CN109748789A - 水杨酸类化合物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具有AMPK激动活性的水杨酸类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物。本发明的结构如式(I)所示的化合物激活AMPK，因而可用于制备预防或治疗AMPK介导的疾病的药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种具有AMPK激动活性的水杨酸类化合物，本发明还涉及该类化合物的制备方法及其作为AMPK激动剂的医药用途。
背景技术
AMPK(腺苷酸活化蛋白激酶)是调控机体能量代谢及炎症反应的关键激酶，其磷酸化激活可克服胰岛素抵抗、降血糖、降血脂(通过抑制脂肪酸及胆固醇的合成)、抗炎、抗凋亡、抗纤维化、促进线粒体合成、增强线粒体的氧化代谢、抗衰老和抗肿瘤等(Physiol.Rev.2009，89，1025)。然而，由于安全性或有效性的原因，在研的AMPK激动剂进入临床研究的化合物寥寥无几。例如，广谱AMPK-β亚基激动剂MK-8722尽管可以降血糖，但在大鼠和猴子实验中发现动物心脏发生不可逆性心肌肥厚副作用(Science 2017，357，507)。而选择性的AMPK-β1 亚基激动剂PF-249则只降血脂，但不具备降血糖活性(CellMetab.2017，25， 1147)。
综上所述，临床上亟需开发活性高、毒副作用小的新型AMPK激动剂。
发明内容
本发明公开了如式(I)所示的水杨酸类化合物及其制备方法和医药用途，其为结构式如式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物。所述式(I)化合物具有如下结构：
其中A为苯环或无；
B为芳环、芳杂环；
R1为氢、卤素、羟基、1～3个碳的直链或支链烷基、烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、硝基；
R2、R3可以为独立的氢、羟基、卤素、氰基、硝基、-CRaRbRc、-NRdRe、 -O(CH2)mRf和芳环或芳杂环；R2和R3可以用L连接；
m＝0～4；
Ra、Rb、Rc为独立的氢、羟基、卤素、烷基、-CONRdRe或氧代；Ra、Rb、 Rc中任意两个可以和所连碳原子一起组成环；
Rd、Re为独立的氢、烷基、酰基；Rd、Re可以和所连氮原子一起组成环；
Rf为独立的氢、羟基、卤素、烷基、酰基、-NRdRe；
L可以为1～3个碳原子的碳链，此碳链上的氢可以被卤素、羟基取代。
本发明实施的化合物如表1所示：
表1.化合物结构和命名
本发明的化合物也可作为药用盐。该盐可为下列酸中的至少一种的酸盐：半乳糖二酸、D-葡糖醛酸、甘油磷酸、马尿酸、羟乙磺酸、乳糖酸、马来酸、 1，5-萘二磺酸、萘-2-磺酸、新戊酸、对苯二甲酸、硫氰酸、胆酸、正十二烷基硫酸、苯磺酸、柠檬酸、D-葡萄糖，乙醇酸、乳酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、磷酸、丙酸、盐酸、硫酸、酒石酸、琥珀酸、甲酸、氢碘酸、氢溴酸、甲烷磺酸、烟酸、硝酸、乳清酸、草酸、苦味酸、L-焦谷氨酸、糖精酸、水杨酸、龙胆酸、对甲苯磺酸、戊酸、棕榈酸、葵二酸、硬脂酸、月桂酸、乙酸、己二酸、碳酸、4-苯磺酸、乙烷二磺酸、乙基琥珀酸、富马酸、3-羟基萘-2-甲酸、1-羟基萘-2-甲酸、油酸、十一碳烯酸、抗坏血酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二氯乙酸、乙烷磺酸。
本发明的化合物也可以按前药形式或其溶剂化物组成药物组合物。
本发明人发现，如上式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物是新型AMPK激动剂，因而可用于制备预防和治疗以下多种疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防和治疗多种代谢异常相关疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型和2型糖尿病、高脂血症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、视网膜病变、神经病和伤口愈合延迟等)、非酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、中风和脑梗死等。
本发明的化合物可用于预防和治疗各种炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病和病原体感染所致的继发性疾病，例如，肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、白塞氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、特发性肺纤维化、囊性纤维化、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病和威尔逊病等。
本发明的化合物可用于治疗细胞增殖不足或在其它细胞增殖障碍、外伤和老化引起的细胞衰老或凋亡保护作用。例如，变性疾病、生长缺乏、损伤、身体外伤和其中神经酰胺在细胞内蓄积的疾病。
本发明的化合物可用于治疗和调节线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征和中风样发作。同样，此类化合物也可用于治疗肌肉营养不良状态，例如，杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良和弗立德希氏共济失调。
本发明的化合物具有抗肿瘤作用。所述肿瘤包括但不限于：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、睾丸癌、间质细胞癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤和基底细胞癌等。
