CN109758430A - 一种冬凌草甲素缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种冬凌草甲素缓释片及其制备方法，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.1‑0.5%，二酰基甘油20‑40％，磷脂30‑50％，壳聚糖5‑10％，乙醇5‑15%，粘合剂2‑5%、低取代羟丙基纤维素2‑5%、润滑剂2‑5%，甜味剂0.5‑0.9%；其制备方法包括以下步骤：将与磷脂和二酰基甘油与冬凌草甲素混合；加入乙醇混合均匀；再加入壳聚糖、粘合剂混合均匀；通过高压均质制粒；加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀；压片；本发明制备得到的冬凌草甲素缓释片的缓释效果显著，释放速度均匀，可减少用药次数；药片均匀强度好，口感好，便于口服，显著提高了冬凌草甲素的口服相对生物利用度，为冬凌草甲素提供了一种能够缓慢释放、吸收良好、生物利用度高的新型口服制剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种冬凌草甲素缓释片及其制备方法。
背景技术
冬凌草甲素是唇形科植物冬凌草中分离出来的一种贝壳杉烯二萜类天然有机化合物，它对多种肿瘤细胞均具有较强的抗肿瘤作用；临床上，它主要作为一种抗癌新药或抗癌辅助药，用于肝癌、食管癌、胰腺癌等消化系统癌症的治疗。
冬凌草甲素为7，20-环氧型对映贝壳杉烷二萜化合物，可溶于甲醇、乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、丙酮等有机乙醇，难溶于水，为生物药剂学分类系统中的IV类药物，在口服给药过程中存在溶解屏障和渗透屏障；口服给药后体内的血药浓度低，而肿瘤细胞周围的冬凌草甲素浓度则更低，很难达到临床有效的治疗浓度，从而严重影响冬凌草甲素的抗癌效果。目前市场上主要采用有机乙醇加表面活性物质增加冬凌草甲素的溶解度，静脉滴注易引起血管炎、疼痛等不良反应，而口服制剂仅有冬凌草甲素粗提取物片剂，药物含量少，生物利用度低；因此，有必要研发新的给药剂型以提高冬凌草甲素的生物利用度。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种冬凌草甲素缓释片，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.1-0.5%，二酰基甘油20-40％，磷脂30-50％，壳聚糖 5-10％，乙醇5-15%，粘合剂2-5%、低取代羟丙基纤维素2-5%、润滑剂2-5%，甜味剂0.5-0.9%。
优选的，所述的一种冬凌草甲素缓释片，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.3%，二酰基甘油30％，磷脂40％，壳聚糖 7％，乙醇15%，粘合剂2%、低取代羟丙基纤维素2%、润滑剂3%，甜味剂0.7%。
优选的，所述磷脂为大豆卵磷脂。
优选的，所述粘合剂由甲基纤维素与乙基纤维素按重量比1:1-3混合而成。
优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉中至少一种。
优选的，所述甜味剂为山梨醇、甘露醇、甜菊苷中至少一种。
本发明采用磷脂、二酰基甘油和乙醇作为冬凌草甲素载体，有效提高冬凌草甲素的溶解性，进而克服冬凌草甲素难溶于水的弊端，选用二酰基甘油作为液晶材料，避免了因选用不饱和单脂肪酸二酰基甘油存在的潜在溶血风险；将冬凌草甲素溶解在磷脂和二酰基甘油以及乙醇的混合溶液中，使片剂中冬凌草甲素的浓度均匀，磷脂与二酰基甘油进入人体内与水分作用后形成溶致液晶凝胶，对冬凌草甲素起缓释作用；壳聚糖包裹冬凌草甲素可以形成缓释微球，进一步提高缓释效果，同时壳聚糖还具有快速崩解的效果，和低取代羟丙基纤维素配合可以提高药片的崩解速度，另外壳聚糖还具有抑菌效果，可以抑制药片生产和储存过程中的细菌生长；粘合剂可以提高药片的强度，也可以优化颗粒流动性和抗结块性，还可以促进药片的崩解速度；加入润滑剂和低取代羟丙基纤维素可以使片剂压片时密度均匀且表面光滑；制得的药片进入人体后快速崩解，形成液晶凝胶及缓释微球，能够在原位缓慢释放冬凌草甲素；通过调节各原料的配比，可以调控崩解速度和形成凝胶的速度，达到持续均匀缓慢释放药物的效果，延长了药物作用时间，减少了用药次数，提高了药物生物利用度；同时避免了药物浓度过高导致的毒副作用。
本发明中磷脂和甘油酯以及壳聚糖等都是天然来源的材料，无免疫原性，生物相容性好，并且冬凌草甲素液晶前体遇到体液形成的凝胶可以在体内完全代谢，而且其代谢产物可以作为营养物质参与到体内生命活动，不会引起机体的炎症反应。
本发明还优化了各原料的比例使药片中冬凌草甲素均匀性更好，药片崩解速度更快，缓释效果更好，药物释放速度更均匀。
本发明还优选了磷脂的种类，优选的磷脂具有成本更低、双亲性好、生物相容性好等优点，使形成的冬凌草甲素的溶致液晶稳定性更高，对冬凌草甲素的控制效果更好。
本发明优选了粘合剂的种类，其粘接效果好，药片强度高，片面光滑。
