CN109761836A - 酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酰胺类化合物的制备方法，将具有式(I)结构的有机羧酸酯与具有式(II)结构的胺类化合物经研磨反应制得具有式(III)结构的酰胺类化合物和具有式(IV)结构的醇类化合物；该合成方法无需使用热源供热，也无需有机溶剂作为媒介，操作简单，反应时间短，后处理简单，易于实现工业化生产。

Description

酰胺类化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机中间体合成技术领域，具体涉及一种酰胺类化合物的制备方法，尤其涉及一种利用机械研磨制备酰胺类化合物的制备方法。
背景技术
酰胺类化合物是天然生物活性分子和合成有机化合物中最常见的一类化合物，其广泛应用于有机合成中间体、医药、农药、材料等领域，研究表明超过四分之一的药物分子中都含有酰胺官能团。
制备酰胺类化合物的传统方法主要有：一是以羧酸为底物，在偶合试剂、碱和溶剂存在下与胺作用生成酰胺，常用的耦合试剂有三苯基膦、碘、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)等；另一种方法是使用酰卤、酸酐等与有机胺发生亲核加成反应得到。然而，上述方法在实际实际生产中存在一些问题，如反应时间较长，反应不彻底，副产物难以分离，或使用活性高、价格较贵且较危险的试剂(如酰卤等)，原子经济性不高，且会腐蚀设备以及污染环境。有文献报道从醛出发，通过过渡金属催化，或卡宾催化发生氧化胺解，形成酰胺，但是该方法也有些局限性，比如底物的适应性，反应时间较长等(Bode JW,Sohn SS.N-heterocyclic carbene-catalyzed redox amidations of alpha-functionalized aldehydes with amines[J].Journal ofthe American ChemicalSociety,2007,129(45):13798-13799.)。Kawahata等用芳酯或内酯在四烷基羟胺经水解，脱水生成酰胺(Kawahata N H,Brookes J,Makara G M.A Single Vessel Protocol forthe Efficient Formation ofAmide Bonds from Esters and Lactones[J].TetrahedronLett.2002,43(40):7221-7223.)。Hosmane等用异咪唑插烯酯和过量的胍反应生成酰胺(Ujjinamatada R K,Hosmane R S.Selective functional group transformation usingguanidine:the conversion of an ester group into an amide in vinylogous ester–aldehydes of imidazole[J].Tetrahedron Letters,2005,46(36):6005-6009.)。专利CN108558692A公开了一种在惰性气体氛围下，将氮杂环卡宾、碱加入到装有有机溶剂的反应器中搅拌，再依次加入有机酸酯和有机胺反应得到酰胺类化合物。专利CN106928083A公开了一种以酯和液氨为原料、以金属钠为催化剂在高压釜中于90～140℃反应制备酰胺化合物。专利CN103492360A公开了一种在无水溶液中和催化剂的作用下，使酯与羟烷基胺反应制备羟烷基酰胺。专利CN106045870A公开了在三苯氧膦、草酰氯、有机酸和有机胺按比例投料，在有机溶剂中生成对应的酰胺。专利CN101235078A公开了一种在磷酰卤、N,N-二甲基吡啶和有机碱的存在下合成酰胺的方法。专利CN104058983A公开了一种医药中间体酰胺化合物的合成方法，以PPh3/CBr4/助剂的复合催化在甲苯溶剂中实现不活泼羧酸与胺类的酰化反应。专利CN104418762A公开了一种从醛合成酰胺的方法。专利CN106674040A公开了一种无溶剂米氏酸与N-取代芳胺反应合成酰胺的方法，此法需要控制反应温度100～150℃。
综上所述，由羧酸和胺反应合成酰胺的现有方法存在如下问题：
在使用过程中存在废弃物多、后处理过程复杂、原子经济性差、反应温度高，不利于大规模生产；
现有方法需在大量的有机溶剂体系中发生反应，都需要后续的溶剂回收处理，反应时间也相对较长，不利于工业化生产。
