CN109776328B - 一种4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产方法及其回收方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成领域，公开了4‑环丙基(羟基)亚甲基‑3,5‑二酮环己烷羧酸乙酯的生产方法及其回收的方法。该回收的方法包括：(1)在络合反应的条件下，将含有式(1)所示化合物的液体混合物与金属离子在第一有机溶剂中接触，并进行固液分离，得到固相和液相，金属为元素周期表第9列、第10列、第11列和第12列金属元素中的一种或多种，液体混合物的pH值大于6；(2)在配位解离的条件下，将固相与质子酸在第二有机溶剂中进行接触，得到含有式(1)所示化合物的有机相和水相，可选地将式(1)所示的化合物从有机相中分离出来。该方法能从废液中以较高的收率回收具有较高纯度的式(1)所示化合物。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体地，涉及4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯的回收方法，以及4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产方法。
背景技术
4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯(中文别名为抗倒酯) 是一种环己二酮类植物生长调节剂，通过抑制赤霉素的生物合成来控制植物旺长，将其施于叶部，可转移到生长的枝条上，可减少节间的伸长。在禾谷类作物、甘蔗、油菜、蓖麻、水稻、向日葵禾草坪上施用，明显抑制生长，芽后施用可防止倒伏。目前合成路线通常为以马来酸二乙酯为起始原料，经加成、关环、酰化和重排合成目标产物，最后再通过在有机溶剂中结晶提纯，分离得到4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯产品。
在生产过程中，结晶提纯分离后得到的母液含有一定量的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯成分，在浓缩回收溶剂后，剩余的焦油釜残，一般含有40-70重量％的有效成分，由于没有较为有效的方法将其回收，往往将剩余的焦油作为有机废液处理，这样造成生产成本增加，经济效益降低。
因此亟需开发一种能够从4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产工艺产生的母液中回收4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有生产4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产工艺中产生的母液被当作有机废液处理易造成生产成本增加和经济效益降低的缺陷，而提供4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的回收方法以及4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产方法。
根据本发明的第一方面，本发明提供一种4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯的回收方法，所述4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯具有式(1)所示的结构，所述回收方法包括以下步骤：
(1)在络合反应的条件下，将含有式(1)所示的化合物的液体混合物与金属离子在第一有机溶剂中接触，并将接触所得混合物进行固液分离，得到固相和液相，其中，所述金属为元素周期表第9列、第10列、第11列和第12列金属元素中的一种或多种，所述液体混合物的pH值大于6；
(2)在配位解离的条件下，将步骤(1)得到的固相与质子酸在第二有机溶剂中进行接触，得到含有式(1)所示的化合物的有机相和水相，可选地将式(1)所示的化合物从所述有机相中分离出来，
本发明的发明人发现，利用式(1)所示的化合物的结构特性，将含有式(1)所示的化合物的液体混合物与金属离子(所述金属为元素周期表第9 列、第10列、第11列和第12列金属元素中的一种或多种)接触发生络合反应并经过固液分离得到固相和液相；将所述固相在质子酸的作用下发生配位解离反应，从而得到含有式(1)所示的化合物的有机相。该方法从含有式(1)所示的化合物的废液中能够以较高的收率回收具有较高纯度的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯产品，从而提高了4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯生产工艺的经济效益，同时降低了生产成本和有机废物的产量。
根据本发明的第二方面，本发明还提供了一种4-环丙基(羟基)亚甲基 -3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的回收方法，其中，根据上述回收方法从4-环丙基 (羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产过程中产生的废液中分离得到4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
根据本发明的第三方面，本发明还提供了一种4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产方法，该方法包括以下步骤：
(1)在闭环反应条件下，将式(2)所示的化合物与闭环反应催化剂在第三有机溶剂中接触；
(2)在酰基化反应条件下，将步骤(1)得到的反应混合物与缚酸剂和环丙甲酰氯接触；
(3)在重排反应条件下，在有机碱存在下，将步骤(2)得到的反应混合物与重排反应催化剂接触，从所得混合物中分离出式(1)所示的化合物，其中，所述方法还包括根据上述回收方法从所述分离过程中产生的废液中回收式(1)所示的化合物，
本发明的回收方法简单易行，能够从含有式(1)所示的化合物的废液中以较高的收率回收具有较高纯度的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯产品，从而提高了经济效益，同时降低了生产成本和有机废物的产量；并且本发明的方法能够实现工业化生产，对4-环丙基(羟基)亚甲基 -3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产具有重要意义。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明实施例1回收的式(1)所示的化合物的红外光谱图；
图2是本发明实施例1回收的式(1)所示的化合物的核磁共振氢谱图；
图3是本发明实施例1回收的式(1)所示的化合物的质谱图。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
本发明公开一种4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的回收方法，所述4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯具有式(1) 所示的结构，所述回收方法包括以下步骤：
(1)在络合反应的条件下，将含有式(1)所示的化合物的液体混合物与金属离子在第一有机溶剂中接触，并将接触所得混合物进行固液分离，得到固相和液相，其中，所述金属为元素周期表第9列、第10列、第11列和第12列金属元素中的一种或多种，所述液体混合物的pH值大于6；
(2)在配位解离的条件下，将步骤(1)得到的固相与质子酸在第二有机溶剂中进行接触，得到含有式(1)所示的化合物的有机相和水相，可选地将式(1)所示的化合物从所述有机相中分离出来，
根据本发明的方法，所述金属离子主要使式(1)所示的化合物发生络合反应，从而为生成的络合物提供金属离子中心。为了使络合反应更易进行以及以更高的收率获得具有更高纯度的式(1)所示的化合物，优选情况下，所述金属离子为铜离子、钴离子、镍离子、锌离子和镉离子中的一种或多种。更优选的情况下，所述金属离子为二价金属离子。
根据本发明的方法，为了更有利于络合反应和配位解离反应的进行，所述金属离子优选以能够为络合反应提供金属离子的金属弱酸盐的形式提供，更优选地，所述金属离子以金属有机酸盐的形式提供。
根据本发明的方法，所述金属有机酸盐中的阴离子可以为常见的有机酸根，具体地，所述阴离子可以为但不限于：醋酸根、磺酸根、苯甲酸根、丙二酸根、苯乙酸根和邻苯二乙酸根中的一种或多种。
根据本发明的方法，进一步优选情况下，所述金属有机酸盐为乙酸铜、乙酸钴、乙酸镍、甲基磺酸铜、乙酸锌和乙酸钴中的一种或多种；为了使络合反应更易进行以及以更高的收率获得具有更高纯度的式(1)所示的化合物，最优选情况下，所述金属有机酸盐为乙酸铜。所述金属有机酸盐可以为无水金属有机酸盐和/或含有结晶水的金属有机酸盐。
根据本发明的方法，所述液体混合物为含有式(1)所示的化合物的液体混合物，且所述液体混合物的pH值大于6，为了更有利于络合反应和配位解离反应的进行，优选情况下，所述液体混合物的pH值为7-8。