本发明优选的几种润滑剂可以使片剂压片时压力分散均匀，片剂的密度均匀，脱模更快更容易，还可以起到提高崩解速度的效果。
本发明优选的几种甜味剂可以改善片剂的口感，使其具有微甜或清凉的口感，使患者更容易接受，同时具有良好的水溶性，不影响药片的崩解。
本发明还提供所述的一种冬凌草甲素缓释片的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述重量百分比的冬凌草甲素与磷脂和二酰基甘油混合均匀，再加入乙醇混合，得到冬凌草甲素溶液；
S2、将所述冬凌草甲素溶液加入壳聚糖、粘合剂混合均匀；
S3、将冬凌草甲素立方液晶粗分散溶液进行高压均质，制得冬凌草甲素立方液晶纳米粒，干燥；
S4、加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀，压片。
优选的，步骤S3中干燥条件为：35-40℃干燥至水分含量低于3%。
优选的，步骤S3中所述高压均质的条件为：均质压力500-2000bar，均质次数1-3次。
优选的，步骤S2中的混合在搅拌条件下进行，搅拌速率为500-800rpm，搅拌时间为0.5-1h。
采用分部加入原料混合，保证药物的均匀分散，采用高压均质制粒，然后加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀再压片，保证了药片的强度，容易脱模，不易松散，且片剂表面光滑，口感好。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
（1）本发明将冬凌草甲素与特定的液晶材料、乙醇配合做为制备原料可制备得到药物包封率高、密度均匀，药片崩解速度快，缓释效果好、可减少用药次数的载有冬凌草甲素的缓释片；本发明的冬凌草甲素的缓释片，冬凌草甲素包载进入立方液晶结构中后，冬凌草甲素由晶体颗粒转变成无定型的分子态，均匀分布于亲脂域中，双连续水通道与脂质双分子层的巨大交界面积显著增加了药物的溶出表面积；同时药物在亲脂域中有较大的溶解度，在溶出层和介质之间形成较大的药物浓度差，可进一步增大药物的溶出程度，有效克服药物溶解屏障；此外，磷脂双分子层，具有类细胞结构，与细胞有很强的亲和性，具有良好的生物相容性，能够有效地跨越口服吸收过程中的小肠粘膜上层细胞的渗透屏障；因而，本发明的冬凌草甲素的缓释片能够显著提高冬凌草甲素的口服生物利用度。
（2）本发明制备得到的冬凌草缓释片药片强度好，不松散，表面光滑，脱模容易，口感好；能够有效的将难溶性药物冬凌草甲素包埋于液晶结构中，药物的包封率高，克服了其口服生物利用度低的缺点，同时缓释片也有便于口服，能够提高患者的顺应性，有效克服冬凌草甲素在口服吸收过程中的溶解屏障和渗透屏障，显著提高了冬凌草甲素的口服相对生物利用度，同时能使冬凌草甲素缓慢释放，为冬凌草甲素提供了一种能够缓慢释放、吸收良好、生物利用度高的新型口服制剂。
（3）本发明的制备方法工艺简单，包封率高，生产成本较低，有利于工业化生产，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为实施例1-4制得的冬凌草甲素缓释片中冬凌草甲素随时间的累积释放率图；
图2为对比例1-3制得的冬凌草甲素缓释片中冬凌草甲素随时间的累积释放率图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明；应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明；除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
一种冬凌草甲素缓释片，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.3%，二酰基甘油30％，大豆磷脂40％，壳聚糖 7％，乙醇15%，粘合剂2%、低取代羟丙基纤维素2%、硬脂酸镁3%，山梨醇0.7%。
所述粘合剂由甲基纤维素与乙基纤维素按重量比1:1-3混合而成。
本实施例提供一种冬凌草甲素缓释片的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述重量百分比的冬凌草甲素与磷脂和二酰基甘油混合均匀，再加入乙醇混合，得到冬凌草甲素溶液；
S2、将所述冬凌草甲素溶液加入壳聚糖、粘合剂，在搅拌条件下进行混合，搅拌速率为600rpm，搅拌时间为40min，使上述原料混合均匀；
S3、将冬凌草甲素立方液晶粗分散溶液进行高压均质，均质压力1000bar，均质次数2次，制得冬凌草甲素立方液晶纳米粒，并与35-40℃干燥至水分含量低于3%；
S4、加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀，压片。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本实施例制得的所有药片脱模容易，表面均匀光滑，无开裂松散情况，取十片测试其在水中的平均崩解速度为20s。
实施例2