随着我国环境保护的日益重视，绿色、高效、经济地由羧酸酯和胺直接合成酰胺的制备方法值得进一步去发展。
发明内容
针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明提供了一种酰胺类化合物的制备方法，以解决大量使用有机溶剂、反应温度高、废弃物多、后处理复杂、不利于环保等技术问题。
一方面，本发明提供了一种酰胺类化合物的制备方法，将具有式(I)结构的有机羧酸酯与具有式(II)结构的胺类化合物经研磨反应制得具有式(III)结构的酰胺类化合物和具有式(IV)结构的醇类化合物；
其中，所述R1为C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C3～C20杂环基、C5-C12杂芳基或C6～C20芳香基；
所述R2为C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基或C6～C20芳香基；
式(II)结构的胺类化合物NHR3R4·L中，所述L不存在，或L为盐酸、硫酸、磺酸、碳酸、硝酸、氯化钙、碳酸钠、氯化钠或溴化钠；
所述R3为C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C3～C20杂环基、C5-C12杂芳基或C6～C20芳香基；
所述R4为H、C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C3～C20杂环基、C5～C12杂芳基或C6～C20芳香基；
或R3、R4和与它们相连的N原子一起形成4～20个原子组成的杂环基或5～12个原子组成的杂芳基；
所述烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、杂环基、杂芳基和芳香基可进一步任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基单取代或相同或不同的多取代。
进一步地，所述研磨反应在催化剂存在下进行；所述催化剂不存在，或催化剂为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钾、氯化钙、碳酸钡、碳酸铯、三氯化铝、氯化锌、氯化镁、氯化镍、氯化铁、氯化钴、四氯化锰、三氯化磷、叔丁基钠、溴化镁、三乙胺、N,N′-羰基二咪唑(CDI)、二(三氯甲基)碳酸酯和N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种或多种。
进一步地，所述R1为C1～C15烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C3～C6杂环基、C5～C7杂芳基或C6～C12芳香基。
进一步地，所述R1为甲基、乙基、丙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基。
进一步地，所述R2为C1～C12烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基或C6～C12芳香基。
进一步地，所述R2为甲基、乙基、丙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基。
进一步地，所述R3为C1～C12烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C3～C6杂环基、C5～C7杂芳基或C6～C12芳香基。
进一步地，所述R3为甲基、乙基、丙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基。
进一步地，所述R4为H、C1～C12烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C3～C6杂环基、C5～C7杂芳基或C6～C12芳香基。
进一步地，所述R4为H、甲基、丙基、乙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基。
其中，丙基(包括正丙基、异丙基)、丁基(包括正丁烷基、异丁烷基、仲丁烷基等所有直链或支链的丁烷基)、庚烷基(包括正庚烷基、异庚烷基、仲庚烷基等所有直链或支链的庚烷基)、辛烷基(包括正辛烷基、异辛烷基、仲辛烷基等所有直链或支链的辛烷基)、十二烷基(包括正十二烷基、异十二烷基、仲十二烷基等所有直链或支链的十二烷基)。
