CN109771485A - 一种无毒干蟾药物组合物及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种无毒干蟾药物组合物，并进一步公开其制备方法，以及用于制备治疗心血管、痛风、及护肝药物的应用。本发明所述的无毒干蟾药物组合物，以经过解毒处理的无毒干蟾蜍粉为原料，辅以当归、白芍、红花、葛根和梅片的协同作用，所述干蟾组合物具有较好的降尿酸效果，可有效缓解及治疗痛风症状，可用于制备治疗痛风的药物制剂；所述干蟾组合物还具有较好的降血糖、降血脂作用，可用于心血管疾病的治疗；同时，所述干蟾组合物还具有较好的保肝护肝作用，对酒精性脂肪性肝炎具有较好的治疗作用；临床试验中发现，所述干蟾组合物对于初期癌症也有一定的改善及治疗作用。

Description

一种无毒干蟾药物组合物及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种无毒干蟾药物组合物，并进一步公开其制备方法，以及用于制备治疗心血管、痛风、及护肝药物的应用。

背景技术

蟾蜍，俗称癞蛤蟆、癞刺、癞疙宝，也叫苦蠪、蟾、虾蟆、蚵蚾、癞虾蟆、石蚌，其表皮有许多疙瘩，内有毒腺。蟾蜍味腥、温，有毒，归心经，具有解毒、止痛、开窍等功效，是一种药用价值很高的经济动物，其全身均是宝，蟾酥、干蟾皮、蟾衣、蟾头、蟾舌、蟾肝、蟾胆等均为名贵药材。

蟾蜍是“五毒”之一，虽具有极高的药用价值，但受到目前医药技术等方面原因制约，不仅不能直接服用，且不能整体入药，仍是目前困扰中药界的一大难题。这主要是因为蟾蜍的头部、腮腺、皮肤腺、肝脏这些部位都会分泌出一种叫“洋地黄”的物质，耳下腺、皮肤腺内及肌肉、肝脏等处也均含有蟾蜍毒素的白色浆液，如果加工或处理不当，毒素可能会进入蟾蜍肉中，人体一旦摄入这种毒素，将会影响其心脏等血液循环系统，损害心、脑、肝、肾及肺等器官，对迷走神经有兴奋强心等作用，导致心跳加快、心率紊乱甚至心脏停搏等，严重的甚至会导致死亡。可见，蟾蜍一旦使用不当，就会变成致命的毒药，造成严重的危害。

中国专利CN10466359A公开了一种干蟾蜍解毒工艺，该工艺通过两次烘焙和物理蒸馏技术成功对干蟾蜍进行解毒，实现了干蟾蜍的无毒化处理。以该工艺处理后的无毒干蟾毒理实验于2015年5月27日经国家药检中心GMP鉴定(实验研究号M156110010)证明无毒副作用；2016年4月6日经沈阳化工研究院有限公司安全评价中心(国家沈阳新药安全评价研究中心)鉴定(试验研究号M156510010)，该工艺制得无毒干蟾经大鼠重复给药证明无毒性。无毒干蟾的诞生完成了该领域的跨越式发展，填补了以蟾蜍入药领域国家药典的空白，使得蟾蜍入药得到了更广泛的应用和发展。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种无毒干蟾药物组合物，并进一步公开其制备方法；

本发明所要解决的第二个技术问题在于提供该无毒干蟾药物组合物用于制备治疗心血管、痛风及护肝药物的用途。

为解决上述技术问题，本发明所述的无毒干蟾药物组合物，所述药物组合物的原料药组成为：蟾蜍粉5-15重量份、当归5-30重量份、白芍5-30重量份、红花5-30重量份、葛根5-30重量份、梅片5-30重量份。

