CN109748838A - 蒽醌类化合物及其制备方法和在制备酶抑制剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了两个新蒽醌类化合物Anthrininones B和C及其制备方法和在制备蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)和吲哚胺2,3‑双加氧酶1(IDO1)抑制剂中的应用;还公开了6‑O‑methylalaternin在制备PTPs和IDO1抑制剂中的应用、以及Anthrininone A在制备IDO1抑制剂中的应用。化合物Anthrininones B和C,其结构如式(Ⅰ)所示。化合物Anthrininones B和C,及6‑O‑methylalaternin是从Alternaria tenuissma JX156349的发酵液中分离得到的,它们可用于PTP抑制剂和IDO1抑制剂先导化合物的研究。
Description
技术领域
本发明属于海洋生物领域,具体涉及四个蒽醌类化合物及其制备方法和在制备酶抑制剂中的应用,特别是在制备蛋白酪氨酸磷酸酶或吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂中的应用。
背景技术
目前,恶性肿瘤的诊疗仍是医学界最大的挑战之一,而传统的恶性肿瘤治疗手段如化疗和放疗等,虽经不断发展,却仍存在一定的局限和弊端,如不良反应大及易诱导耐药等。近年来,随着肿瘤免疫相关研究的不断深入,免疫治疗成为改善恶性肿瘤患者预后的新希望。作为众多肿瘤免疫周期调节因子中的一员,吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine2,3-dioxygenase 1,IDO1)备受关注。研究表明,IDO1活性的抑制可以促进免疫接种及化学治疗的疗效,使得IDO1成为肿瘤免疫治疗药物的一个重要靶标。近年来,抑制IDO1的活性在肿瘤治疗中的作用引起了众多学者的关注,筛选高效的IDO1抑制剂可能为肿瘤免疫治疗带来新的突破。此外,蛋白酪氨酸磷酸酶(Protein Tyrosine Phosphataese,PTPs)在生物体中广泛存在,与蛋白磷酸酶相关的疾病有糖尿病、癌症、肥胖症和老年痴呆症等,近年来引起科学家们的极大关注。一些PTPs,比如SHP1,SHP2,PTP1B,TCPTP等已成为抗肿瘤药物等新药开发的新靶标,同时PTP1B和PTP-MEG2被认为可能是筛选II型糖尿病的新靶标。近年来,从天然产物中筛选PTPs和IDO1抑制剂成为新的研究热点。
发明内容
本发明的第一个目的是提供具有选择性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP,SHP1,MEG2和吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)活性的两个新蒽醌类化合物Anthrininone B和AnthrininoneC。
本发明的两个新蒽醌类化合物Anthrininone B和Anthrininone C,其结构式如式(Ⅰ)所示,
本发明的第二个目的是提供具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP、SHP1、SHP2、MEG2、PTP1B以及IDO1活性的化合物6-O-methylalaternin,所述的6-O-methylalaternin的结构式如式(Ⅱ)所示,
本发明的第三个目的是提供化合物Anthrininone B、Anthrininone C和6-O-methylalaternin的制备方法,它们是从真菌Alternaria tenuissma JX156349的发酵液中分离得到的。
优选,具体步骤如下:
(a)制备真菌Alternaria tenuissma JX156349的发酵液;
(b)将步骤(a)得到的发酵液用大孔树脂吸附,接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分,再用甲醇或乙醇冲洗大孔树脂得到甲醇或乙醇提取物;或将步骤(a)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取,浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物;
(c)将步骤(b)所述甲醇提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物经过正相硅胶柱层析,依次用二氯甲烷:甲醇体积比分别为100:0,90:10,80:20,70:30,60:40,50:50,0:100的二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱,收集合并用二氯甲烷:甲醇体积比90:10和80:20冲洗下来的组分,该组分过反相硅胶柱层析,依次用甲醇:水体积比为5:95,10:90,20:80,30:70,40:60,50:50,60:40,70:30,80:20,100:0进行梯度洗脱,该甲醇-水体系含0.03%v/v三氟乙酸,分别收集甲醇:水体积比为50:50,60:40,70:30,80:20洗脱的组分;将甲醇:水体积比为70:30,80:20洗脱的两组分合并,过凝胶柱层析得到粗品,经HPLC纯化,得到化合物Anthrininone B和AnthrininoneC;将甲醇:水体积比为50:50,60:40洗脱的两组分合并,过凝胶柱层析得到粗品,经HPLC纯化,得到化合物6-O-methylalaternin。
进一步优选,步骤(a)中所述的发酵液是通过以下方法制备:将真菌Alternariatenuissma JX156349在真菌适用的平板培养基中生长,待真菌长出孢子后,将真菌接种到发酵培养基中,于室温静置培养30天,得到发酵液,所述的发酵培养基为:每升含10g葡萄糖、20g甘露醇、20g麦芽糖、0.5g玉米淀粉、10g味精、0.5gKH2PO4、3g酵母膏、30g海盐,余量为水,pH 6.5。