根据本发明的方法主要是从现有技术中含有式(1)所示的化合物的液体混合物中回收式(1)所示的化合物，因此对液体混合物中的式(1)所示的化合物的含量没有特别的限定。一般地，以所述液体混合物的总量为基准，所述式(1)所示的化合物的含量可以为20-95重量％，为了以更高的收率获得具有更高纯度的式(1)所示的化合物，优选情况下，以所述液体混合物的总量为基准，所述式(1)所示的化合物的含量为60-80重量％。
根据本发明的方法，所述金属离子的用量可以根据式(1)所示的化合物的含量进行合理的选择，以足以使液体混合物中的式(1)所示的化合物发生络合反应生成络合物为准。一般地，所述金属离子与式(1)所示的化合物的摩尔比可以为0.3-1：1，优选为0.5-0.7：1。
根据本发明的方法，所述络合反应的条件以使所述液体混合物中的式 (1)所示的化合物发生络合反应生成络合物为准。一般地，反应的温度可以为-15℃至0℃，优选为-10℃至-5℃。反应的时间可以根据反应的温度进行合理的选择，一般地，反应的时间可以为1-10h，优选为2-5h。
需要说明的是，在本发明中，“第一有机溶剂”和“第二有机溶剂”中的“第一”和“第二”没有特别的含义，所述第一有机溶剂是指作为反应媒介促使所述金属离子与式(1)所示的化合物能够发生络合反应生成络合物的有机溶剂；所述第二有机溶剂是指使含有络合物的固相溶解发生配位解离生成式(1)所示的化合物的有机溶剂。
根据本发明的方法，所述第一有机溶剂作为反应媒介以促使金属离子与式(1)所示的化合物能够发生络合反应生成络合物为准。一般地，所述第一有机溶剂可以为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述第一有机溶剂优选为乙醇。
所述第一有机溶剂的用量以作为反应媒介促使金属离子与式(1)所示的化合物能够发生络合反应生成络合物为准。一般地，式(1)所示的化合物与所述第一有机溶剂的重量比可以为1：0.5-3，优选为1：0.5-1。
根据本发明的方法，步骤(1)中，所述固液分离的方法可以为本领域所公知的各种常规的固液分离方法，例如可以为过滤分离、静置分离或离心分离。优选情况下，所述固液分离为离心分离。在本发明中，对所述离心分离的条件没有特别地限定，只要可以实现分离得到固相和液相即可。一般地，所述离心的转速可以为500-2500转/min，优选为1000-1500转/min。离心的时间可以根据离心的转速进行选择，一般地，所述离心的时间可以为 10-50min，优选为10-30min。
根据本发明的方法，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述方法还包括将步骤(1)中得到的含有式(1)所示的化合物的固相进行纯化的步骤。所述纯化的步骤优选包括将含有式(1)所示的化合物的固相进行洗涤并干燥。所述洗涤用的溶剂优选为乙醇，为了避免有效成分的流失，所述洗涤用的溶剂更优选为预冷乙醇。
根据本发明的方法，所述质子酸用于为配位解离提供质子(H+)，可以为常见的在溶液中能形成质子的强酸。具体地，所述质子酸可以为H2SO4、 HCl和HNO3中的一种或多种，优选情况下，所述质子酸为H2SO4和/或HCl，更优选所述质子酸以质子酸溶液的形式提供。进一步优选情况下，所述质子酸以浓度为15-35重量％的盐酸和/或浓度为10-40重量％的硫酸的形式提供。
根据本发明的方法，所述质子酸的用量以为配位解离提供足量的质子为准。一般地，所述质子酸与步骤(1)得到的固相的重量比可以为1：1.5-10，优选为1：1.5-3。
根据本发明的方法，步骤(2)中，所述固相与质子酸在第二有机溶剂中进行接触的条件以使络合物发生配位解离生成式(1)所示的化合物为准。一般地，所述接触可以在-5℃至10℃的温度下进行，优选在0℃至10℃的温度下进行。所述接触的持续时间可以根据进行接触的温度进行选择，一般地，所述接触的持续时间可以为1-10h，优选为4-6h。
根据本发明的方法，步骤(2)中，将步骤(1)得到的固相与质子酸在第二有机溶剂中进行接触，得到含有式(1)所示的化合物的有机相和水相，可选地将式(1)所示的化合物从所述有机相中分离出来。
根据本发明的方法，可以根据使用要求将含有式(1)所示的化合物的有机相中的溶剂去除从而将式(1)所示的化合物从所述有机相中分离出来或者将得到的含有式(1)所示的化合物的有机相直接使用。
根据本发明的方法，所述分离的方法可以参照本领域中常用的分离方法，以将式(1)所示的化合物从所述有机相中分离出来为准，例如可以通过吸附和/或蒸发的方式将式(1)所示的化合物从所述有机相中去除溶剂分离出来。优选通过蒸发的方式从所述有机相中去除溶剂。
根据本发明的方法，所述蒸发的条件可以为本领域常规条件，以脱除溶剂为准。所述蒸发采用的设备可以根据实际需要来进行合理的选择，对于实验规模较小的回收方法，可以通过旋转蒸发仪来实现；对于规模较大的回收方法，可采用具有蒸馏功能的蒸馏釜来实现。
根据本发明的方法，所述第二有机溶剂为使含有络合物的固相溶解发生配位解离生成式(1)所示的化合物的有机溶剂。一般地，所述第二有机溶剂可以为甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷和石油醚中的一种或多种，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述第二有机溶剂优选为甲基叔丁基醚和/或石油醚。石油醚优选沸程为60-90℃的石油醚。
根据本发明的方法，所述第二有机溶剂的用量以将含有络合物的固相溶解并在质子酸的作用下发生配位解离为准。一般地，所述步骤(1)得到的固相与所述第二有机溶剂的重量比可以为1：0.5-8，优选为1：2-4。
根据本发明的方法，当所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种(优选为乙醇)，所述第二有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷和石油醚中的一种或多种(优选为甲基叔丁基醚和/或石油醚)时，从所述液体混合物中能够以较高的收率回收具有较高纯度的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯产品。
根据本发明的方法，可以将步骤(1)得到的固相溶解在第二有机溶剂中与质子酸接触，进行配位解离。从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，将步骤(1)得到固相与质子酸在第二有机溶剂中进行接触的方式包括：将步骤(1)得到的固相溶解在第二有机溶剂中，将所述质子酸添加到得到的溶液中。
根据本发明的方法，所述溶解的条件以能使所述固相溶解在所述第二有机溶剂中为准。一般情况下，所述溶解可以在-5℃至10℃下进行，优选为0℃至10℃下进行。所述溶解的持续时间可以根据溶解的具体条件进行选择，以足以使含有络合物的所述固相能溶解在所述第二有机溶剂中为准。
根据本发明的方法，可以采用常规方法将所述质子酸添加到得到的溶液中。在本发明的一种优选的实施方式中，将质子酸滴加到所述溶液中，这样能够进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度。
根据本发明的方法，为了以更高的收率获得具有更高纯度的式(1)所示的化合物，所述方法还包括采用所述第二有机溶剂对所述水相进行萃取，将经萃取得到的有机相与所述含有式(1)所示的化合物的有机相合并，然后从合并的有机相中分离得到式(1)所示的化合物。
根据本发明的方法，对所述水相萃取的第二有机溶剂的用量可以根据所得的水相的用量进行合理的选择，以减少产物的损失为准。
根据本发明的方法，为了获得更高纯度的产品，优选情况下，所述方法还包括将所述含有式(1)所示的化合物的有机相进行水洗并脱溶的步骤以去除有机相中残余的杂质。
根据本发明的一种优选实施方式，所述4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯的回收方法包括以下步骤：
(1)在络合反应的条件下，将含有式(1)所示的化合物的液体混合物与金属离子在第一有机溶剂(可以为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，优选为乙醇)中接触，并将接触所得混合物进行固液分离，得到固相和液相，将所得固相进行洗涤并干燥，其中，所述金属为元素周期表第9 列、第10列、第11列和第12列金属元素中的一种或多种(优选所述金属离子以金属有机酸盐的形式提供，进一步优选情况下，所述金属有机酸盐为乙酸铜、乙酸钴、乙酸镍、甲基磺酸铜、乙酸锌和乙酸钴中的一种或多种，最优选为乙酸铜)，所述液体混合物的pH值大于6；