进一步地，所述R3、R4和与它们相连的N原子一起形成4～10个原子组成的杂环基或5～6个原子组成的杂芳基。
进一步地，所述R3、R4和与它们相连的N原子一起形成氮杂环庚-1-基。
进一步地，所述有机羧酸酯:胺类化合物的摩尔比为1:1.0～3.0。
进一步地，所述研磨反应的温度为0～80℃。
进一步地，所述研磨反应的研磨时间为0.5～8h。
进一步地，所述研磨温度为20～60℃，优选地，所述研磨温度20～35℃；进一步地，所述研磨时间为0.5～5h，优选地，所述研磨时间3h。
进一步地，所述研磨混合在研磨反应装置中进行，所述研磨反应装置包括研钵、球磨机或棒磨机。优选地，所述研磨反应装置为球磨机。
进一步地，所述研磨反应完成后，需经过产品分离步骤，所述分离步骤过程如下：常压蒸馏或减压蒸馏脱除生成的醇类化合物，并加入水洗涤，得到高纯度的酰胺类化合物。
进一步地，所述研磨反应完成后，需经过产品分离步骤，所述分离步骤过程如下：先加入水洗，得到高纯度的酰胺化合物，再将洗涤液经过常压蒸馏或减压蒸馏回收的醇类化合物。
与现有技术相比，本发明具备如下有益效果：
本发明有机羧酸类化合物和胺类化合物利用研磨装置进行研磨直接制备所得酰胺类化合物，无需使用热源供热，也无需有机溶剂作为媒介，操作简单，反应时间短，后处理简单，易于实现工业化生产。
1)使用机械研磨提高了反应效率，通过机械研磨不仅可以生热，同时又能够增加反应体系的总自由能而使反应体系活化，由于反应体系不使用溶剂，局部的反应物分子浓度高，分子间束缚得到加强，反应物分子有序排列，易于发生定向反应，从而提高反应的速率和收率；
2)反应体系不使用有毒、易挥发的有机溶剂，无需有机溶剂蒸除等繁琐的后处理步骤，因而不但降低了成本，而且避免了有机溶剂引起的环境污染；
3)采用有机羧酸酯和胺类化合物为原料，不仅来源广，而且避免了使用酰卤等极易水解的反应物，提高了反应的原子利用率；
4)反应过程不需要高温脱水，降低能耗成本，且利用研磨过程产生的反应热，可持续地维持反应所需的温度，无需额外的热源供应；
5)反应时间短，只需在室温下研磨较短的时间即可完成，节能降耗，生产效率高，后处理简单，环境友好，易于实现工业化生产。
6)反应过程副产一醇类化合物，例如甲醇、乙醇或丙醇，可通过减压蒸馏或水洗除去，产品易于分离。
附图说明
图1为N-苯基苯甲酰胺的红外光谱图；
图2为N-苯基辛酰胺的红外光谱图；
图3为N-乙基苯甲酰胺的红外光谱图；
图4为N-苯基环己基甲酰胺的红外光谱图；
图5为N-正丁基水杨酰胺的红外光谱图；
图6为N-苯基苯甲酰胺的质谱图；
图7为N-苯基辛酰胺的质谱图；
图8为N-乙基苯甲酰胺的质谱图；
图9为N-苯基环己基甲酰胺的质谱图；
图10为N-正丁基水杨酰胺的质谱图；
图11为N,N-二异丙基正辛酰胺的质谱图；
图12为氮杂环庚-1-基-苯基-甲酮的质谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。
实施例中所有份数和百分数除另有规定外均指质量。
实施例1
将13.75g苯甲酸甲酯(含量为99.0％)、9.36g苯胺(含量为99.5％)和4.50g氢氧化钙(含量为95.0％)加入球磨罐，在室温下研磨3h，得到白色膏状产品，加入50ml甲醇溶解，过滤除去氢氧化钙，将滤液旋转蒸发，得到白色固体即为目标捕收剂产品。经分析检测，N-苯基苯甲酰胺含量为90.11％，基于苯甲酸甲酯的N-苯基苯甲酰胺的收率为92.11％。
产品经柱层析法分离提纯后进行表征，其红外光谱如图1所示，N-苯基苯甲酰胺主要特征峰有：3348cm-1归属于N-H伸缩振动峰；3053cm-1归属于苯环的C-H伸缩振动峰；1654、1541cm-1归属于-C(＝O)-NH-的伸缩振动峰；1600、1533、1438cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1390cm-1归属于-C-N-伸缩振动峰；1258、1072cm-1归属于-C-O伸缩振动峰；746、691cm-1归属于苯环C-H面外振动吸收峰。
N-苯基苯甲酰胺的质谱如图6所示，谱图中质荷比为198.0916的峰是[M+1]离子峰，200.0735峰是[M+Na]离子峰，N-苯基苯甲酰胺的理论分子量M为197.08，确认合成产物为N-苯基苯甲酰胺。
实施例2
将13.75g苯甲酸甲酯(含量为99.0％)、13.05g正辛胺(含量为99.0％)和6.37g碳酸钠(含量为96.0％)加入球磨罐，室温下研磨2h，得到白色膏状产品，用50ml蒸馏水洗涤三次，得到白色蜡状固体，即为目标捕收剂产品。经分析检测，N-苯基辛酰胺含量为88.92％，基于苯甲酸甲酯的N-苯基辛酰胺的收率为91.05％。