优选的，所述的无毒干蟾药物组合物中，所述蟾蜍粉、当归、白芍、红花、葛根和梅片的用量比为0.2-1：1：1：1：1：1。

具体的，所述的无毒干蟾药物组合物中，所述蟾蜍粉按照如下方法制备得到：

(1)将蟾蜍用湿黄泥包裹后，放入砖窑内，控制砖窑的较低烧烤温度为300-400℃，控制砖窑的较高相对湿度为60％-70％，用柴火烧烤七天七夜出窑；

(2)出窑后，去头放蒸锅帘上；

按重量份数计，帘上放：去头蟾蜍1000-2000重量份，帘下放：甘草20-40重量份，葛根20-40重量份，红小豆40-60重量份，绿小豆40-60重量份，白菜80-120重量份，萝卜80-120重量份，胡萝卜80-120重量份，芹菜80-120重量份，苹果100-200重量份，梨100-200重量份，山楂100-200重量份；

用文火煎水直至水尽，然后帘下换放与上述相同材料，共3-5天；

(3)出锅后，将蟾蜍放瓦片上面，用碳火焙干，粉碎成末，即得干蟾蜍粉。

本发明还公开了由所述的无毒干蟾药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制备得到的临床上可接受的药物制剂。

具体的，所述制剂为内服制剂，包括常规剂型，如胶囊剂、片剂、散剂或丸剂。

本发明还公开了一种制备所述药物制剂的方法，包括如下步骤：

(a)取选定量的所述当归、白芍、红花、葛根、梅片，混匀并粉碎；

(b)取选定量的所述蟾蜍粉与上述混合物混匀，得到干蟾组合物；

(c)取上述干蟾组合物添加常规辅料，按照常规工艺制得临床上可接受的药物制剂。

具体的，所述的药物制剂的制备方法，所述步骤(b)中还包括制备所述蟾蜍粉的步骤，具体包括：

(1)将蟾蜍用湿黄泥包裹后，放入砖窑内，控制砖窑的较低烧烤温度为300-400℃，控制砖窑的较高相对湿度为60％-70％，用柴火烧烤七天七夜出窑；

(2)出窑后，去头放蒸锅帘上；

按重量份数计，帘上放：去头蟾蜍1000-2000重量份，帘下放：甘草20-40重量份，葛根20-40重量份，红小豆40-60重量份，绿小豆40-60重量份，白菜80-120重量份，萝卜80-120份，胡萝卜80-120重量份，芹菜80-120重量份，苹果100-200重量份，梨100-200重量份，山楂100-200重量份；

用文火煎水直至水尽，然后帘下换放与上述相同材料，共3-5天；

(3)出锅后，将蟾蜍放瓦片上面，用碳火焙干，粉碎成末，即得干蟾蜍粉。

本发明还公开了所述的无毒干蟾药物组合物用于制备治疗心脑血管疾病药物的用途。

本发明还公开了所述的无毒干蟾药物组合物用于制备治疗痛风药物的用途。

本发明还公开了所述的无毒干蟾药物组合物用于制备抗癌药物的用途。

本发明还公开了所述的无毒干蟾药物组合物用于制备保肝护肝药物的用途。

本发明所述的无毒干蟾药物组合物，以经过解毒处理的无毒干蟾蜍粉为原料，辅以当归、白芍、红花、葛根和梅片的协同作用，所述干蟾组合物具有较好的降尿酸效果，可有效缓解及治疗痛风症状，可用于制备治疗痛风的药物制剂；所述干蟾组合物还具有较好的降血糖、降血脂作用，可用于心血管疾病的治疗；同时，所述干蟾组合物还具有较好的保肝护肝作用，对酒精性脂肪性肝炎具有较好的治疗作用；临床试验中发现，所述干蟾组合物对于初期癌症也有一定的改善及治疗作用。

本发明所述无毒干蟾药物组合物，采用经过解毒处理的干蟾蜍粉入药，制得药物制剂安全无任何毒副作用，使得蟾蜍入药得到了更广泛的应用和发展。

具体实施方式

本发明下述实施例中采用的无毒干蟾粉按照中国专利CN10466359A中公开的干蟾蜍解毒工艺进行解毒并制得蟾蜍粉。

实施例1

本实施例制备无毒干蟾粉的方法包括如下步骤：

(1)将蟾蜍用湿黄泥包裹后，放入砖窑内，控制砖窑的较低烧烤温度为350℃，控制砖窑的较高相对湿度为65％，用柴火烧烤七天七夜出窑；

(2)出窑后，去头放蒸锅帘上；

按重量份数计，帘上放：去头蟾蜍1500g，帘下放：甘草30g，葛根30g，红小豆50g，绿小豆50g，白菜100g，萝卜100g，胡萝卜100g，芹菜100g，苹果150g，梨150g，山楂150g；