如果需要，本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗上述疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形：
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物，包括二甲双胍、磺酰脲类降糖药(如格列苯脲和格列美脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇等)、PPARγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV) 抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等)、格列奈类降糖药(如瑞格列奈和那格列奈等)、SGLT2抑制剂(如坎格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净等)、葡萄糖激酶激动剂(如 HMS5552等)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、AMPK激动剂、GPR40激动剂或GPR120激动剂。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种减肥药物，包括氯卡色林、奥利司他和胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗非酒精性脂肪性肝病药物，包括：AMPK激动剂(如二甲双胍)、法尼酯X受体(FXR)激动剂(如奥贝胆酸、GS-9674、EDP-305和LJN452 等)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976等)、凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂(如Selonsertib等)、PPAR激动剂(如Elafibranor、 Saroglitazar、IVA337和MSDC-0602K等)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(如Emricasan等)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)抑制剂(如Aramchol 等)、长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如Semaglutide等)、顶端钠依赖性胆盐转运体(ASBT)抑制剂(如Volixibat等)、血管粘附蛋白1 (VAP-1)抑制剂(如BI 1467335等)、CCR5R阻断剂(如Cenicriviroc等) 和甲状腺激素受体(THR-)激动剂(如MGL-3196等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物，包括烟酸、他汀类药物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和 pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布等)、贝特类药物(如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等)、PCSK9抑制剂(如Evolocumab和Alirocumab等)、 CETP抑制剂(如anacetrapib等)、AMPK激动剂和ACC抑制剂(如GS-0976等)等。
本发明还提供了一种具有抗肿瘤作用的药物组合物，其中含有治疗有效量的如权利要求1至4中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是注射剂、冻干制剂、软膏剂、搽剂、普通片剂或胶囊、缓控释片剂或胶囊、颗粒剂、散剂、糖浆剂或口服液。
本发明的另一个目的是提供了如式(I)所示化合物的制备方法，反应路线如下：
反应路线1：
其中R1、R2、R3和B与式(I)定义中一致。
具体包括以下反应步骤：
(1)溴代反应：4位取代的水杨酸与N-溴代丁二酰亚胺反应生成5位溴代产物；所采用的溶剂选自浓硫酸、冰醋酸、乙腈；所采用的温度选自-10～10℃，优选0℃。
(2)酯化反应：5位溴代产物在浓硫酸催化下，以甲醇为溶液，发生酯化反应，生成甲酯；所采用的温度选自60～80℃，优选70℃。
(3)宫浦硼基化反应：酯化产物在[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物)[PdCl2(dppf)DCM]的催化下，与双联频哪醇硼酸酯反应，生成硼酸酯产物；所采用的溶剂优选1，4-二氧六环；所采用的碱优选醋酸钾；所采用的温度选自80～110℃，优选100℃。
(4)铃木偶联反应：硼酸酯产物与不同的溴取代物反生铃木偶联反应，生成对应的偶联产物；所采用的溶剂优选1，4-二氧六环；所采用的碱优选碳酸钾；所采用的温度选自80～110℃，优选100℃。
(5)水解反应：偶联产物水解、酸化，生成相应的水杨酸类化合物；所采用的溶剂为甲醇；所采用的碱为氢氧化钠；所采用的温度选自60～85℃，优选 75℃。
反应路线2：
其中R1、R2、R3和B与式(I)定义中一致。
具体包括以下反应步骤：
(1)溴代反应：同反应路线1。
(2)酯化反应：同反应路线1。
(3)铃木偶联反应：酯化产物与不同的硼酸酯或硼酸发生铃木偶联反应，生成相应的偶联产物；所采用的溶剂优选1，4-二氧六环；所采用的碱优选碳酸钾；所采用的温度选自80～110℃，优选100℃。
(4)水解反应：同反应路线1。
反应路线3：
其中R1、R2、R3和B与式(I)定义中一致。
具体包括以下反应步骤：
(1)溴代反应：同反应路线1。
(2)酯化反应：同反应路线1。
(3)铃木偶联反应A：酯化产物与1，4-亚苯基二硼酸，频哪醇二酯发生铃木偶联反应，生成相应的偶联产物；所采用的溶剂优选1，4-二氧六环；所采用的碱优选碳酸钾；所采用的温度优选80℃。
(4)铃木偶联反应B：偶联反应A的产物与不同的溴取代物反生铃木偶联反应，生成对应的偶联产物；所采用的溶剂优选1，4-二氧六环；所采用的碱优选碳酸钾；所采用的温度选自80～110℃，优选100℃。