(2)在配位解离的条件下，将步骤(1)得到的固相溶解在第二有机溶剂(可以为甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷和石油醚中的一种或多种，优选为甲基叔丁基醚和/或石油醚)中，将所述质子酸(可以为 H2SO4、HCl和HNO3中的一种或多种，优选为H2SO4和/或HCl)滴加到得到的溶液中，得到含有式(1)所示的化合物的有机相和水相，采用所述第二有机溶剂对所述水相进行萃取，将萃取得到的有机相与含有式(1)所示的化合物的有机相合并，然后将合并的有机相水洗并脱溶后分离得到式(1) 所示的化合物。根据该优选的实施方式，从所述液体混合物中能够以较高的收率回收具有较高纯度的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯产品。在该优选的实施方式中，所述金属离子与式(1)所示的化合物的摩尔比可以为0.3-1：1，优选为0.5-0.7：1。在该优选的实施方式中，所述质子酸与步骤(1)得到的固相的重量比可以为1：1.5-10，优选为1：1.5-3。
根据本发明的第二方面，本发明还提供了一种4-环丙基(羟基)亚甲基 -3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的回收方法，其中，根据上述回收方法从4-环丙基 (羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产过程中产生的废液中分离得到4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
根据本发明的方法，所述废液为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产过程中产生的各种含有式(1)所示的化合物的废液，且所述废液的pH值大于6，为了更有利于络合反应和配位解离反应的进行，优选情况下，所述废液的pH值为7-8。
根据本发明的方法，优选情况下，所述废液为现有的4-环丙基(羟基) 亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产过程中经结晶分离4-环丙基(羟基) 亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯后产生的母液，进一步优选情况下，所述母液为现有的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产过程中经结晶分离4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯后并脱除其中溶剂后的母液。
根据本发明的方法主要是从现有技术中4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯的生产过程中经结晶分离4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯后产生的废液中回收式(1)所示的化合物，因此对母液中的式(1)所示的化合物的含量没有特别的限定，一般地，以所述废液的总量为基准，式(1)所示的化合物的含量为20-95重量％，为了以更高的收率获得具有更高纯度的式(1)所示的化合物，优选情况下，以所述废液的总量为基准，所述式(1)所示的化合物的含量为60-80重量％。
从4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产过程中产生的废液中分离得到4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的方法与上述从含有式(1)所示的化合物的液体混合物中回收式(1)所示化合物的方法相同，在此不再赘述。
根据本发明的第三方面，本发明还提供了一种4-环丙基(羟基)亚甲基 -3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产方法，该方法包括以下步骤：
(1)在闭环反应条件下，将式(2)所示的化合物与闭环反应催化剂在第三有机溶剂中接触；
(2)在酰基化反应条件下，将步骤(1)得到的反应混合物与缚酸剂和环丙甲酰氯接触；
(3)在重排反应条件下，在有机碱存在下，将步骤(2)得到的反应混合物与重排反应催化剂接触，从所得混合物中分离出式(1)所示的化合物，其中，所述方法还包括根据上述回收方法从所述分离过程中产生的废液中回收式(1)所示的化合物，
根据本发明的方法，对所述闭环反应催化剂没有特别的限定，以能够使得式(2)所示的化合物发生闭环反应为准。一般地，所述闭环反应催化剂可以为金属醇盐，优选情况下，所述金属醇盐为碱金属醇盐和/或碱土金属醇盐；更优选地，所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种，所述碱土金属醇盐为乙醇镁、甲醇钙和乙醇钙中的一种或多种；为了以更高的收率获得具有更高纯度的式(1)所示的化合物，进一步优选地，所述金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钾的一种或多种。所述金属醇盐优选以固体的形式提供。
根据本发明的方法，所述闭环反应催化剂的用量为催化量，一般地，所述式(2)所示的化合物与所述闭环反应催化剂摩尔比可以为1：0.5-3，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述式(2)所示的化合物与所述闭环反应催化剂摩尔比优选为1：1-1.5。
在本发明中，“第三有机溶剂”没有特别的含义，所述第三有机溶剂是指使式(2)所示化合物溶解并在闭环反应的催化剂存在下发生闭环反应的有机溶剂。
根据本发明的方法，对所述第三有机溶剂的种类没有特别的限定，以使式(2)所示的化合物溶解发生闭环反应为准。一般地，所述第三有机溶剂可以为苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷和二氯甲烷中的一种或多种，优选为甲苯和/或二甲苯。
根据本发明的方法，所述第三有机溶剂的用量没有特别的限定，作为反应媒介以使式(2)所示的化合物溶解发生闭环反应为准。一般地，所述式 (2)所示化合物与所述第三有机溶剂的重量比为1：1-5，优选为1：1-3。
根据本发明的方法，为了促进所述闭环反应催化剂溶解，所述闭环反应在助剂的存在下进行，所述助剂可以为乙醇、甲醇和丙醇中的一种或多种，优选为乙醇，进一步优选为无水乙醇。
根据本发明的方法，所述助剂的用量没有特别的限定，只要能够起到促进溶解的作用即可，一般地，所述式(2)所示化合物与所述助剂的摩尔比为1：0.1-0.8，优选为1：0.3-0.6。
根据本发明的方法，可以将所述式(2)所示的化合物、所述闭环反应催化剂溶解在所述第三有机溶剂中，进行接触反应。为了进一步以更高的收率获得具有更高纯度的式(1)所示的化合物，优选情况下，将式(2)所示的化合物与闭环反应催化剂在第三有机溶剂中接触的方式包括：将所述闭环反应催化剂溶解在所述第三有机溶剂中，将所述式(2)所示的化合物添加到所得的溶液中。
根据本发明的方法，所述溶解的条件以将所述闭环反应催化剂溶解在所述第三有机溶剂中为准，一般地，所述溶解在30-50℃下进行，优选在35-40℃下进行。所述溶解的持续时间可以根据溶解的具体条件进行选择，以足以使所述闭环反应催化剂溶解在所述第三有机溶剂中为准。优选所述溶解在搅拌状态下进行。
根据本发明的方法，可以采用常规方法将式(2)所示的化合物添加到得到的溶液中。优选地，将式(2)所示的化合物滴加到所述溶液中，这样能够进一步提高式(1)所示的化合物的收率和纯度。
根据本发明的方法，所述闭环反应的条件可以为本领域中的常规选择。以使式(2)所示的化合物发生闭环反应为准。一般地，所述闭环反应可以在30-50℃下进行，优选在35-45℃下进行。所述闭环反应的时间可以根据反应温度进行选择，一般地，所述闭环反应的温度可以为3-8h，优选为3-5h。
根据本发明的方法，步骤(2)中，对所述缚酸剂的种类没有特别的限定，以在酰基化反应中能够起到吸收酰化反应中产生的酸为准。一般地，所述缚酸剂可以为三乙胺、三甲胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种，优选为三乙胺。
根据本发明的方法，所述缚酸剂的用量没有特别的限定，以足以在酰基化反应中吸收酰化反应中产生的酸为准。一般地，所述式(2)所示的化合物与所述缚酸剂的摩尔比可以为1：0.05-0.8，从进一步提高式(1)所示的化合物的收率和纯度出发，所述式(2)所示的化合物与所述缚酸剂的摩尔比优选为1：0.1-0.3。
根据本发明的方法，所述环丙甲酰氯的用量以起到酰化剂的作用为准。一般地，所述式(2)所示的化合物与所述环丙甲酰氯的摩尔比可以为1：0.5-5，从进一步提高式(1)所示的化合物的收率和纯度出发，所述式(2)所示的化合物与所述环丙甲酰氯的摩尔比优选为1：1-1.5。
根据本发明的方法，将步骤(1)得到的反应混合物与缚酸剂和环丙甲酰氯接触的方式优选包括：将缚酸剂溶解在步骤(1)得到的反应混合物中，将环丙甲酰氯添加到所得混合物中。
根据本发明的方法，所述溶解的条件以能使所述缚酸剂溶解在所述步骤 (1)得到的反应混合物中为准。一般情况下，所述溶解在10-30℃下进行，优选在15-25℃下进行。所述溶解时间可以根据溶解温度进行合理选择。
根据本发明的方法，可以采用常规的方式将环丙甲酰氯添加到所得混合物中，优选将环丙甲酰氯以滴加的方式添加到所得混合物中，这样能够进一步提高式(1)所示的化合物的收率和纯度。
根据本发明的方法，所述酰基化反应的条件可以为本领域中的常规选择，以步骤(1)得到的反应混合物发生酰基化反应为准。一般地，所述酰基化反应可以在10-30℃下进行，优选在15-25℃下进行。所述酰基化反应的时间可以根据反应温度进行选择，一般地，所述酰基化反应的温度可以为 2-6h，优选为3-4h。