用文火煎水直至水尽，然后帘下换放与上述相同材料，共4天；

(3)出锅后，将蟾蜍放瓦片上面，用碳火焙干，粉碎成末，即得所需干蟾蜍粉。

实施例2

本实施例制备无毒干蟾粉的方法包括如下步骤：

(1)将蟾蜍用湿黄泥包裹后，放入砖窑内，控制砖窑的较低烧烤温度为300℃，控制砖窑的较高相对湿度为70％，用柴火烧烤七天七夜出窑；

(2)出窑后，去头放蒸锅帘上；

按重量份数计，帘上放：去头蟾蜍1000g，帘下放：甘草40g，葛根20g，红小豆60g，绿小豆40g，白菜120g，萝卜80g，胡萝卜120g，芹菜80g，苹果200g，梨100g，山楂200g；

用文火煎水直至水尽，然后帘下换放与上述相同材料，共3天；

(3)出锅后，将蟾蜍放瓦片上面，用碳火焙干，粉碎成末，即得干蟾蜍粉。

实施例3

本实施例制备无毒干蟾粉的方法包括如下步骤：

(1)将蟾蜍用湿黄泥包裹后，放入砖窑内，控制砖窑的较低烧烤温度为400℃，控制砖窑的较高相对湿度为60％％，用柴火烧烤七天七夜出窑；

(2)出窑后，去头放蒸锅帘上；

按重量份数计，帘上放：去头蟾蜍2000g，帘下放：甘草20g，葛根40g，红小豆40g，绿小豆60g，白菜80g，萝卜120g，胡萝卜80g，芹菜120g，苹果100g，梨200g，山楂100g；

用文火煎水直至水尽，然后帘下换放与上述相同材料，共5天；

(3)出锅后，将蟾蜍放瓦片上面，用碳火焙干，粉碎成末，即得干蟾蜍粉。

实施例4

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的原料药组成为：实施例3制备的蟾蜍粉5g、当归30g、白芍5g、红花30g、葛根5g、梅片30g。

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(a)取选定量的所述当归、白芍、红花、葛根、梅片，混匀并粉碎；

(b)取选定量的所述蟾蜍粉与上述混合物混匀，得到干蟾组合物；

(c)取上述干蟾组合物添加常规辅料，按照常规工艺制得临床上可接受的胶囊。

实施例5

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的原料药组成为：实施例3制备的蟾蜍粉15g、当归5g、白芍30g、红花5g、葛根30g、梅片5g。

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(a)取选定量的所述当归、白芍、红花、葛根、梅片，混匀并粉碎；

(b)取选定量的所述蟾蜍粉与上述混合物混匀，得到干蟾组合物；

(c)取上述干蟾组合物添加常规辅料，按照常规工艺制得临床上可接受的片剂。

实施例6

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的原料药组成为：实施例3制备的蟾蜍粉5g、当归25g、白芍25g、红花25g、葛根25g、梅片25g。

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(a)取选定量的所述当归、白芍、红花、葛根、梅片，混匀并粉碎；

(b)取选定量的所述蟾蜍粉与上述混合物混匀，得到干蟾组合物；

(c)取上述干蟾组合物添加常规辅料，按照常规工艺制得临床上可接受的胶囊剂。

实施例7

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的原料药组成为：实施例3制备的蟾蜍粉15g、当归15g、白芍15g、红花15g、葛根15g、梅片15g。

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(a)取选定量的所述当归、白芍、红花、葛根、梅片，混匀并粉碎；

(b)取选定量的所述蟾蜍粉与上述混合物混匀，得到干蟾组合物；

(c)取上述干蟾组合物添加常规辅料，按照常规工艺制得临床上可接受的胶囊剂。

实施例8

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的原料药组成为：实施例3制备的蟾蜍粉10g、当归20g、白芍20g、红花20g、葛根20g、梅片20g。