产品经柱层析法分离提纯后进行表征，N-苯基正辛酰胺的红外光谱如图2所示，其主要特征峰有：3315cm-1归属N-H伸缩振动峰；3138cm-1归属于苯环的C-H伸缩振动峰；2955cm-1归属于-CH3的伸缩振动峰、2927、2854cm-1归属于-CH2-的伸缩振动峰；1659cm-1归属于-C＝ONH-的伸缩振动峰；1603、1544、1446cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1198cm-1归属于-C＝O伸缩振动峰；763cm-1归属于苯环C-H面外振动吸收峰。
N-苯基正辛酰胺的质谱如图7所示，谱图中质荷比为220.1698的峰是[M+1]离子峰，N-苯基正辛酰胺的理论分子量M为219.16，确认合成产物为N-苯基正辛酰胺。
实施例3
将13.75g苯甲酸甲酯(含量为99.0％)、9.66g乙胺水溶液(含量为68％～72％)和6.37g碳酸钠加入球磨罐，室温下研磨3h后，得到浅黄色液体，用50ml蒸馏水洗涤三次，得到浅黄色油状液体，即为目标捕收剂产品。经分析检测，N-乙基苯甲酰胺含量为87.56％，基于苯甲酸甲酯的N-乙基苯甲酰胺的收率为90.07％。
产品经柱层析法分离提纯后进行表征，N-乙基苯甲酰胺的红外光谱如图3所示，其主要特征峰有：3428cm-1归属于-N-H伸缩振动峰；3075cm-1归属于苯环的-C-H伸缩振动峰；1654cm-1属于酰胺-C＝O的伸缩振动峰；1564cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1544、1455cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1280cm-1归属于-C＝ONH-的伸缩振动峰。1114cm-1归属于-C-N的伸缩振动峰；713cm-1归属于苯环C-H面外振动吸收峰。
N-乙基苯甲酰胺的质谱如图8所示，谱图中质荷比为150.0908的峰是[M+1]离子峰，N-乙基苯甲酰胺的理论分子量为149.08，确认合成产物为N-乙基苯甲酰胺。
实施例4
将14.51g环己甲酸甲酯(含量为98.0％)、9.36g苯胺(含量为99.5％)和6.23g氢氧化钾(含量为90.0％)加入球磨罐，室温下研磨3h后，得到白色固体产品，即为目标捕收剂产品。经分析检测，N-苯基环己基甲酰胺含量为51.82％，基于环己甲酸甲酯的N-苯基环己基甲酰胺的收率为94.69％。
产品经柱层析法分离提纯后进行表征，N-苯基环己甲酰胺的红外光谱如图4所示，其主要特征峰有：3129cm-1归属于-N-H伸缩振动峰；3053cm-1归属于苯环的-C-H伸缩振动峰；2935、2856cm-1归属于-CH2-的伸缩振动峰；1698、1656cm-1归属于-C＝ONH-的伸缩振动峰；1561、1536cm-1归属于苯环-C＝C-的伸缩振动峰；1331cm-1归属于芳环胺的伸缩振动峰；833cm-1归属于苯环伸缩振动峰；752、668cm-1归属于苯环C-H面外振动吸收峰。
N-苯基环己甲酰胺的质谱如图9所示，谱图中质荷比为204.1383的峰是[M+1]离子峰，N-苯基环己甲酰胺的理论分子量为203.13，确认合成产物为N-苯基环己甲酰胺。
实施例5
将15.34g水杨酸甲酯(含量为99％)、7.39g正丁胺(含量为99.0％)和8.38g碳酸钾(含量为99％)加入球磨罐，研磨3h后，得到淡黄色油状产品，加入50ml甲醇溶解，过滤除去碳酸钠，将滤液旋转蒸发，得到淡黄色油状即为目标捕收剂产品。经分析检测，N-正丁基水杨酰胺含量为90.55％，基于水杨酸甲酯的N-正丁基水杨酰胺的收率为91.95％。
产品经柱层析法分离提纯后进行表征，N-正丁基水杨酰胺的红外光谱如图5所示，其主要特征峰有(cm-1)：3183归属N-H伸缩振动峰，3064归属苯环上C＝C-H伸缩振动峰，2963cm-1归属于-CH3的伸缩振动峰、2935、2873cm-1归属于-CH2-的伸缩振动峰；1688cm-1归属于-C＝ONH-的伸缩振动峰；1620、1494、1443cm-1归属苯环-C＝C-的伸缩振动峰，1336cm-1归属O-H面内弯曲振动峰，1159cm-1归属C-N伸缩振动峰，884cm-1归属N-H面外摇摆振动峰，763、701cm-1归属苯环C-H面外振动峰。