根据本发明的方法，步骤(3)中，所述有机碱以为酰基化反应起到提供碱性环境的作用，可以为本领域中常用的各种有机碱。具体地，所述有机碱可以为三乙胺、三甲胺、三丙胺、三异丁胺和三乙醇胺中的一种或多种，优选为三乙胺。
根据本发明的方法，所述有机碱的用量以起到为酰基化反应提供碱性环境的作用为准。一般地，所述式(2)所示的化合物与所述有机碱的摩尔比可以为1：0.5-5，从进一步提高式(1)所示的化合物的收率和纯度出发，所述式(2)所示的化合物与所述有机碱的摩尔比优选为1：1-1.5。
根据本发明的方法，步骤(3)中，所述重排反应催化剂可以为本领域中常用的催化剂。一般地，所述重排反应催化剂可以含有重排反应主催化剂和重排反应助催化剂，所述重排反应主催化剂可以为丙酮氰醇和/或4-二甲氨基吡啶，优选为丙酮氰醇；所述重排反应助催化剂可以为季铵盐和/或季铵碱。优选地，所述重排反应助催化剂为四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三甲基氢氧化铵和苯基三甲基溴化铵中的一种或多种，优选为苄基三甲基氯化铵和/或苄基三乙基氯化铵。
根据本发明的方法，所述重排反应催化剂的用量可以为本领域中的常规用量，具体地，所述式(2)所示的化合物与所述重排反应催化剂的摩尔比可以为1：0.1-0.8，从进一步提高式(1)所示的化合物的收率和纯度出发，所述式(2)所示的化合物与所述重排反应催化剂的摩尔比优选为1：0.1-0.3。所述重排反应主催化剂和重排反应助催化剂的摩尔比可以为1：0.1-1，优选为1：0.3-0.6。
根据本发明的方法，所述重排反应的条件可以为本领域中的常规选择，以使步骤(2)得到的反应混合物发生重排反应为准。一般地，所述重排反应可以在50-80℃下进行，优选在60-70℃下进行。所述重排反应的时间可以根据反应温度进行选择，一般地，所述重排反应的温度可以为1-5h，优选为 1-3h。
根据本发明的方法，利用4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯在酸性或碱性条件下在水相和有机相中各自的溶解度不同来进行除杂分离。优选情况下，所述分离的过程包括：将步骤(2)得到的反应混合物与重排反应催化剂接触后所得的混合物与第一萃取剂混合，得到第一有机相和第一水相，将所述第一水相与第二萃取剂混合并酸化，得到第二有机相和第二水相，将所述第二有机相降温结晶，分离得到式(1)所示的化合物和母液。
需要说明的是，在本发明中，“第一萃取剂”和“第二萃取剂”没有特别的含义，“第一萃取剂”是指将步骤(2)得到的反应混合物与重排反应催化剂接触后所得的混合物进行萃取的萃取剂；“第二萃取剂”是指对所述第一水相进行萃取的萃取剂。
根据本发明的方法，将步骤(2)得到的反应混合物与重排反应催化剂接触后所得的混合物与第一萃取剂混合的条件以实现第一有机相和第一水相分层即可，一般地，所述混合可以在10℃以下混合，优选在5-8℃下混合。
根据本发明的方法，所述第一萃取剂的种类的选择以将步骤(2)得到的反应混合物与重排反应催化剂接触后所得的混合物分离得到含有式(1) 所示的化合物的第一水相和第一有机相为准。具体地，所述第一萃取剂为水，所述水可以为干净的水和/或在生产4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯工艺产生的经过纯化的工艺用水，优选地，所述干净的水为自来水、蒸馏水和去离子水中的一种或多种。
根据本发明的方法，所述第一萃取剂的用量没有特别的限定，以将步骤 (2)得到的反应混合物与重排反应催化剂接触后所得的混合物分离得到含有式(1)所示的化合物的第一水相和第一有机相为准，一般地，所述式(2) 所示的化合物与所述第一萃取剂的重量比为1：1-10，优选为1：2-4。
根据本发明的方法，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述方法还包括用第一萃取剂将所述第一有机相进行多次萃取的步骤，所述萃取的次数和所述第一萃取剂的用量可以根据所述第一有机相的用量进行合理的选择，一般地，所述萃取的次数为1-2次。将所述第一有机相进行萃取后得到的水相与所述第一水相合并，然后将合并的第一水相与第二萃取剂混合并酸化。
根据本发明的方法，所述第二萃取剂可以为甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷和石油醚中的一种或多种，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述第二萃取剂优选为甲基叔丁基醚和/ 或石油醚。所述石油醚优选沸程为60-90℃的石油醚。
根据本发明的方法，所述第二萃取剂的用量没有特别的限定，以能使含有式(1)所示的化合物的所述第一水相在酸性条件下分离得到第二水相和含有式(1)所示的化合物的第二有机相为准，一般地，所述式(2)所示的化合物与所述第二萃取剂的重量比为1：1-10，优选为1：5-8。
根据本发明的方法，将所述第一水相与第二萃取剂的混合条件以将式 (1)所示的化合物从所述第一水相中萃取出来为准。一般地，所述混合可以在10-25℃下进行，优选在15-20℃下进行。所述混合的持续时间可以根据混合的温度进行合理选择，以使有机相和水相分层为准。
根据本发明的方法，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述方法还包括用所述第二萃取剂将所述第二水相进行多次萃取的步骤，所述萃取的次数和所述第二萃取剂的用量可以根据所述第二水相的用量进行合理的选择，一般地，所述萃取的次数为1-2次。将所述第二水相进行萃取后得到的有机相与所述第二有机相合并，然后从合并的有机相中分离得到式(1)所示的化合物。
根据本发明的方法，所述酸化以起到利用4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯在酸性条件下在水相和有机相中各自的溶解度不同来进行除杂分离的目的。所述酸化的方法可以参照本领域中常用的方法进行酸化，例如向所述第一水相和第二萃取剂混合得到的混合物中添加酸剂。所述酸剂可以为H2SO4、HCl和HNO3中的一种或多种，优选情况下，所述酸剂为H2SO4和/或HCl，更优选所述酸剂以酸的水溶液的形式提供。进一步优选情况下，所述酸剂以浓度为15-35重量％的盐酸和/或浓度为10-40重量％的硫酸的形式提供。
根据本发明的方法，所述酸剂的用量以使所述第二水相的pH值为1-2 为准。
根据本发明的方法，所述酸剂的添加方式可以参照现有技术的方式进行，例如将所述酸剂滴加到所述第一水相和第二萃取剂混合得到的混合物中。
根据本发明的方法，将所述第二有机相降温结晶以分离出式(1)所示的化合物。所述降温结晶的条件可以为本领域中的常规条件。例如，降温至 -10℃至0℃，降温结晶持续的时间可以根据降温结晶的温度进行选择，一般地，降温结晶持续的时间可以为2-4h。
将降温结晶后的混合物进行分离的方法可以采用固液分离的方法，所述固液分离的方法与上文描述的固液分离的方法一致，在此不再赘述。
根据本发明的方法，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述方法还包括将所述母液进行脱除其中溶剂的步骤，所述脱除溶剂的方法可以为本领域中常规的脱除方法，只要实现将所述母液中的有机溶剂脱除即可。
根据本发明的方法，考虑到步骤(2)所得的混合物中生成的无机盐类杂质对后续反应的影响，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述方法还包括将步骤(2)所得的混合物进行纯化的步骤。具体地，将步骤(2)得到的混合物与第三萃取剂混合，分离出第三水相，然后将第三有机相与所述重排反应的催化剂接触发生重排反应。
根据本发明的方法，对所述第三萃取剂的种类没有特别的限定，以将步骤(2)所得的混合物中的无机盐类杂质分离出为准。一般地，所述第三萃取剂可以为水，所述水可以为干净的水和/或在生产4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯工艺产生的经过纯化的工艺用水，优选地，所述干净的水为自来水、蒸馏水和去离子水中的一种或多种。
根据本发明的方法，从进一步提高式(1)所示化合物的收率和纯度的角度出发，所述方法还包括将所述第三有机相中的至少部分有机溶剂脱除的步骤，所述脱除的方法可以为本领域中常规的脱除方法，以将所述第三有机相中的至少部分有机溶剂脱除为准。
根据本发明的方法，所述第三萃取剂的用量没有特别的限定，以使步骤 (2)所得的混合物中的无机盐类杂质分离出为准，一般地，所述式(2)所示的化合物与所述第三萃取剂的重量比为1：1-10，优选为1：1-3。
根据本发明的方法，所述式(2)所示的化合物可以商购，也可以参照本领域中的常规方法进行制备，具体地，所述式(2)所示的化合物的通过以下方式制备：在加成反应条件下，在加成反应催化剂存在下，将马来酸二乙酯与丙酮接触。
根据本发明的方法，所述马来酸二乙酯、丙酮和所述加成反应催化剂的用量没有特别的限定，以能够生成式(2)所示的化合物为准。一般地，所述马来酸二乙酯、丙酮和所述加成反应催化剂的摩尔比可以为1-10：10-30： 1，优选为3-5：10-15：1。