进一步优选,步骤(b)所述的浓缩是采用减压浓缩。
本发明的第四个目的是提供化合物Anthrininone B和/或Anthrininone C或其药用盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂、SHP1抑制剂、MEG2抑制剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂中的应用。
一种蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂、SHP1抑制剂、MEG2抑制剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂,其特征在于,其含有化合物Anthrininone B和/或Anthrininone C或其药用盐作为活性成分。
本发明的第五个目的是提供化合物6-O-methylalaternin或其药用盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂、SHP1抑制剂、SHP2抑制剂、MEG2抑制剂、PTP1B抑制剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂中的应用。
本发明的第六个目的是提供化合物Anthrininone A或其药用盐在制备吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂中的应用,所述的化合物Anthrininone A的结构式如式(Ⅲ)所示:
本发明的第七个目的是提供一种吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂,其包含化合物Anthrininone A、Anthrininone B、Anthrininone C或6-O-methylalaternin中的至少一种作为活性成分。
本发明的第八个目的是提供真菌Alternaria tenuissma JX156349在制备化合物Anthrininone B、Anthrininone C和6-O-methylalaternin中的应用。
本发明从一株海洋真菌A.tenuissma JX156349的发酵液中分离得到新的具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP,SHP1,MEG2和吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)活性的蒽醌类化合物Anthrininones B和C,并从中分离到具有抑制6种不同酶TCPTP、SHP1、SHP2、MEG2、PTP1B、IDO1活性的蒽醌类化合物6-O-methylalaternin、以及具有抑制IDO1活性的AnthrininoneA,它们可用于PTP抑制剂和IDO1抑制剂先导化合物的研究。
化合物Anthrininone A及其制备方法公开于专利申请号CN201810373255.0,发明名称为:螺环化蒽醌类化合物及其制备方法和在制备钙通道激动剂中的应用的中国专利申请中。
本发明的真菌Alternaria tenuissma JX156349,于2018年4月3日保藏于广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC),地址:中国广州市先烈中路100号大院59号楼5楼,其保藏编号为GDMCC No:60345。
附图说明
图1为化合物1(Anthrininone B)关键的HMBC,COSY和NOESY相关。
图2为化合物1(Anthrininone B)和化合物2(Anthrininone C)的ECD光谱(在甲醇中测定)。
图3为化合物2(Anthrininone C)的HMBC谱。
图4为化合物2(Anthrininone C)的COSY谱。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明,而不是对本发明的限制。
下述实施例中的化合物Anthrininone A的制备方法可参考专利申请号为2018103732550的中国专利。
实施例1
(1)发酵培养基配制:将葡萄糖10g,甘露醇20g,麦芽糖20g,玉米淀粉0.5g、味精10g,KH2PO4 0.5g,酵母膏3g,海盐30g混合,用水定容到1L,调节pH至6.5,得到1L培养基,按照此方式配置培养基。将该培养基装入约200个1000mL的三角烧瓶中,每瓶约300mL,在115℃高压蒸汽灭菌25分钟。
(2)发酵液制备:将真菌A.tenuissma JX156349在真菌适用的平板培养基中生长,待真菌长出孢子后,用竹签将真菌从平板上移至盛有水的三角瓶中,用移液枪将真菌接种到发酵培养基中(1L三角瓶中盛有300mL发酵培养基),于室温(26℃)静置培养30天后,收取发酵液。