本实施例所述无毒干蟾药物制剂的制备方法，包括如下步骤：

(a)取选定量的所述当归、白芍、红花、葛根、梅片，混匀并粉碎；

(b)取选定量的所述蟾蜍粉与上述混合物混匀，得到干蟾组合物；

(c)取上述干蟾组合物添加常规辅料，按照常规工艺制得临床上可接受的胶囊剂。

实验例

一、临床实验例

1、降尿酸效果测试

取50只雄性SPF昆明小鼠(25±2g)，随机分为5组：正常对照组、高尿酸血症模型对照组、阳性对照组、试验低剂量组、试验高剂量组。

除正常对照组腹腔注射和灌胃生理盐水外，其他组按照100mg/kg/d的剂量腹腔注射氧嗪酸钾盐，同时灌胃600mg/kg/d剂量的次黄嘌呤造模。造模前一个小时禁食不禁水，造模后1小时，阳性对照组灌胃5mg/kg/d剂量的别嘌呤醇；试验低剂量组灌胃50mg/kg/d剂量的实施例8制备的干蟾组合物；试验高剂量组灌胃200mg/kg/d剂量的实施例8制备的干蟾组合物；正常对照组和高尿酸血症模型对照组则灌胃相同体积的生理盐水，连续7天。

第7天灌胃给药1小时后，麻醉摘眼球取血，使用离心机在3500r/min速度下离心10min分离得到血清，检测血清中尿酸浓度，结果见表1。

表1降尿酸效果测试

编号	血清尿酸浓度(μmol/L)
		正常对照组	119
高尿酸血症模型对照组	277
		阳性对照组	105
试验低剂量组	84
		试验高剂量组	73

从上表1中数据可以看出，本发明所述无毒干蟾组合物具有较好的降尿酸效果，可有效治疗痛风。

2、降血糖血脂效果

共选取30例临床诊断为高血糖高血脂患者为治疗对象，服用本发明实施例8生产得到的干蟾胶囊(规格0.3g/粒)，早中晚各服用一次，每次1粒。服用30天为一个疗程，本实验患者均服用1个疗程治疗。

服用前后分别查血压、血脂、尿、大便常规及潜血，肝、肾功能。服用期间10天观察一次，包括症状、体征改善情况，不良反应。

在服用药物1天前和服用药物第30天后，分别对每位患者分别检测血糖(Glu)、血清甘油三酯(TG)、胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)指标。

临床诊断指标包括：

临床治愈：患者血糖和血脂各项检测指标降低至正常水平，停药后无复发；

临床有效：患者血糖和血脂各项检测指标降低，但未达到正常水平，许继续服药观察；

临床无效：患者血糖和血脂各项检测指标无变化。

患者各项指标检测结果见下表2。

表2患者各项指标检测结果

从上表数据可以看出，本发明所述干蟾组合物对降低空腹血糖(Glu)、血清甘油三酯(TG)、胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白(LDL-C)和高密度脂蛋白(HDL-C)均具有明显的改善效果，本发明所述干蟾组合物具有较好的降血糖及降血脂效果。

3、酒精性脂肪性肝炎的治疗效果。

对15例临床诊断为酒精性肝炎患者采用本发明实施例8制得胶囊剂进行治疗，早中晚各服用一次，每次1粒。服用30天为一个疗程，本实验患者均服用2个疗程治疗。

观察治疗前后患者的症状及血脂、肝功、肾功、肝脏B超等指标变化。

上述治疗2个疗程后，几乎所有患者的肝区不适、乏力即腹胀等症状均有改善，临床治疗有效率高为97.13％；经上述2个疗程治疗后，所有患者的ALT恢复正常率为93.22％，AST恢复正常率为91.51％。

可见，本发明所述干蟾组合物可有效促进ALT、AST好转，具有较好的保肝护肝作用。

二、典型病例

1、秦先生，43岁，痛风病史4年，双脚大拇指关节轻度肿胀，有明显压痛感，日常行走有痛感。日常口服以本发明实施例8中制得胶囊进行治疗，每日3次，每次1粒。连续服用10天后，肿胀及疼痛感减轻，继续服药10天，疼痛感基本消失，肿胀现象也消失。