根据本发明的方法，所述加成反应催化剂可以为本领域中的常规选择，一般地，所述加成反应催化剂可以为二乙胺、三乙胺、三甲胺、二甲胺和二丁胺中的一种或多种，优选为二乙胺。
根据本发明的方法，所述加成反应的条件可以参照本领域中的常规选择，具体地，反应的温度为110-150℃，优选为120-130℃；反应的压力为 0.3-0.8MPa，优选为0.55-0.6MPa。反应的时间可以根据反应的温度进行选择，一般地，所述反应的时间为10-18h，优选为12-14h。
根据本发明的方法，所述方法还包括将马来酸二乙酯与丙酮接触得到的混合物进行分离的步骤，所述分离的方法以分离出式(2)所示的化合物为准。例如通过蒸馏的方式从所得混合物分离得到式(2)所示的化合物。具体地，将所得混合物经常压蒸馏、减压蒸馏然后再进行真空蒸馏的方式得到式(2)所示的化合物。所述常压蒸馏、减压蒸馏和真空蒸馏的条件可以为本领域中常规选择，在此不再赘述。
所述4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产方法还包括根据上述回收方法从所述分离过程中产生的所述母液中回收式(1)所示的化合物。所述回收的方法与上文描述一致，在此不再赘述。
根据本发明的一种优选实施方式，所述4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯的生产方法包括以下步骤：
(1)在闭环反应条件下，在助剂的存在下，将所述闭环反应催化剂溶解在所述第三有机溶剂中，将所述式(2)所示的化合物添加到所得的溶液中；
(2)在酰基化反应条件下，将缚酸剂溶解在步骤(1)得到的反应混合物中，将环丙甲酰氯添加到所得混合物中，将得到的混合物与第三萃取剂混合，分离出第三水相；
(3)在重排反应条件下，在有机碱存在下，将步骤(2)得到的第三有机相与所述重排反应的催化剂接触；
(4)将步骤(3)得到的反应混合物与第一萃取剂混合，得到第一有机相和第一水相，将所述第一水相与第二萃取剂混合并酸化，得到第二有机相和第二水相，将所述第二有机相降温结晶，分离得到式(1)所示的化合物和母液；
(5)将所述母液中的溶剂脱除；
(6)在络合反应的条件下，将含有式(1)所示的化合物的母液与金属离子在第一有机溶剂(可以为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种，优选为乙醇)中接触，并将接触所得混合物进行固液分离，得到固相和液相，将所得固相进行洗涤并干燥，其中，所述金属为元素周期表第9列、第10 列、第11列和第12列金属元素中的一种或多种(优选所述金属离子以金属有机酸盐的形式提供，进一步优选情况下，所述金属有机酸盐为乙酸铜、乙酸钴、乙酸镍、甲基磺酸铜、乙酸锌和乙酸钴中的一种或多种，最优选为乙酸铜)，所述液体混合物的pH值大于6；
(7)在配位解离的条件下，将步骤(6)得到的固相溶解在第二有机溶剂(所述第二有机溶剂可以为甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷和石油醚中的一种或多种，优选为甲基叔丁基醚和/或石油醚)中，将所述质子酸(可以为H2SO4、HCl和HNO3中的一种或多种，优选为H2SO4和/ 或HCl)滴加到得到的溶液中，得到含有式(1)所示的化合物的有机相和水相，采用所述第二有机溶剂对所述水相进行萃取，将得到的有机相与含有式(1)所示的化合物的有机相合并，然后将合并的有机相脱溶后分离得到式(1)所示的化合物。
以下将通过实施例和对比例对本发明进行详细描述。
以下实施例和对比例中，4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的纯度通过Agilent 1200型高效液相色谱仪分析检测；4-环丙基(羟基) 亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的红外光谱分析通过Bruker公司Tensor 27 型的FT-IR傅立叶变换红外光谱仪测定；4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的核磁共振氢谱分析通过Bruker公司型号为AVANCE500 的核磁共振仪测定，测定条件：测定温度为25℃，溶剂为氘代DMSO，脉冲宽度为14.9μs，采集时间2.61s，采样次数为16次，谱宽为12531.328Hz； 4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的质谱分析通过Agilent 公司型号为G1956BMSD的质谱仪测定，采用电喷雾电离(ESI)测定。
以下制备例中，气相色谱测定采用岛津公司型号为QP2010的气相色谱仪。
以下实施例和对比例中，母液中的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的含量通过气相色谱测定。
以下实施例和对比例中，回收过程中4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的收率的计算公式如下：
式中，Y：收率，％；m实：以得到的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的重量乘以纯度计算出的实际质量，g；m废液：母液中4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的质量，g。
制备过程中，4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的收率的计算公式如下：
式中，Y：收率，％；m实：以得到的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的重量乘以纯度计算出的实际产量，g；m理：以式(2)所示化合物参加反应的量计算的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的理论产量，g。
制备例
该制备例用于说明式(2)所示的化合物的制备方法。
在3L不锈钢高压釜中依次加入马来酸二乙酯(DM)695g(4.0mol)，丙酮814g(14mol)以及二乙胺73.5g(1mol)，氮气置换2次，搅拌升温至 125℃，釜内压力0.55MPa，在此条件下保温保压反应12小时，然后取样，通过GC检测，DM的含量<1重量％，反应结束，降温。将物料转至蒸馏装置，常压升温蒸馏，接收馏出物(丙酮、二乙胺)，当釜温升至60℃，改为负压脱溶，真空度为-0.095MPa，收集60～80℃馏分(过渡馏分)。然后使用高真空蒸馏，真空度为6mmHg，并收集全部馏分751g，式(2)所示的化合物(DOPS)的纯度为98％，收率80重量％。
实施例1-17用于说明本发明提供的式(1)所示化合物的生产方法。
实施例1
式(1)所示化合物的制备：
(1)在3L反应瓶中依次加入甲苯1200g，无水乙醇70g(1.5mol)及固体乙醇钠225g(3.3mol)，搅拌升温至35℃，当上述固体完全溶解后，向所得混合物中滴加式(2)所示化合物690g(3.0mol)用时3小时，滴加完毕后继续保温反应1小时得到ECOC反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的ECOC反应混合物降温至20℃，加入三乙胺 76.5g(0.75mol)，待三乙胺完全溶解后，再向其开始滴加环丙甲酰氯345g (3.3mol)用时2小时，滴加完毕后继续反应1小时，之后加入自来水800g，水洗、静置、分层，分出水层，将甲苯层负压(-0.095MPa)浓缩，脱出约 600g甲苯，得到ECCOC反应混合物；
(3)20℃下，向步骤(2)得到的ECCOC反应混合物中依次加入苄基三乙基氯化铵45g(0.2mol)，丙酮氰醇35g(0.4mol)及三乙胺338g(3.3mol)，搅拌升温至70℃，保温反应1小时，然后降温至8℃，加入自来水2000g，搅拌，静置分层，甲苯层再加入自来水200g，搅拌，静置分去甲苯层，甲苯层去溶剂回收，合并水层，将合并的水层中加入石油醚(沸程为60-90℃，以下相同)3000g，并降温至20℃，滴加30重量％的盐酸，直至水层pH值为2，静置分层，将所得水层中再加入石油醚1500g萃取一次，静置分层，合并石油醚层，将合并的石油层缓慢降温至-5℃，保持2小时，固体析出，过滤，得到4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯湿基，将过滤后得到的母液去溶剂回收备用，得到的剩余物记作母液A1，将所得湿基在反应瓶中升温脱溶去除溶剂，得到490g的黄棕色液体即为4-环丙基(羟基) 亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯，纯度为97％，收率63重量％(以式(2) 所示的化合物计)。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对该黄棕色液体进行分析测定，确定该黄棕色液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