(5)水解反应：同反应路线1。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
6-氯-4-羟基-4′-(1-羟基环丁基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-1)
取化合物1a(34.4g，200mmol)溶于浓硫酸(300mL)，冰浴下分批加入 N-溴代丁二酰亚胺(39.2g，220mmol)。搅拌2h后TLC监测显示反应结束。将反应液缓慢滴加入1L冰水中，有白色固体析出，抽滤，固体以冰水(200mL) 洗涤，干燥，得化合物2a的粗品(白色固体，35.2g，粗品收率70％)。该粗品无需进一步纯化直接用于下一步反应。
取化合物2a(35.2g，140mmol)溶于甲醇(200mL)中，缓慢滴加浓硫酸 (10mL)，70℃加热24h。TLC监测显示反应结束。将反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(200mL)溶解，以饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，有机相以饱和食盐水(150mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝200∶1)纯化得化合物3a(白色固体，25.3g，收率68％)。
取化合物3a(133mg，0.5mmol)、化合物4a(151mg，0.55mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(20mg，0.025mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)置于厚壁耐压反应管中，加1，4-二氧六环(2mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热5h。 TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(10mL) 洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得化合物5a(白色固体，130mg，收率78％)。
取化合物5a(125mg，0.38mmol)，溶于甲醇和水的混合溶液(4mL，MeOH∶ H2O＝1∶1)中，加氢氧化钠(152mg，3.8mmol)，于75℃加热3h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，在冰浴下以1N HCl溶液调节反应液pH至4-5，有固体析出，抽滤，以冰水洗涤，真空干燥，得化合物I-1(白色固体，88mg，收率73％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.56(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.38(d，J＝8.2Hz，1H)，7.20(s，1H)，2.41(dd，J＝8.6，5.1Hz，2H)，2.36-2.23(m， 2H)，1.94(td，J＝9.4，4.6Hz，1H)，1.76-1.61(m，1H).ESI-MS：m/z 317.1[M-H]-.
实施例2
4-氯-5-(6-(二甲基氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟基苯甲酸(I-2)
参照实施例1得化合物3a。
取化合物3a(531mg，2mmol)、化合物6(559mg，2.2mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(82mg，0.1mmol)和干燥醋酸钾(589mg，6mmol)置于厚壁耐压反应管中，加无水1，4-二氧六环(5mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热7h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(10 mL)洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物7a(白色固体，136mg，收率22％)。
取化合物7a(136mg，0.44mmol)、化合物8(111mg，0.48mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(25mg，0.03mmol)和碳酸钾(182mg，1.3mmol)置于厚壁耐压反应管中，加入1，4-二氧六环(2mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热5h。 TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(10mL) 洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物9a(白色固体，107mg，收率66％)。
取化合物9a(107mg，0.32mmol)，溶于甲醇和水的混合溶液(4mL，MeOH∶ H2O＝1∶1)中，加氢氧化钠(127mg，3.2mmol)，于75℃加热3h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，在冰浴下以1N HCl溶液调节反应液pH至6-7，有固体析出，抽滤，冰水洗涤，真空干燥，得化合物I-2(白色固体，63mg，收率61％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.63(s，1H)，7.31(d，J＝8.2Hz，1H)， 7.12(s，1H)，6.20(d，J＝8.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.06(s，6H).ESI-MS：m/z323.1 [M+H]+，m/z 321.1[M-H]-.