(3)化合物分离纯化:将经上述发酵培养基培养得到的发酵液60L用大孔树脂吸附,接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分,再用乙醇(也可用甲醇)冲洗大孔树脂得到乙醇提取物,(发酵液也可用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿萃取),减压浓缩得到乙醇粗提物,将乙醇粗提物用正相硅胶(100-200目)干法拌样后,装入玻璃层析柱(H细硅胶),常温减压柱层析,依次用二氯甲烷:甲醇体积比分别为100:0,90:10,80:20,70:30,60:40,50:50,0:100的二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱,最后洗脱液通过TLC和HPLC检测合并得到7个组分(Fr1~Fr7)。其中收集合并用二氯甲烷:甲醇体积比90:10和80:20冲洗下来的组分Fr.5(10g)(在薄层层析板上能用二氯甲烷/甲醇(9:1v/v)展开)经反相硅胶干法拌样后,装入玻璃层析柱(直径5cm,柱长50cm,含反相Rp-18填料),常温减压柱层析,依次用甲醇体积分数为5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%和100%的甲醇-水系统梯度洗脱(甲醇比例不断加大,甲醇-水中含0.03%v/v三氟乙酸(TFA)),分别收集甲醇体积分数为50%,60%,70%和80%的甲醇-水洗脱的组分,将甲醇体积分数为70%和80%的甲醇-水洗脱的两组分合并后经过凝胶(直径10mm,柱长1600mm,凝胶为sephedexLH-20,流动相为体积比1:1的甲醇-氯仿)柱层析,得粗品,粗品采用高效液相制备分离,检测波长为280nm,流速为5mL/min,流动相为甲醇-水(v/v 72:28,含0.03%v/v三氟乙酸),色谱柱为YMC 10mm×250mm,得到化合物1(化合物Anthrininone B,7.9mg,tR=38.5min)和化合物2(化合物Anthrininone C,3.5mg,tR=45.7min);将甲醇体积分数为50%和60%的甲醇-水洗脱的两组分合并后经过凝胶(直径10mm,柱长1600mm,凝胶为sephedexLH-20,流动相为体积比1:1的甲醇-氯仿)柱层析,得粗品,粗品采用高效液相制备分离,检测波长为280nm,流速为5mL/min,流动相为甲醇-水(v/v 54:46,含0.03%v/v三氟乙酸),色谱柱为YMC 10mm×250mm,得到化合物3(化合物6-O-methylalaternin,3.3mg,tR=31.6min)。
结构推定:
化合物1,1H和13C-NMR谱数据如表1所示,通过高分辨质谱(HRESIMS)在m/z处给出准分子离子峰492.1270[M+Na+],结合NMR波谱数据,得知化合物的1分子式为C24H23NO9。1H-NMR谱显示3个芳香氢δH 7.31(1H,s,H-4),7.71(1H,s,H-8)and 7.93(1H,s,H-5),2个次甲基氢δH 5.24(d,J=5.7Hz,1H),4.10(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),2个氧甲基δH 3.98(3H,s,H-12),3.66(3H,s,H-20),一个甲基δH 2.27(s,3H,H-11)。13C和DEPT NMR谱显示(表1)24个碳,包括2个酮基(δC 180.9,187.8,C-10/C-9),2个羧基,3个被氧化的芳香季碳,6个芳香季碳,2个高场次甲基,3个高场亚甲基,2个甲氧基,1个甲基。这些数据说明化合物1含有一个蒽醌骨架。
该推测得到2D-NMR谱的论证。在HMBC谱中(图1),H-4和C-2,C-9a,C-10相关,H-5和C-7,C-8a,C-10相关,H-8和C-6,C-9,C-8a,C-10a相关,H-11和C-5,C-6,C-7相关,H-12和C-3相关,从而推测出如图1所示的蒽醌骨架。另外,HMBC谱显示H-13和C-1,C-2,C-3,C-14相关,H-14和C-2,C-13,C-15,C-18相关,H-16和C-15,C-17,C-18相关,H-17和C-15,C-16,C-18,C-19相关,H-18和C-17,C-19相关,H-20和C-19相关;1H-1HCOSY谱显示H-13和H-14相关,H-17和H-16,H-18相关,说明有一个4,5-二取代丁酰胺内酯片段取代在蒽醌骨架的C-2上。此外,在NOESY谱中,H-11和H-5and H-8相关,H-12和H-4相关,说明H-11,H-5and H-8在同侧,而H-12和H-4在蒽醌的另侧。而且,NOESY谱显示H-18和OH-13相关,说明H-18和OH-13的空间距离近。因此,推测化合物1的结构如式Ⅰ所示。
化合物2和化合物1有相同的分子式C24H23NO9,两者的1H and 13C-NMR谱数据非常相似(表1),主要区别是H-18的化学位移有0.52ppm的迁移(δH 4.10in 1and 4.62in 2),这说明化合物2可能是化合物1在C-18构型上有区别的差向异构体。分析化合物2的2D-NMR数据(包括HMBC,COSY谱,见图3-4)可推测出化合物2和化合物1的平面结构相同,然而,化合物2的NOESY谱不显示H-18和OH-13有NOE相关。
化合物1和2中C-13的绝对构型通过与文献比较它们的ECD谱得到确定。文献报道骨架结构类似的化合物1'(S)-7-chloroaverantin的ECD谱在220nm处有正的Cotton效应,化合物1和2也在此处有相似的正Cotton效应(图2),因此推测化合物1和2中C-13的绝对构型也是S,然而,化合物1和2在250-450nm区域有相反的Cotton效应,这进一步论证了化合物1和2是一对C-18构型不同的差向异构体。
经过上述方法分离的目标化合物1和2分别命名为化合物Anthrininone B和Anthrininone C,其结构式如式(I)所示:
化合物3的1H和13C-NMR谱数据(见表2)和文献(Debbab,A.;Aly,A.H.;Edrada-Ebel,R.;Wray,V.;Müller,W.E.G.;Totzke,F.;Zirrgiebel,U.;C.;Kubbutat,M.H.G.;Lin,W.H.;Mosaddak,M.;Hakiki,A.;Proksch,P.;Ebel,R.J.Nat.Prod.2009,72,626–631.Lee,H.J.;Choi,J.S.;Jung,J.H.;Kang,S.S.Phytochemistry 1998,49,1403–1404)报道的化合物6-O-methylalaternin的氢谱和碳谱数据一致,故推测化合物3是6-O-methylalaternin,其结构式如式(Ⅱ)所示:
表1化合物1-2的1H和13C-NMR数据(500,125MHz,DMSO-d6,δppm)
表2化合物3的1H-NMR(700MHz),13C-NMR(175MHz)数据(in DMSO-d6,δppm)
实施例2化合物的磷酸激酶和IDO1酶抑制活性测试
(1)磷酸激酶抑制活性测定:将人磷酸激酶PTP1B,SHP1,SHP2,MEG2or TCPTP克隆到大肠杆菌(Escherichia coli)并纯化。酶抑制活性的测定是在96孔板中使用对硝基苯磷酸(pNPP)作为底物,每孔板含100μL的反应混合物。将人类重组PTP1B,SHP1,SHP2,MEG2orTCPTP(0.05μg)添加到50μL含有50mM HEPES,100mM NaCl,1mM EDTA及1mMdithiothreitol(DTT)的反应缓冲液中(pH 6.5),再在每个96孔板中分别添加待测的化合物样品(化合物Anthrininone A、Anthrininone B、Anthrininone C和6-O-methylalaternin)。Na3VO4作为阳性对照,DMSO作为阴性对照,用于评价此高通量筛选系统。在室温下预孵育15分钟后,添加50μL含有50mM pNPP的缓冲液,并继续在37℃下培养60分钟。磷酸酶活性是通过测定所产生的对硝基苯酚在405nm处的吸光度来测定的。IC50值是使用Gen5软件计算(Synergy2Multi-Mode Microplate Reader,BioTek Instruments,Inc.,headquarteredin Winooski,VT,USA)。每个实验重复3次。
(2)IDO1酶抑制活性测定:将重组人吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)克隆到大肠杆菌(Escherichia coli)并纯化。酶抑制实验方法参考文献(Takikawa,O.;Kuroiwa,T.;Yamazaki,F.;Kido,R.J.Biol.Chem.1988,263,2041-2048.)所述,在此实验方法上稍有一点修改。简述如下:反应混合物(200μL)含有磷酸钾缓冲液(50mM,pH 6.5),抗坏血酸(10mM),亚甲基蓝(5μM),纯化重组的IDO1(43μM),L-Trp(100μM)以及DMSO(10μL)。待测的化合物样品(化合物Anthrininone A、Anthrininone B、Anthrininone C和6-O-methylalaternin)在DMSO中从50到0.02mM依次按3倍依次进行稀释(比如50,16.6667,5.5556,1.8519,0.6173,0.2…..)。反应在37℃进行6分钟后通过添加30%(w/v)三氯乙酸(40μL)终止。为了将n-甲酰犬尿氨酸转化为犬尿氨酸,试管在37℃下孵育30分钟,然后在转速20000g下离心旋转20分钟,最后,将150μL上层清液加入到150μL用乙酸稀释的对二甲氨基苯甲醛(p–dimethylaminobenzaldehyde,pDMAB)(2%,v/v),目的是和犬尿氨酸(kynurenine)一起反应生成能在480nm波长下检测的Schiff碱。NLG919作为阳性对照,DMSO作为阴性对照,用于评价此高通量筛选系统。IC50值是使用Gen5软件计算(Synergy2Multi-Mode Microplate Reader,BioTek Instruments,Inc.,headquartered in Winooski,VT,USA)。每个实验重复3次。
测试结果(表3)显示:化合物Anthrininone B和Anthrininone C选择性抑制蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP,SHP1,MEG2和吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1),尤其是抑制IDO1的活性更显著;化合物6-O-methylalaternin对6种不同酶TCPTP、SHP1、SHP2、MEG2、PTP1B、IDO1都有显著的抑制效果;化合物Anthrininone A只选择性地对IDO1有抑制效果。可见,这四个化合物都是天然的IDO1抑制剂,同时化合物Anthrininone B、Anthrininone C、6-O-methylalaternin是选择性PTP抑制剂。
表3四种化合物对6种酶的抑制活性检测
注:“—”表示No activity;“-”表示Not tested;四个化合物的IC50单位是μg/mL,阳性对照Na3VO4和NLG919的IC50单位是μmol/mL。
以上仅是本发明的优选实施方式,应当指出的是,上述优选实施方式不应视为对本发明的限制,本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明的精神和范围内,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.化合物Anthrininone B或Anthrininone C,或其药用盐,其结构式如式(Ⅰ)所示:
2.一种化合物Anthrininone B、Anthrininone C和6-O-methylalaternin的制备方法,其特征在于,是从真菌Alternaria tenuissma JX156349的发酵液中分离制备得到;所述的化合物Anthrininone B、Anthrininone C和6-O-methylalaternin的结构式如式(II)中所示:
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(a)制备真菌Alternaria tenuissma JX156349的发酵液;