从母液中回收式(1)所示的化合物：
(1)铜盐螯合物的制备
在搪玻璃反应釜中，加入1500g上述母液A1(4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的含量为70重量％，4.16mol)、乙醇1000g以及乙酸铜445g(2.2mol，分子式为Cu(CH3COO)2·H2O，以下相同)，开启搅拌，并打开冷冻盐水，缓慢降温至-10℃，继续保持5小时，将所得混合物进行放料并进行离心分离，离心的转速为1000转/min，离心的时间为20min，然后将所得固体用少量预冷乙醇漂洗，干燥，得到蓝色固体1065g；
(2)式(1)所示化合物的回收
将步骤(1)中得到的蓝色固体加入到搪玻璃反应釜中，同时加入甲基叔丁基醚1300g，开启搅拌，并打开冷冻盐水，降温至0℃，待固体完全溶解后，用4小时向所得溶液中滴加硫酸2100g(硫酸浓度为30重量％，6.4mol)，滴加完成后继续保持1小时，静置、分层，得到有机相和水相；然后将水相用400g的甲基叔丁基醚萃取2次，将得到的萃取液与上述有机相合并，再用200g的水洗2次，然后将所得有机相通过蒸馏釜(蒸发温度为约90℃，真空度为-0.09MPa)蒸发脱溶至尽，得到浅棕红色油状液体930g，纯度为 97％，收率为86重量％。
采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对该油状液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯，图1所示为回收的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的红外光谱谱图，图2所示为回收的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的核磁共振氢谱谱图，图3所示为回收的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的质谱图，通过谱图证明确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例2
按照实施例1的方法制备母液。
从母液中回收式(1)所示的化合物：
(1)铜盐螯合物的制备
与实施例1相同。
(2)式(1)所示化合物的制备
将步骤(1)中得到的蓝色固体加入到搪玻璃反应釜中，同时加入环己烷2200g，开启搅拌，并打开冷冻盐水，降温至10℃，待固体完全溶解后(溶解时间为20min)，用4小时向所得溶液中滴加盐酸1355g(硫酸浓度为31 重量％，11.5mol)，滴加完成后继续保持1小时，静置、分层，得到有机相和水相；然后将水相用300g的环己烷萃取2次，将得到的萃取液与上述有机相合并，再用200g的水洗2次，然后将所得有机相通过蒸馏釜(蒸发温度为约90℃，真空度为-0.09MPa)脱溶至尽，得到浅棕红色油状液体865g，纯度为97％，总收率为80重量％。
采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对该液体进行分析测定，谱图与实施例1相同，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例3
式(1)所示化合物的制备：
(1)在3L反应瓶中依次加入甲苯920g，无水乙醇55.3g(1.2mol)及固体乙醇钠408g(6mol)，搅拌升温至45℃，当上述固体完全溶解后，向所得混合物中滴加式(2)所示化合物916g(4.0mol)，用时3小时，滴加完毕后继续保温反应2小时得到ECOC反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的ECOC反应混合物降温至15℃，加入三乙胺 40.5g(0.4mol)，待三乙胺完全溶解后，再向其开始滴加环丙甲酰氯627.2g (6mol)，用时3小时，滴加完毕后继续反应1小时，之后加入自来水1832g，水洗、静置、分层，分出水层，将甲苯层负压(-0.095MPa)浓缩，脱出约 400g甲苯，得到ECCOC反应混合物；
(3)22℃下，向步骤(2)得到的ECCOC反应混合物中依次加入苄基三乙基氯化铵22.5g(0.1mol)，丙酮氰醇26.25g(0.3mol)及三乙胺607g (6mol)，搅拌升温至65℃，保温反应2小时，然后降温至5℃，加入自来水3664g，搅拌，静置分层，甲苯层再加入自来水200g，搅拌，静置分去甲苯层，甲苯层去溶剂回收，合并水层，将合并的水层中加入石油醚5328g，并降温至20℃，滴加30重量％的盐酸，直至水层pH值为2，静置分层，将所得水层中再加入石油醚2000g萃取一次，静置分层，合并石油醚层，将合并的石油层缓慢降温至-10℃，保持3小时，固体析出，过滤，得到4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯湿基，将过滤后得到的母液去溶剂回收备用，得到的剩余物记作母液A3，将所得湿基在反应瓶中升温脱溶去除溶剂，得到673g的黄棕色液体即为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯，纯度为96％，收率62重量％。
采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对该黄棕色液体进行分析测定，谱图与实施例1相同，确定该黄棕色液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯。
从母液中回收式(1)所示的化合物：
(1)铜盐螯合物的制备
在搪玻璃反应釜中，加入1500g上述母液A3(4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的含量为60重量％，3.57mol)、乙醇450g以及乙酸铜419g(2.1mol)，开启搅拌，并打开冷冻盐水，缓慢降温至-5℃，继续保持3小时，将所得混合物进行放料并进行离心分离，离心的转速为1500 转/min，离心的时间为10min，所得固体用少量预冷乙醇漂洗，干燥，得到蓝色固体915g。
(2)式(1)所示化合物的回收
将步骤(1)中得到的蓝色固体加入到搪玻璃反应釜中，同时加入石油醚1830g，开启搅拌，并打开冷冻盐水，降温至5℃，待固体完全溶解后(溶解时间为20min)，用3小时向所得溶液中滴加硫酸1017g(硫酸浓度为30 重量％，3.11mol)，滴加完成后继续保持1小时，静置、分层，得到有机相和水相；然后将水相用300g的甲基叔丁基醚萃取2次，将得到的萃取液与上述有机相合并，再用220g的水洗2次，然后将所得有机相通过蒸馏釜(蒸发温度为约90℃，真空度为-0.09MPa)脱溶至尽，得到浅棕红色油状液体 799g，纯度为98％，收率为87重量％。
采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对该液体进行分析测定，谱图与实施例1相同，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例4
式(1)所示化合物的制备：
(1)在3L反应瓶中依次加入甲苯2404.5g，无水乙醇96.75g(2.1mol) 及固体乙醇钠285.8g(4.2mol)，搅拌升温至38℃，当上述固体完全溶解后，向所得混合物中滴加式(2)所示化合物801.5g(3.5mol)，用时3小时，滴加完毕后继续保温反应2小时得到ECOC反应混合物；
(2)将步骤(1)得到的ECOC反应混合物降温至25℃，加入三乙胺 106.2g(1.05mol)，待三乙胺完全溶解后，再向其开始滴加环丙甲酰氯439.03g (4.2mol)，用时2.5小时，滴加完毕后继续反应1小时，之后加入自来水 2405g，水洗、静置、分层，分出水层，将甲苯层负压(-0.095MPa)浓缩，脱出约1300g甲苯，得到ECCOC反应混合物；
(3)23℃下，向步骤(2)得到的ECCOC反应混合物中依次加入苄基三乙基氯化铵102.5g(0.45mol)，丙酮氰醇63.8g(0.75mol)及三乙胺455g (4.5mol)，搅拌升温至60℃，保温反应3小时，然后降温至7℃，加入自来水1603g，搅拌，静置分层，甲苯层再加入自来水200g，搅拌，静置分去甲苯层，甲苯层去溶剂回收，合并水层，将合并的水层中加入石油醚3007.5g，并降温至18℃，滴加30重量％的盐酸，直至水层pH值为2，静置分层，将所得水层中再加入石油醚1000g萃取一次，静置分层，合并石油醚层，将合并的石油层缓慢降温至0℃，保持4小时，固体析出，过滤，得到4-环丙基 (羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯湿基，将过滤后得到的母液去溶剂回收备用，得到的剩余物记作母液A4，将所得湿基在反应瓶中升温脱溶去除溶剂，得到592g的黄棕色液体即为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯，纯度为97％，收率65重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对该黄棕色液体进行分析测定，确定该黄棕色液体为4-环丙基 (羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