一种冬凌草甲素缓释片，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.1%，二酰基甘油20％，大豆磷脂50％，壳聚糖 5％，乙醇10%，粘合剂5%、低取代羟丙基纤维素5%、硬脂酸镁4%，山梨醇0.9%。
所述粘合剂由甲基纤维素与乙基纤维素按重量比1:1混合而成。
本实施例提供一种冬凌草甲素缓释片的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述重量百分比的冬凌草甲素与磷脂和二酰基甘油混合均匀，再加入乙醇混合，得到冬凌草甲素溶液；
S2、将所述冬凌草甲素溶液加入壳聚糖、粘合剂，在搅拌条件下进行混合，搅拌速率为500rpm，搅拌时间为1h，使上述原料混合均匀；
S3、将冬凌草甲素立方液晶粗分散溶液进行高压均质，均质压力500bar，均质次数1次，制得冬凌草甲素立方液晶纳米粒，并与35-40℃干燥至水分含量低于3%；
S4、加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀，压片。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本实施例制得的所有药片脱模容易，表面均匀光滑，无开裂松散情况，取十片测试其在水中的平均崩解速度为22s。
实施例3
一种冬凌草甲素缓释片，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.5%，二酰基甘油40％，大豆磷脂30％，壳聚糖 10％，乙醇5%，粘合剂4%、低取代羟丙基纤维素5%、硬脂酸镁5%，山梨醇0.5%。
本实施例提供一种冬凌草甲素缓释片的制备方法，包括如下步骤：
S1、将所述重量百分比的冬凌草甲素与磷脂和二酰基甘油混合均匀，再加入乙醇混合，得到冬凌草甲素溶液；
S2、将所述冬凌草甲素溶液加入壳聚糖、粘合剂，在搅拌条件下进行混合，搅拌速率为800rpm，搅拌时间为0.5h，使上述原料混合均匀；
S3、将冬凌草甲素立方液晶粗分散溶液进行高压均质，均质压力2000bar，均质次数3次，制得冬凌草甲素立方液晶纳米粒，并与35-40℃干燥至水分含量低于3%；
S4、加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀，压片。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本实施例制得的所有药片脱模容易，表面均匀光滑，无开裂松散情况，取十片测试其在水中的平均崩解速度为21s。
实施例4
本实施例提供一种冬凌草甲素缓释片，与实施例1基本相同，不同之处在于，所述粘合剂由甲基纤维素与乙基纤维素按重量比1:3混合而成。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本实施例制得的99.99%药片脱模容易，表面均匀光滑，无开裂松散情况，取十片测试其在水中的平均崩解速度为24s。
实施例5
本实施例提供一种冬凌草甲素缓释片，与实施例1基本相同，不同之处在于，所述润滑剂为滑石粉。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本实施例制得的99.99%药片脱模容易，表面均匀光滑，无开裂松散情况，取十片测试其在水中的平均崩解速度为25s。
实施例6
本实施例提供一种冬凌草甲素缓释片，与实施例1基本相同，不同之处在于，所述甜味剂为甜菊苷。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本实施例制得的99.99%药片脱模容易，表面均匀光滑，无开裂松散情况，取十片测试其在水中的平均崩解速度为23s。
对比例1
本对比例提供一种冬凌草甲素缓释片，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.3%，二酰基甘油50％，大豆磷脂20％，壳聚糖 7％，乙醇15%，粘合剂2%、低取代羟丙基纤维素2%、硬脂酸镁3%，山梨醇0.7%。
其余与实施例1均相同。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本对比例制得的99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况，取十片测试其在水中的平均崩解速度为50s。
对比例2
本对比例提供一种冬凌草甲素缓释片，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.3%，二酰基甘油30％，大豆磷脂40％，乙醇22%，粘合剂2%、低取代羟丙基纤维素2%、硬脂酸镁3%，山梨醇0.7%。
其余与实施例1均相同。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本对比例制得的99.99％的药片表面均匀光滑，无开裂松散情况，取十片测试其在水中的平均崩解速度为80s。
对比例3
本对比例提供一种冬凌草甲素缓释片，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.3%，二酰基甘油30％，大豆磷脂40％，乙醇22%，粘合剂4%、硬脂酸镁3%，山梨醇0.7%。