实施例3
4-羟基-4′-(1-羟基环丁基)-6-甲基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-3)
取化合物1b(761mg，5mmol)溶于浓硫酸(5mL)，冰浴下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(979mg，5.5mmol)。反应2h后TLC监测显示反应结束。将反应液缓慢滴加入40mL冰水中，有白色固体析出，抽滤，固体以冰水(10mL)洗涤，干燥，得化合物2b粗品(白色固体，820mg，粗品收率71％)。该粗品无需进一步纯化直接用于下一步反应。
取化合物2b(820mg，3.5mmol)溶于甲醇(10mL)中，缓慢滴加浓硫酸 (1mL)，70℃加热24h。TLC监测显示反应结束。将反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(20mL)溶解，以饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，有机相以饱和食盐水(15mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析 (石油醚∶乙酸乙酯＝200∶1)纯化得化合物3b(白色固体，470mg，收率54％)。
取化合物3b(122mg，0.5mmol)、化合物4(151mg，0.55mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(29mg，0.035mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)置于厚壁耐压反应管中，加1，4-二氧六环(2mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热4h。 TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(10mL) 洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得化合物 5b(白色固体，32mg，收率20％)。
取化合物5b(32mg，0.1mmol)，溶于甲醇和水的混合溶液(2mL，MeOH∶ H2O＝1∶1)中，加氢氧化钠(40mg，1mmol)，于75℃加热3h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，在冰浴下以1N HC1溶液调节反应液pH至6-7，有固体析出，抽滤，冰水洗涤，真空干燥，得化合物I-3(白色固体，21mg，收率 70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，1H)，7.53(d，J＝8.1Hz，2H)，7.29 (d，J＝8.0Hz，2H)，6.91(s，1H)，5.49(s，1H)，2.45-2.35(m，2H)，2.34-2.25(m， 2H)，2.24(s，3H)，1.98-1.86(m，1H)，1.76-1.58(m，1H).ESI-MS：m/z 297.1 [M-H]-.
实施例4
5-(6-(二甲基氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟基-4-甲基苯甲酸(I-4)
参照实施例3得化合物3b。
取化合物3b(244mg，1mmol)、化合物6(381mg，1.5mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(57mg，0.07mmol)和烘干的醋酸钾(393mg，4mmol)置于厚壁耐压反应管中，加无水1，4-二氧六环(3mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热7h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯 (10mL)洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物7b(白色固体，85mg，收率27％)。
取化合物7b(85mg，0.29mmol)、化合物8(67mg，0.29mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(16mg，0.02mmol)和碳酸钾(120mg，0.87mmol)置于厚壁反应管中，加1，4-二氧六环(2mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热4h。TLC 监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得化合物9b (白色固体，40mg，收率44％)。
取化合物9b(40mg，0.13mmol)，溶于甲醇和水的混合溶液(2mL，MeOH∶ H2O＝1∶1)中，加氢氧化钠(42mg，1.3mmol)，于75℃加热3h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，在冰浴下以1N HCl溶液调节反应液pH至6-7，有固体析出，抽滤，冰水洗涤，真空干燥，得化合物I-4(白色固体，26mg，收率 66％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.76(bs，1H)，11.18(bs，1H)，7.44(d，J＝ 4.7Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.20(d，J＝8.2Hz，1H)，3.77(s， 3H)，3.05(s，6H)，2.07(s，3H).ESI-MS：m/z 301.2[M-H]-.
实施例5
6-氟-4-羟基-4′-(1-羟基环丁基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-5)
取化合物1c(1.56g，10mmol)溶于浓硫酸(20mL)，冰浴下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(1.96g，11mmol)。反应2h后TLC监测显示反应结束。将反应液缓慢滴加入200mL冰水中，有白色固体析出，抽滤，固体以冰水(50mL) 洗涤，干燥，得化合物2c粗品(白色固体，1.86g，粗品收率79％)。该粗品无需进一步纯化直接用于下一步反应。
取化合物2c(1.86g，7.9mmol)溶于甲醇(20mL)中，缓慢滴加浓硫酸(3 mL)，70℃加热24h。TLC监测显示反应结束。将反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(50mL)溶解，以饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，有机相以饱和食盐水 (50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝200∶1)纯化得化合物3c(白色固体，1.4g，收率71％)。
取化合物3c(249mg，1mmol)、化合物4(274mg，1mmol)、PdCl2(dppf)DCM (57mg，0.07mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)加入到厚壁耐压反应管中，加 1，4-二氧六环(5mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热8h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得化合物5c(无色油状物， 256mg，收率81％)。
取化合物5c(230mg，0.73mmol)，溶于甲醇和水的混合溶液(4mL，MeOH∶ H2O＝1∶1)中，加氢氧化钠(292mg，7.3mmol)，于75℃加热3h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，在冰浴下以1N HCl溶液调节反应液pH至4-5，有固体析出，抽滤，冰水洗涤，真空干燥，得化合物I-5(白色固体，155mg，收率70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.90(d，J＝9.2Hz，1H)，7.57(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，6.96(d，J＝12.2Hz，1H)，5.52(bs，1H)，2.47-2.36 (dd，2H)，2.34-2.21(dd，2H)，1.99-1.86(m，1H)，1.75-1.61(m，1H).ESI-MS：m/z301.1[M-H]-.