从母液中回收式(1)所示的化合物：
(1)铜盐螯合物的制备
在搪玻璃反应釜中，加入1500g上述母液A4(4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的含量80重量％，4.76mol)、乙醇960g以及乙酸铜667.5g(3.3mol)，开启搅拌，并打开冷冻盐水，缓慢降温至-8℃，继续保持4小时，将所得混合物进行放料并进行离心分离，离心的转速为1200 转/min，离心的时间为30min，所得固体用少量预冷乙醇漂洗，干燥，得到蓝色固体1220g。
(2)式(1)所示化合物的回收
将步骤(1)中得到的蓝色固体加入到搪玻璃反应釜中，同时加入甲基叔丁基醚2440g，开启搅拌，并打开冷冻盐水，降温至10℃，待固体完全溶解后(溶解时间为20min)，用4小时向所得溶液中滴加盐酸2000g(盐酸浓度为30重量％，16.4mol)，滴加完成后继续保持2小时，静置、分层，得到有机相和水相；然后将水相用600g的甲基叔丁基醚萃取2次，将得到的萃取液与上述有机相合并，再用200g的水洗2次，然后将所得有机相通过蒸馏釜(蒸发温度为约90℃，真空度为-0.09MPa)脱溶至尽，得到浅棕红色油状液体1041g，纯度为98％，收率为85重量％。
采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对该液体进行分析测定，谱图与实施例1相同，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例5
按照实施例1的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(2)中，将硫酸直接添加至所得溶液中，即按照下述方式进行：
将步骤(1)中得到的蓝色固体加入到搪玻璃反应釜中，同时加入甲基叔丁基醚1300g，开启搅拌，并打开冷冻盐水，降温至0℃，待固体完全溶解后，一次加入硫酸2100g(浓度为30重量％，6.4mol)，然后继续保持4 小时，静置、分层，得到有机相和水相；然后将水相用400g的甲基叔丁基醚萃取2次，将得到的萃取液与上述有机相合并，再用200g水洗2次，然后将所得有机相通过旋转蒸发仪(蒸发温度为约90℃，真空度为-0.09MPa) 脱溶至尽。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为93％，收率为76重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对该液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例6
按照实施例1的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，乙酸铜与式(1)所示化合物的摩尔比为5：1。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为89％，收率为73重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例7
按照实施例1的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，乙酸铜与式(1)所示化合物的摩尔比为0.1：1。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为90％，收率为75重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例8
按照实施例1的方法回收式(1)所示化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，乙酸铜与式(1)所示化合物的摩尔比为0.3：1。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为91％，收率为79重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例9
按照实施例1的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，乙酸铜与式(1)所示化合物的摩尔比为0.9：1。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为92％，收率为77重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例10
按照实施例5的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，采用相同摩尔数的乙酸钴代替乙酸铜。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为84％，收率为71重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例11
按照实施例5的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，采用相同摩尔数的乙酸镍代替乙酸铜。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为81％，收率为70重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例12
按照实施例5的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，采用相同摩尔数的乙酸锌代替乙酸铜。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为82％，收率为73重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例13
按照实施例1的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在式(1) 所示化合物的制备过程中的步骤(2)中，不进行提纯的步骤，即不进行加入自来水萃取的步骤，而是将步骤(2)滴加完毕后继续反应1h后得到的混合物直接进行步骤(3)。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为94％，收率为81重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例14
按照实施例1的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，采用相同重量份的异丙醇代替乙醇。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为91％，收率为80重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例15
按照实施例1的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，采用相同重量份的甲醇代替乙醇。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为90％，收率为81重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例16
按照实施例1的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(2)中，采用相同重量份的甲苯代替甲基叔丁基醚。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为93％，收率为83重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
实施例17
按照实施例1的方法回收式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(2)中，采用相同重量份的正己烷代替甲基叔丁基醚。
结果得到回收的式(1)所示化合物的纯度为91％，收率为81重量％。采用质谱、核磁共振氢谱和红外光谱方法对得到的液体进行分析测定，确定该液体为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
对比例1
采用与实施例1的方法生产式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，采用相同摩尔数的硫酸铜代替乙酸铜。结果表明没有从母液中得到4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯。
对比例2
采用与实施例1的方法生产式(1)所示的化合物，不同的是，在从母液中回收式(1)所示的化合物过程中的步骤(1)中，采用相同摩尔数的氯化铜代替乙酸铜。结果表明没有从母液中得到4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5- 二酮环己烷羧酸乙酯。