其余与实施例1均相同。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本对比例制得的99.99％的药片表面较多开裂情况，且加工时颗粒流动性较差，取十片测试其在水中的平均崩解速度为65s。
对比例4
本对比例提供一种冬凌草甲素缓释片，与实施例1基本相同，不同之处在于，所述粘合剂由甲基纤维素与乙基纤维素按重量比1:0.5混合而成。
其余与实施例1均相同。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本对比例制得的药片容易松散，难以成型。
对比例5
本对比例提供一种冬凌草甲素缓释片，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.3%，二酰基甘油30％，磷脂40％，壳聚糖 7％，乙醇15%，粘合剂5%、低取代羟丙基纤维素2%、甜味剂0.7%。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本对比例制得的药片脱模较难，且表面不均匀不光滑。
对比例6
本对比例提供一种冬凌草甲素缓释片的制备方法，与实施例相比，不同之处在于，步骤S3中所述高压均质的条件为：均质压力300bar，均质次数5次。
按照上述方法制得本实施例的缓释片1000片，每片冬凌草甲素含量约4mg。
本对比例制得的药片容易松散，难以成型。
本发明还测试了实施例1-4和对比例1-3制得的药片在0.05M磷酸缓冲液中冬凌草甲素缓释片的平均累计释放率。
测试结果如下图1和图2所示，可以看出本实施例1-4在200h内累计缓释率都低于30％，且释放速度比较均匀，而对比例1和对比例2在200h时累计释放率高于65％，且释放速度不均匀，而对比例3的在72h的累计释放率高于80％，且其释放速度不均匀；由此可以看出本发明的冬凌草甲素缓释片的缓释效果非常显著，且冬凌草甲素的释放速率较均匀。
由以上实验结果可以看出，本发明的药片均匀且强度较好，易脱模，不容易出现松散开裂，且崩解速度快，对冬凌草甲素的缓释效果好，且释放速度较均匀。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种冬凌草甲素缓释片，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.1-0.5%，二酰基甘油20-40％，磷脂30-50％，壳聚糖 5-10％，乙醇5-15%，粘合剂2-5%、低取代羟丙基纤维素2-5%、润滑剂2-5%，甜味剂0.5-0.9%。
2.根据权利要求1所述的一种冬凌草甲素缓释片，其特征在于，由以下重量百分比的组分组成：冬凌草甲素0.3%，二酰基甘油30％，磷脂40％，壳聚糖 7％，乙醇15%，粘合剂2%、低取代羟丙基纤维素2%、润滑剂3%，甜味剂0.7%。
3.根据权利要求1所述的一种冬凌草甲素缓释片，其特征在于，所述磷脂为大豆卵磷脂。
4.根据权利要求1所述的一种冬凌草甲素缓释片，其特征在于，所述粘合剂由甲基纤维素与乙基纤维素按重量比1:1-3混合而成。
5.根据权利要求1所述的一种冬凌草甲素缓释片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉中至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种冬凌草甲素缓释片，其特征在于，所述甜味剂为山梨醇、甘露醇、甜菊苷中至少一种。
7.权利要求1或2所述的一种冬凌草甲素缓释片的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、将所述重量百分比的冬凌草甲素与磷脂和二酰基甘油混合均匀，再加入乙醇混合，得到冬凌草甲素溶液；
S2、将所述冬凌草甲素溶液加入壳聚糖、粘合剂混合均匀；
S3、将冬凌草甲素立方液晶粗分散溶液进行高压均质，制得冬凌草甲素立方液晶纳米粒，干燥；
S4、加入低取代羟丙基纤维素、润滑剂、甜味剂后混合均匀，压片。
8.根据权利要求7所述的一种冬凌草甲素缓释片的制备方法，其特征在于，步骤S3中干燥条件为：35-40℃干燥至水分含量低于3%。
9.根据权利要求7所述的一种冬凌草甲素缓释片的制备方法，其特征在于，步骤S3中所述高压均质的条件为：均质压力500-2000bar，均质次数1-3次。
10.根据权利要求7所述的一种冬凌草甲素缓释片的制备方法，其特征在于，步骤S2中的混合在搅拌条件下进行，搅拌速率为500-800rpm，搅拌时间为0.5-1h。
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| 刘文: "《药用高分子材料学》", 31 July 2017, 中国中医药出版社 * |
| 魏跃胜: "《烹饪化学》", 31 August 2018, 华中科技大学出版社 * |
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