N-正丁基水杨酰胺的质谱如图10所示，谱图中质荷比为238.0811的峰是[M+2Na+1]离子峰，N-正丁基水杨酰胺的理论分子量M为191.13，确认合成产物为N-正丁基水杨酰胺。
实施例6
将23.98g辛酸甲酯(含量为99.0％)、14.04g苯胺(含量为99.5％)和7.97g碳酸钠(含量为99.8％)加入球磨罐，在室温下研磨3h，得到白色膏状固体产品，60ml蒸馏水洗涤三次，过滤，得到白色蜡状固体，即为目标捕收剂产品。经分析检测，N-苯基正辛酰胺含量为91.59％，基于辛酸甲酯的N-苯基正辛酰胺的收率为93.82％。
实施例7
将23.05g水杨酸甲酯(含量为99.0％)、11.08g正丁胺(含量为99.0％)和6.25g氢氧化钠(含量为96.0％)加入球磨罐，研磨3h后，60ml蒸馏水洗涤三次，静置分层，得到淡黄色油状产品，即为目标捕收剂产品。经分析检测，N-正丁基水杨酰胺含量为90.16％，基于水杨酸甲酯的N-正丁基水杨酰胺的收率为92.27％。
实施例8
将20.63g苯甲酸甲酯(含量为99.0％)、14.04g苯胺(含量为99.5％)和9.56g碳酸钠(含量为99.8％)加入球磨罐，在室温下研磨3h，得到白色膏状固体产品，60ml蒸馏水洗涤三次，过滤，得到白色蜡状固体，得到白色固体即为目标捕收剂产品。经分析检测，N-苄基苯甲酰胺含量为89.82％，基于苯甲酸甲酯的N-苄基苯甲酰胺的收率为91.93％。
实施例9
将20.63g苯甲酸甲酯(含量为99.0％)、15.49g二异丙胺(含量为98.0％)和6.81g氯化铝(含量为98.0％)加入球磨罐，在室温下研磨3h后，60ml蒸馏水洗涤三次，静置分层，得到浅黄色油状液体，即为目标捕收剂产品。经分析检测，N,N-二异丙基苯甲酰胺含量为87.63％，基于苯甲酸甲酯的N,N-二异丙基苯甲酰胺的收率为89.64％。
N,N-二异丙基苯甲酰胺的质谱如图11所示，谱图中质荷比为206.1476峰是[M+1]离子峰，N,N-二异丙基苯甲酰胺的理论分子量M为205.30，确认合成产物为N,N-二异丙基苯甲酰胺。
实施例10
将20.63g苯甲酸甲酯(含量为99.0％)、15.18g环己亚胺(含量为98.0％)和7.94g氯化镁(含量为99.0％)加入球磨罐，在室温下研磨2h后，60ml蒸馏水洗涤三次，静置分层，得到浅黄色油状液体，即为目标捕收剂产品。经分析检测，氮杂庚-1-基-苯基-甲酮含量为90.98％，基于苯甲酸甲酯的氮杂环庚-1-基-苯基-甲酮的收率为92.23％。
氮杂庚-1-基-苯基-甲酮如图12所示，谱图中质荷比为204.1388的峰是[M+1]离子峰，226.1203峰是[M+Na]离子峰，氮杂环庚-1-基-苯基-甲酮的理论分子量M为203.28，确认合成产物为氮杂环庚-1-基-苯基-甲酮。
实施例11
将13.75g苯甲酸甲酯(含量为99.0％)、16.09g环己亚胺氯化钠盐(含量为98.0％)和7.94g氯化镁(含量为99.0％)加入球磨罐，在室温下研磨2h后，60ml蒸馏水洗涤三次，静置分层，得到浅黄色油状液体，即为目标捕收剂产品。经分析检测，氮杂庚-1-基-苯基-甲酮含量为89.64％，基于苯甲酸甲酯的氮杂环庚-1-基-苯基-甲酮的收率为91.57％。
实施例12
将15.37g水杨酸甲酯(含量为99.0％)、11.18g丁胺盐酸盐(含量为98.0％)和8.34g氢氧化钠(含量为96.0％)加入球磨罐，研磨3h后，60ml蒸馏水洗涤三次，静置分层，得到淡黄色油状产品，即为目标捕收剂产品。经分析检测，N-正丁基水杨酰胺含量为89.73％，基于水杨酸甲酯的N-正丁基水杨酰胺的收率为91.86％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，将具有式(I)结构的有机羧酸酯与具有式(II)结构的胺类化合物经研磨反应制得具有式(III)结构的酰胺类化合物和具有式(IV)结构的醇类化合物；
其中，所述R1为C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C3～C20杂环基、C5-C12杂芳基或C6～C20芳香基；
所述R2为C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基或C6～C20芳香基；
式(II)结构的胺类化合物NHR3R4·L中，所述L不存在，或L为盐酸、硫酸、磺酸、碳酸、硝酸、氯化钙、碳酸钠、氯化钠或溴化钠；
所述R3为C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C3～C20杂环基、C5～C12杂芳基或C6～C20芳香基；