实施例6
5-(6-(二甲基氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟-2-羟基苯甲酸(I-6)
参照实施例5得化合物3c。
取化合物3c(498mg，2mmol)、化合物6(762mg，3mmol)、PdCl2(dppf)DCM (114mg，0.14mmol)和干燥醋酸钾(785mg，8mmol)置于厚壁耐压反应管中，加无水1，4-二氧六环(5mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热7h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(20mL)洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物7c(白色固体，341mg，收率58％)。
取化合物7c(296mg，1mmol)、化合物8(254mg，1.1mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(57mg，0.07mmol)和碳酸钾(415mg，3mmol)置于厚壁耐压反应管中，加1，4-二氧六环(3mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热4h。TLC 监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(15mL)洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物9c(白色固体，240mg，收率75％)。
取化合物9c(240mg，0.75mmol)，溶于甲醇和水的混合溶液(4mL，MeOH∶ H2O＝1∶1)中，加氢氧化钠(300mg，7.5mmol)，于75℃加热3h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，在冰浴下以1N HCl溶液调节反应液pH至6-7，有固体析出，抽滤，冰水洗涤，真空干燥，得化合物I-6(白色固体，145mg，收率63％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J＝9.6Hz，1H)，7.32(d，J＝ 8.1Hz，1H)，6.47(d，J＝12.1Hz，1H)，6.19(d，J＝8.2Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.04(s，6H).ESI-MS：m/z 307.1[M+H]+，m/z 305.1[M-H]-.
实施例7
6-氯-4-羟基-3′，4′-二甲氧基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-7)
参照实施例1，制备得化合物I-7：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(s， 1H)，7.16(s，1H)，7.04-6.90(m，3H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H).ESI-MS：m/z 307.1 [M-H]-.
实施例8
6-氯-4-羟基-4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-8)
参照实施例1，制备得化合物I-8：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71(s， 1H)，7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，3.79 (s，3H).ESI-MS：m/z277.1[M-H]-.
实施例9
6-氯-4-羟基-3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-9)
参照实施例1，制备得化合物I-9：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(s， 1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.03-6.90(m，3H)，3.79(s，3H).ESI-MS： m/z 277.1[M-H]-.
实施例10
6-氯-4，4′-二羟基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-10)
参照实施例1，制备得化合物I-10：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.57(s， 1H)，7.69(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.82(d，J＝8.4Hz，2H). ESI-MS：m/z 263.1[M-H]-.
实施例11
4-氯-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-2-羟基苯甲酸(I-11)
参照实施例1，制备得化合物I-11：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.69(s， 1H)，7.16(s，1H)，6.98-6.76(m，3H)，4.28(s，4H).ESI-MS：m/z 305.1[M-H]-.