通过上述实施例和对比例的结果可以看出，根据本发明的生产方法从含有式(1)所示的化合物的废液中能够以较高收率回收具有较高纯度的4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯，从而提高了4-环丙基(羟基) 亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯生产工艺的经济效益，并且本发明的方法能够实现工业化生产。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (27)
1.一种4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的回收方法，所述4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯具有式(1)所示的结构，所述回收方法包括以下步骤：
(1)在络合反应的条件下，将含有式(1)所示的化合物的液体混合物与金属离子在第一有机溶剂中接触，并将接触所得混合物进行固液分离，得到固相和液相，其中，所述金属为元素周期表第9列、第10列、第11列和第12列金属元素中的一种或多种，所述液体混合物的pH值大于6；
(2)在配位解离的条件下，将步骤(1)得到的固相与质子酸在第二有机溶剂中进行接触，得到含有式(1)所示的化合物的有机相和水相，可选地将式(1)所示的化合物从所述有机相中分离出来，
所述金属离子以金属有机酸盐的形式提供，所述金属离子为铜离子、钴离子、镍离子、锌离子和镉离子中的一种或多种，所述金属有机酸盐中的阴离子为有机酸根，所述阴离子为醋酸根、磺酸根、苯甲酸根、丙二酸根、苯乙酸根和邻苯二乙酸根中的一种或多种；
步骤(1)中，所述第一有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的一种或多种；所述第二有机溶剂为甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷和石油醚中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述液体混合物的pH值为7-8。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，以所述液体混合物的总量为基准，所述式(1)所示的化合物的含量为20-95重量％。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，以所述液体混合物的总量为基准，所述式(1)所示的化合物的含量为60-80重量％。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述金属有机酸盐为乙酸铜、乙酸钴、乙酸镍、甲基磺酸铜、乙酸锌和乙酸钴中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述金属有机酸盐为乙酸铜。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤(2)中，所述质子酸为H2SO4、HCl和HNO3中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，所述金属离子与所述式(1)所示的化合物的摩尔比为0.3-1：1。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述金属离子与所述式(1)所示的化合物的摩尔比为0.5-0.7：1。
10.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，所述络合反应的条件包括：反应的温度为-15℃至0℃；反应的时间为1-10h。
11.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，所述络合反应的条件包括：反应的温度为-10℃至-5℃；反应的时间为2-5h。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，所述质子酸与所述步骤(1)得到的固相的重量比为1：1.5-10。
13.根据权利要求1或12所述的方法，其中，步骤(2)中，所述接触在-5℃至10℃的温度下进行；所述接触的持续时间为1-10h。
14.根据权利要求1或12所述的方法，其中，步骤(2)中，所述接触在0℃至10℃的温度下进行。
15.一种4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的回收方法，其特征在于，根据权利要求1-14中任意一项所述的方法从4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产过程中产生的废液中分离得到4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯。
16.根据权利要求15所述的方法，其中，所述废液为4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产过程中经结晶分离4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯后产生的母液。
17.一种4-环丙基(羟基)亚甲基-3,5-二酮环己烷羧酸乙酯的生产方法，该方法包括以下步骤：
(1)在闭环反应条件下，将式(2)所示的化合物与闭环反应催化剂在第三有机溶剂中接触；
(2)在酰基化反应条件下，将步骤(1)得到的反应混合物与缚酸剂和环丙甲酰氯接触；
(3)在重排反应条件下，在有机碱存在下，将步骤(2)得到的反应混合物与重排反应催化剂接触，从所得混合物中分离出式(1)所示的化合物，其特征在于，所述方法还包括根据权利要求1-14任意一项所述的方法从所述分离过程中产生的废液中回收式(1)所示的化合物，
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述分离过程包括：将步骤(2)得到的反应混合物与重排反应催化剂接触后所得的混合物与第一萃取剂混合，得到第一有机相和第一水相，将所述第一水相与第二萃取剂混合并酸化，得到第二有机相和第二水相，将所述第二有机相降温结晶，分离得到式(1)所示的化合物和母液，
所述第一萃取剂为水，所述第二萃取剂为甲基叔丁基醚、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷和石油醚中的一种或多种。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述酸化使得所述第二水相的pH值为1-2。
20.根据权利要求17所述的方法，其中，所述方法还包括将步骤(2)得到的混合物与第三萃取剂混合，分离出第三水相，所述第三萃取剂为水。
21.根据权利要求17所述的方法，其中，所述闭环反应在助剂存在下进行，所述助剂为乙醇、甲醇和丙醇中的一种或多种。
22.根据权利要求17所述的方法，其中，步骤(1)中，所述闭环反应催化剂为金属醇盐。
23.根据权利要求17所述的方法，其中，所述金属醇盐为碱金属醇盐和/或碱土金属醇盐。
24.根据权利要求17所述的方法，其中，所述碱金属醇盐为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠和叔丁醇钾中的一种或多种，所述碱土金属醇盐为乙醇镁、甲醇钙和乙醇钙中的一种或多种；所述第三有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯乙烷和二氯甲烷中的一种或多种；步骤(2)中，所述缚酸剂为三乙胺、三甲胺和N,N-二甲基苯胺中的一种或多种；步骤(3)中，所述有机碱为三乙胺、三甲胺、三丙胺、三异丁胺和三乙醇胺中的一种或多种，所述重排反应催化剂含有重排反应主催化剂和重排反应助催化剂，所述重排反应主催化剂为丙酮氰醇和/或4-二甲氨基吡啶；所述重排反应助催化剂为季铵盐和/或季铵碱。
25.根据权利要求17所述的方法，其中，所述重排反应助催化剂为四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、苯基三甲基氢氧化铵和苯基三甲基溴化铵中的一种或多种。
26.根据权利要求17-25中任意一项所述的方法，其中，所述式(2)所示的化合物、所述闭环反应催化剂、所述缚酸剂、所述环丙甲酰氯、所述有机碱和所述重排反应催化剂的摩尔比为1：0.5-3：0.05-0.8：0.5-5：0.5-5：0.1-0.8。
27.根据权利要求17-25任意一项所述的方法，其中，所述闭环反应的条件包括：反应温度为30-50℃，反应时间为3-8h；所述酰基化反应的条件包括：反应的温度为10-30℃，反应的时间为2-6h；所述重排反应的条件包括：反应的温度为50-80℃，反应时间为1-5h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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