应的反应温度为120℃，反应时间为3小时。