实施例12
4-羟基-4′-(1-羟基环丁基)-6-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-12)
取化合物1d(841mg，5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，冰浴下分批加入N-溴代丁二酰亚胺(979mg，5.5mmol)。反应4h后TLC监测显示反应结束。将反应液缓慢滴加入30mL冰水中，有白色固体析出，抽滤，固体以冰水 (10mL)洗涤，干燥，得化合物2d粗品(白色固体，1.0g，粗品收率81％) 该粗品无需进一步纯化直接用于下一步。
取化合物2d(1.0g，4.1mmol)溶于甲醇(10mL)中，缓慢滴加浓硫酸(3 mL)，70℃加热24h。TLC监测显示反应结束。将反应液浓缩，残余物用乙酸乙酯(20mL)溶解，以饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，有机相以饱和食盐水 (15mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物3d(白色固体，456mg，收率44％)。
取化合物3d(131mg，0.5mmol)、化合物4(137mg，0.5mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(20mg，0.025mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)置于厚壁耐压反应管中，加1，4-二氧六环(2mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热5h。 TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(10mL) 洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝15∶1)纯化得化合物 5d(油状物，118mg，收率72％)。
取化合物5d(118mg，0.36mmol)，溶于甲醇和水的混合溶液(4mL，MeOH∶ H2O＝1∶1)中，加氢氧化钠(144mg，3.6mmol)，于75℃加热3h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，在冰浴下以1N HCl溶液调节反应液pH至4-5，有固体析出，抽滤，冰水洗涤，真空干燥，得化合物I-12(白色固体，89mg，收率79％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64(s，1H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)， 7.38(d，J＝8.2Hz，2H)，6.66(s，1H)，5.44(s，1H)，3.82(s，3H)，2.46-2.35(m，2H)， 2.33-2.21(m，2H)，2.01-1.84(m，1H)，1.75-1.58(m，1H).ESI-MS：m/z 313.1 [M-H]-.
实施例13
5-(6-(二甲基氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-羟基-4-甲氧基苯甲酸(I-13)
参照实施例12得化合物3d。
取化合物3d(261mg，1mmol)、化合物6(381mg，1.5mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(57mg，0.07mmol)和烘干的醋酸钾(393mg，4mmol)置于厚壁耐压反应管中，加无水1，4-二氧六环(3mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热7h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物7d(白色固体，193mg，收率78％)。
取化合物7d(154mg，0.5mmol)、化合物8(116mg，0.5mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(28mg，0.035mmol)和碳酸钾(207mg，1.5mmol)置于厚壁耐压反应管中，加1，4-二氧六环(2mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热4h。 TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(15mL) 洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)纯化得化合物 9d(白色固体，122mg，收率77％)。
取化合物9d(122mg，0.38mmol)，溶于甲醇和水的混合溶液(4mL，MeOH∶ H2O＝1∶1)中，加氢氧化钠(154mg，3.8mmol)，于75℃加热3h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，在冰浴下以1N HCl溶液调节反应液pH至6-7，有固体析出，抽滤，冰水洗涤，真空干燥，得化合物I-13(白色固体，82mg，收率68％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6))δ7.50(s，1H)，7.27(d，J＝8.1Hz，1H)， 6.56(s，1H)，6.16(d，J＝8.2Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.03(s，6H).ESI-MS： m/z 319.1[M+H]+：m/z 317.1[M-H]-.
实施例14
6-氯-4-羟基-[1，1′：4′，1′-三联苯]-3-羧酸(I-14)
参照实施例1，制备得化合物I-14：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(t，J ＝7.2Hz，5H)，7.51(d，J＝8.1Hz，4H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.18(s，1H). ESI-MS：m/z 323.0[M-H]-.
实施例15
6-氯-4-羟基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-I5)
参照实施例1，制备得化合物I-15：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(s， 1H)，7.52-7.35(m，5H)，7.21(s，1H).ESI-MS：m/z 247.0[M-H]-.
实施例16
6-氯-4-羟基-4′-(羟甲基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-16)
参照实施例1，制备得化合物I-16：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(s， 1H)，7.38(q，J＝8.2Hz，4H)，7.20(s，1H)，4.55(s，2H).ESI-MS：m/z 277.0[M-H]-.
实施例17
6-氯-4-羟基-4′-(羟甲基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-17)
参照实施例3，制备得化合物I-17：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(d，J ＝7.4Hz，4H)，7.63(s，1H)，7.54-7.36(m，5H)，6.95(s，1H)，2.29(s，3H).ESI-MS： m/z 303.1[M-H]-.
实施例18
4-羟基-6-甲基-[1，1′-联苯基]-3-羧酸(I-18)
参照实施例3，制备得化合物I-18：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(s， 1H)，7.49-7.28(m，5H)，6.92(s，1H)，2.23(s，3H).ESI-MS：m/z 227.1[M-H]-.
实施例19
4-羟基-4′-(羟甲基)-6-甲基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-19)
参照实施例3，制备得化合物I-19：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56(s， 1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.27(d，J＝7.8Hz，2H)，6.91(s，1H)，5.22(s，1H)，4.54 (s，2H)，2.23(s，3H).ESI-MS：m/z 257.1[M-H]-.