(b)将步骤(a)得到的发酵液用大孔树脂吸附,接着用水冲洗大孔树脂去掉培养基成分,再用甲醇或乙醇冲洗大孔树脂得到甲醇或乙醇提取物;或将步骤(a)得到的发酵液用乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿溶剂萃取,浓缩得到乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物;
(c)将步骤(b)所述甲醇提取物、乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、二氯甲烷提取物或氯仿提取物经过正相硅胶柱层析,依次用二氯甲烷:甲醇体积比分别为100:0,90:10,80:20,70:30,60:40,50:50,0:100的二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱,收集合并用二氯甲烷:甲醇体积比90:10和80:20冲洗下来的组分,该组分过反相硅胶柱层析,依次用甲醇:水体积比为5:95,10:90,20:80,30:70,40:60,50:50,60:40,70:30,80:20,100:0进行梯度洗脱,该甲醇-水体系含0.03%v/v三氟乙酸,分别收集甲醇:水体积比为50:50,60:40,70:30,80:20洗脱的组分;将甲醇:水体积比为70:30,80:20洗脱的两组分合并,过凝胶柱层析得到粗品,经HPLC纯化,得到化合物Anthrininone B和Anthrininone C;将甲醇:水体积比为50:50,60:40洗脱的两组分合并,过凝胶柱层析得到粗品,经HPLC纯化,得到化合物6-O-methylalaternin。
4.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(a)中所述的发酵液是通过以下方法制备:将真菌Alternaria tenuissma JX156349在真菌适用的平板培养基中生长,待真菌长出孢子后,将真菌接种到发酵培养基中,于室温静置培养30天,得到发酵液,所述的发酵培养基为:每升含10g葡萄糖、20g甘露醇、20g麦芽糖、0.5g玉米淀粉、10g味精、0.5gKH2PO4、3g酵母膏、30g海盐,余量为水,pH 6.5。
5.根据权利要求3所述的制备方法,其特征在于,步骤(b)中所述的浓缩是采用减压浓缩。
6.权利要求1所述的化合物Anthrininone B和/或Anthrininone C或其药用盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂、SHP1抑制剂、MEG2抑制剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂中的应用。
7.一种蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂、SHP1抑制剂、MEG2抑制剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂,其特征在于,其含有化合物Anthrininone B和/或Anthrininone C或其药用盐作为活性成分。
8.化合物6-O-methylalaternin或其药用盐在制备蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP抑制剂、SHP1抑制剂、SHP2抑制剂、MEG2抑制剂、PTP1B抑制剂或吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂中的应用。
9.化合物Anthrininone A或其药用盐在制备吲哚胺-2,3-双加氧酶1抑制剂中的应用,所述的化合物Anthrininone A的结构式如式(Ⅲ)所示:
10.真菌Alternaria tenuissma JX156349在制备式(Ⅱ)中所示的化合物Anthrininone B、Anthrininone C和6-O-methylalaternin中的应用
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Cited By (2)
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Citations (2)
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WO2012166617A2 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Cytocure Llc | Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer |
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2019
- 2019-01-31 CN CN201910100434.1A patent/CN109748838B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO2012166617A2 (en) * | 2011-05-27 | 2012-12-06 | Cytocure Llc | Methods, compositions, and kits for the treatment of cancer |
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CN109748838B (zh) | 2020-04-10 |
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