2、患者魏某某，男，65岁，患有早期小细胞肺癌，化疗2个疗程反应较大。随后日常服用本发明实施例8制得干蟾胶囊，每日3次，每次1粒，服用3月后，经医学检查，肿瘤面积有所缩小。

3、肖某某，男，42岁，临床检查血糖和血脂指标均超标，日常服药本发明实施例8制得的胶囊进行治疗2周，复查各项血糖和血脂指标均有大幅降低，继续服药2周后，各项指标均降低到正常范围，并血糖、血脂均保持良好状态。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种无毒干蟾药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的原料药组成为：蟾蜍粉5-15重量份、当归5-30重量份、白芍5-30重量份、红花5-30重量份、葛根5-30重量份、梅片5-30重量份。

2.根据权利要求1所述的无毒干蟾药物组合物，其特征在于，所述蟾蜍粉、当归、白芍、红花、葛根和梅片的用量比为0.2-1：1：1：1：1：1。

3.根据权利要求1或2所述的无毒干蟾药物组合物，其特征在于，所述蟾蜍粉按照如下方法制备得到：

(1)将蟾蜍用湿黄泥包裹后，放入砖窑内，控制砖窑的较低烧烤温度为300-400℃，控制砖窑的较高相对湿度为60％-70％，用柴火烧烤七天七夜出窑；

(2)出窑后，去头放蒸锅帘上；

按重量份数计，帘上放：去头蟾蜍1000-2000重量份，帘下放：甘草20-40重量份，葛根20-40重量份，红小豆40-60重量份，绿小豆40-60重量份，白菜80-120重量份，萝卜80-120重量份，胡萝卜80-120重量份，芹菜80-120重量份，苹果100-200重量份，梨100-200重量份，山楂100-200重量份；

用文火煎水直至水尽，然后帘下换放与上述相同材料，共3-5天；

(3)出锅后，将蟾蜍放瓦片上面，用碳火焙干，粉碎成末，即得干蟾蜍粉。

4.由权利要求1-3任一项所述的无毒干蟾药物组合物添加常规辅料，按照常规工艺制备得到的临床上可接受的药物制剂。

5.一种制备权利要求4所述药物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(a)取选定量的所述当归、白芍、红花、葛根、梅片，混匀并粉碎；

(b)取选定量的所述蟾蜍粉与上述混合物混匀，得到干蟾组合物；

(c)取上述干蟾组合物添加常规辅料，按照常规工艺制得临床上可接受的药物制剂。

6.根据权利要求5所述的药物制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)中还包括制备所述蟾蜍粉的步骤，具体包括：

(1)将蟾蜍用湿黄泥包裹后，放入砖窑内，控制砖窑的较低烧烤温度为300-400℃，控制砖窑的较高相对湿度为60％-70％，用柴火烧烤七天七夜出窑；

(2)出窑后，去头放蒸锅帘上；

按重量份数计，帘上放：去头蟾蜍1000-2000重量份，帘下放：甘草20-40重量份，葛根20-40重量份，红小豆40-60重量份，绿小豆40-60重量份，白菜80-120重量份，萝卜80-120份，胡萝卜80-120重量份，芹菜80-120重量份，苹果100-200重量份，梨100-200重量份，山楂100-200重量份；

用文火煎水直至水尽，然后帘下换放与上述相同材料，共3-5天；

(3)出锅后，将蟾蜍放瓦片上面，用碳火焙干，粉碎成末，即得干蟾蜍粉。

7.权利要求1-3任一项所述的无毒干蟾药物组合物用于制备治疗心脑血管疾病药物的用途。

8.权利要求1-3任一项所述的无毒干蟾药物组合物用于制备治疗痛风药物的用途。

9.权利要求1-3任一项所述的无毒干蟾药物组合物用于制备抗癌药物的用途。

10.权利要求1-3任一项所述的无毒干蟾药物组合物用于制备保肝护肝药物的用途。