实施例20
6-氯-4-羟基-4′-(2-羟基乙氧基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-20)
参照实施例1，制备得化合物I-20：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.70(d，J ＝6.3Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz，2H)，4.03(t， J＝4.9Hz，2H)，3.74(t，J＝4.9Hz，2H).ESI-MS：m/z 307.0[M-H]-.
实施例21
6-氯-4′-乙氧基-4-羟基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-21)
参照实施例1，制备得化合物I-21：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71(s， 1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，2H)，7.18(s，1H)，6.98(d，J＝8.6Hz，2H)，4.07(q，J＝6.9 Hz，2H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS：m/z 291.0[M-H]-.
实施例22
6-氯-4-羟基-4′-(2-吗啉代乙氧基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-22)
参照实施例1，制备得化合物I-22：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64(s， 1H)，7.32(d，J＝7.7Hz，2H)，7.03(d，J＝7.2Hz，2H)，6.91(s，1H)，4.33(s，2H)，3.79 (s，4H)，3.35(s，4H)，3.12(s，2H).ESI-MS：m/z 376.1[M-H]-.
实施例23
6-氯-4-羟基-4′-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-23)
参照实施例1，制备得化合物I-23：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(s， 1H)，7.32(m，4H)，7.20(s，1H)，3.67(s，2H)，3.50(t，J＝6.6Hz，2H)，3.31(t，J＝6.7 Hz，2H)，1.95-1.53(m，2H)，1.72-1.53(m，2H).ESI-MS：m/z 358.1[M-H]-.
实施例24
4′-(2-乙酰氨基乙氧基)-6-氯-4-羟基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-24)
参照实施例1，制备得化合物I-24：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.14- 8.07(m，1H)，7.70(s，1H)，7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.17(s，1H)，7.01(d，J＝8.7Hz， 2H)，4.03(t，J＝5.7Hz，2H)，3.42(q，5.6Hz，2H)，1.83(s，3H).ESI-MS：m/z 348.1 [M-H]-.
实施例25
4-氯-2-羟基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)苯甲酸(I-25)
参照实施例1，制备得化合物I-25：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.97(s，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝1.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.60-7.56(m， 1H)，7.26(s，1H)，6.56(dd，J＝3.3，1.7Hz，1H).ESI-MS：m/z 287.0[M-H]-.
实施例26
5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-4-氯-2-羟基苯甲酸(I-26)
参照实施例1，制备得化合物I-26：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.66(s， 1H)，7.07-6.91(m，3H)，6.82(d，J＝7.4Hz，1H)，6.06(s，2H).ESI-MS：m/z 291.0 [M-H]-.
实施例27
4-氯-2-羟基-5-(萘-2-基)苯甲酸(I-27)
参照实施例1，制备得化合物I-27：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.00- 7.93(m，4H)，7.86(s，1H)，7.57(d，J＝6.7Hz，3H)，7.26(s，1H).ESI-MS：m/z 297.0 [M-H]-.
实施例28
4-氯-2-羟基-5-(8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)苯甲酸(I-28)
参照实施例1，制备得化合物I-28：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85(s， 1H)，7.74(s，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，3.00 (t，J＝5.7Hz，2H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)，2.15-2.02(m，2H).ESI-MS：m/z 315.0 [M-H]-.
实施例29
4-氯-5-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)-2-羟基苯甲酸(I-29)
参照实施例1，制备得化合物I-29：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76(s， 1H)，7.52(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝6.3Hz，2H).ESI-MS：m/z 327.0[M-H]-.