所述R4为H、C1～C20烷基、C3～C20环烷基、C2～C20烯烃基、C2～C20炔烃基、C3～C20杂环基、C5～C12杂芳基或C6～C20芳香基；
或R3、R4和与它们相连的N原子一起形成4～20个原子组成的杂环基或5～12个原子组成的杂芳基；
所述烷基、环烷基、烯烃基、炔烃基、杂环基、杂芳基和芳香基可进一步任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、烷氧基或芳香基单取代或相同或不同的多取代。
2.根据权利要求1所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述研磨反应在催化剂存在下进行；所述催化剂不存在，或催化剂为碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钙、氢氧化钾、氯化钙、碳酸钡、碳酸铯、三氯化铝、氯化锌、氯化镁、氯化镍、氯化铁、氯化钴、四氯化锰、三氯化磷、叔丁基钠、溴化镁、三乙胺、N,N′-羰基二咪唑、二(三氯甲基)碳酸酯和N,N'-二环己基碳二亚胺中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述R1为C1～C15烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C3～C6杂环基、C5-C7杂芳基或C6～C12芳香基；
所述R2为C1～C12烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基或C6～C12芳香基。
4.根据权利要求1所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述R3为C1～C12烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C3～C6杂环基、C5-C7杂芳基或C6～C12芳香基；
所述R4为H、C1～C12烷基、C3～C12环烷基、C2～C12烯烃基、C2～C12炔烃基、C3～C6杂环基、C5-C7杂芳基或C6～C12芳香基；
或R3、R4和与它们相连的N原子一起形成4～10个原子组成的杂环基或5～6个原子组成的杂芳基。
5.根据权利要求3所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述R1为甲基、乙基、丙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基；
所述R2为甲基、乙基、丙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基。
6.根据权利要求4所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述R3为甲基、乙基、丙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基；
所述R4为H、甲基、丙基、乙基、丁基、庚烷基、辛烷基、十二烷基、环己基、苯基、邻羟基苯基或萘基；
或R3、R4和与它们相连的N原子一起形成氮杂环庚-1-基。
7.根据权利要求1所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机羧酸酯:胺类化合物的摩尔比为1:1.0～3.0。
8.根据权利要求1所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述研磨反应的温度为0～80℃；
所述研磨反应的研磨时间为0.5～8h。
9.根据权利要求1所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述研磨混合在研磨反应装置中进行，所述研磨反应装置包括研钵、球磨机或棒磨机。
10.根据权利要求1所述的酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，所述研磨反应完成后，需经过产品分离步骤，所述分离步骤过程如下：
常压蒸馏或减压蒸馏脱除生成的醇类化合物，并加入水洗涤，得到高纯度的酰胺类化合物；或
先加入水洗，得到高纯度的酰胺化合物，再将洗涤液经过常压蒸馏或减压蒸馏回收的醇类化合物。
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