实施例30
6-氯-4-羟基-4″-(羟甲基)-[1，1′：4′，1″-三联苯]-3-羧酸(I-30)
参照实施例1得化合物3a。
取化合物3a(156mg，0.5mmol)、化合物10(495mg，1.5mmol)和 PdCl2(dppf)DCM(29mg，0.035mmol)置于厚壁耐压反应管中，加1，4-二氧六环 (2mL)，加2N的碳酸钾溶液(375μL，0.75mmol)，用氮气鼓吹5min，于80 ℃加热15h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(10mL)洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1) 纯化得化合物11a(白色固体，126mg，收率65％)。
取化合物11a(120mg，0.3mmol)、化合物12(58mg，0.3mmol)、 PdCl2(dppf)DCM(12mg，0.015mmol)和碳酸钾(124mg，0.9mmol)置于厚壁耐压反应管中，加无水1，4-二氧六环(2mL)，用氮气鼓吹5min，于100℃加热7h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，经硅藻土抽滤，以乙酸乙酯(10 mL)洗涤，滤液旋干，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得化合物13a(白色固体，26mg，收率23％)。
取化合物13a(26mg，0.07mmol)，溶于甲醇和水的混合溶液(4mL，MeOH∶ H2O＝1∶1)中，加氢氧化钠(28mg，0.7mmol)，于75℃加热3h。TLC监测显示反应结束。放置至室温后，在冰浴下以1N HCl溶液调节反应液pH至6-7，有固体析出，抽滤，冰水洗涤，真空干燥，得化合物I-30(白色固体，15mg，收率62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09-7.92(m，2H)，7.87(d，J＝7.8Hz， 2H)，7.71-7.59(m，4H)，7.40(d，J＝7.8Hz，2H)，4.54(s，2H).ESI-MS：m/z 353.1[M-H]-.
实施例31
6-氯-4-羟基-4″-(1-羟基环丁基)-[1，1′：4′，1″-三联苯]-3-羧酸(I-31)
参照实施例30，制备得化合物I-31：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(s， 2H)，7.87(d，J＝7.5Hz，2H)，7.68-7.54(m，6H)，5.49(s，1H)，2.45-2.36(m，2H)， 2.33-2.25(m，2H)，1.98-1.87(m，1H)，1.73-1.63(m，1H).ESI-MS：m/z 393.1 [M-H]-.
实施例32
6-氯-4′-(6-(二甲基氨基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-羟基-[1，1′-联苯]-3-羧酸(I-32)
参照实施例30，制备得化合物I-32：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75(d，J ＝8.9Hz，1H)，7.64-7.35(m，4H)，7.30-7.17(m，1H)，6.78(dd，J＝23.7，7.5Hz， 1H)，6.32-6.17(m，1H)，3.85(s，3H)，3.06(s，6H).ESI-MS：m/z 397.1[M-H]-.
实施例33
化合物促进HepG2细胞AMPK(Thr172)磷酸化激活能力的测试
将HepG2细胞铺板于12孔板中，24h后给药。将受试化合物(10μM)添加于12孔板中，0.1％DMSO组设为阴性对照，化合物PF-249(10μM)组设为阳性对照。给药2h后，丢弃培养基，以预冷的PBS洗涤2次，每孔加入100μl 的裂解液，收集裂解液。采用Western Blot技术检测AMPK磷酸化情况，然后进行灰度扫描。将阴性对照组pAMPK/AMPK的比值定义为1，受试化合物 pAMPK/AMPK的比值为阴性对照组的相对比值。pAMPK/AMPK的比值反映化合物促进AMPK磷酸化激活的能力。实验结果如表2所示。
表2.化合物促进HepG2细胞AMPK磷酸化激动的活性
实施例34
片剂
将实施例14中制得的化合物28(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉 (200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
Claims (6)
1.如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物：
其中A为苯环或无；
B为芳环、芳杂环；
R1为氢、卤素、羟基、1～3个碳的直链或支链烷基、烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、硝基；
R2、R3可以为独立的氢、羟基、卤素、氰基、硝基、-CRaRbRc、-NRdRe、-O(CH2)mRf和芳环或芳杂环；R2和R3可以用L连接；
m＝0～4；
Ra、Rb、Rc为独立的氢、羟基、卤素、烷基、-CONRdRe或氧代；Ra、Rb、Rc中任意两个可以和所连碳原子一起组成环；
Rd、Re为独立的氢、烷基、酰基；Rd、Re可以和所连氮原子一起组成环；
Rf为独立的氢、羟基、卤素、烷基、酰基、-NRdRe；
L可以为1～3个碳原子的碳链，此碳链上的氢可以被卤素、羟基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物选自：
3.一种药物组合物，其中含有如权利要求1～2所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。
4.权利要求1～2所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或前药或溶剂化物在制备预防和治疗代谢异常相关疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病或肿瘤的药物中的用途。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
6.权利要求1～2任一项所述的化合物在制备预防或治疗AMPK介导的病症药物方面的应用。
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