CN108863850A - 联芳基类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于化学医药技术领域，涉及一种如通式(I)或式(II)所示的化合物及其制备方法，该化合物为联芳基类衍生物，具有RORγt激动活性。本发明公开的联芳基类衍生物能有效激活RORγt蛋白受体，从而促进Th17细胞的分化，增加IL‑17的产生，作为免疫调节剂，适用于多种癌症或病毒学感染疾病的治疗。

Description

联芳基类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，涉及具有RORγt激动活性的联芳基类衍生物及其制备方法，还涉及该联芳基类衍生物在制备治疗与RORγt有关疾病药物中的用途。
背景技术
现有技术公开了肿瘤免疫疗法是通过调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，它的靶标是人体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。肿瘤免疫治疗近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。据报道，目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗单抗药物获得美国FDA批准上市。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《Science》杂志评为年度最重要的科学突破。肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。
辅助T细胞17(T Helper 17Cells，简称Th17)是一种新发现的辅助T细胞亚型，主要分泌白细胞介素17(interleukin-17，简称IL-17)，Th17被发现在自体免疫与炎症的发生过程中发挥重要的作用。目前已有研究发现，Th17在肿瘤组织中广泛存在，然而，关于Th17在肿瘤组织中的功能却一无所知。2009年，董晨教授在《Immunity》上发表了一篇文章，主要解析Th17细胞可促进细胞毒性T细胞激活发挥肿瘤免疫功能，研究发现，IL-17A缺陷的小鼠更易发生肺黑色素瘤(一种癌症，如果，对小鼠采取T细胞疗法，用分泌IL-17A的T细胞治疗可有效阻止肿瘤的发生，更重要的是，在IL-17A的辅助下，Th17细胞表现出比Th1细胞更强的治疗效果，更让人意外的是，使用Th17细胞治疗还可有效激活肿瘤特异性的CD8+T细胞，其中，CD8+T细胞是抗肿瘤的必须细胞，研究显示，Th17细胞能召集树突细胞进入肿瘤组织，并且能使得CD8α+树突细胞聚集到肿瘤组织中。此外，Th17细胞激活肿瘤组织的趋化因子CCL20。总的来说，Th17细胞可有效促进肿瘤特异性的CD8+T细胞的活性，这些新发现为肿瘤免疫治疗拓宽了视野。
现有技术还公开了视黄酸相关孤儿受体(retinoid-related orphan receptor，ROR)，又称为NR1F，属于配体依赖的转录因子核受体(nuclear receptor,NR)超家族的一员；RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ等三个成员，RORγ主要包括RORγ1和RORγt(RORγ2)两种亚型，其中RORγ1分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγ2(RORγt)仅表达于某些免疫细胞中。研究报道，Th17细胞特异性表达RORγt，将RORγt激活可促进Th17细胞分化，并产生促炎性细胞因子IL-17。因此，理论上可以通过激活RORγt增加Th17细胞分化，从而促进肿瘤特异性的CD8+T细胞的活性，发挥肿瘤免疫功能。
2015年6月9日，Celgene以8250万前期款加上2250万近期付款与Lycera就对抗癌症的T细胞药物达成协议，Lycera是一家从密歇根大学中分拆出来的企业，2015年2月，Lycera宣布已经获得大量证据表明其口服RORγ激动剂能够改善T细胞的功效，可增加IL-17的产生，促进Tc细胞活化，从而刺激对癌症细胞的免疫反应，带来持久的杀死肿瘤细胞效果；2017年1月，此药物已正式进入临床一期实验；该合作充分证明了RORγt激动剂用于肿瘤免疫疗法的巨大潜力。
因此，RORγt可作为潜在的肿瘤免疫疗法的靶点，而寻找小分子RORγt激动剂并将其用于病毒学感染和癌症治疗将具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一类通式(I)或(II)所示的联芳基类化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2和R3各自独立地选自氢，R11取代的C1-C6烷基，R11取代的C3-C8环烷基，R11取代的C3-C8杂环烷基，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-NR9C(O)R10，-OR9和-NR9R10组成的组；或者R1、R2、R3中的任意两个形成C2-C8烷基烯基或者C3-C7环烷基烯基，或者R1、R2、R3形成C2-C6烷基炔基；或者R1、R2、R3中的任意两个形成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
R1’选自氢，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C3-C6杂环烷基和C1-C6烷酰基组成的组；
R4任选自氢，-OCF3，-OCHF2，-CF3，卤素，-CN，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，芳基、杂芳基和-OR9取代的杂环烷基组成的组；
X、Y各自独立地选自氢，卤素，-CN，-OCF3，-CF3，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，芳基，杂芳基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷胺基，C1-C3酰基，C1-C3酰氧基和C1-C3酰胺基组成的组；
R5任选自
R6和R7各自独立地选自氢，羟基，卤素，-CN，-OCF3，-CF3和C1-C3烷基组成的组；或者R6和R7形成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
R8任选自C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，一个或多个R31取代的苯基和一个或多个R31取代的杂芳基组成的组；
R9、R10各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基和C3-C8杂环烷基组成的组，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成具有4-7个环成员的环状基团；所述环状基团含或不含选自O的第二个杂原子环成员；
R11任选自卤素，-CN，-OCF3，-CF3，C1-C4烷基酰基，C1-C4烷基酰胺基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基磺酰胺基，C1-C4烷基磷酰基，C1-C4烷氧基和C1-C4烷基酯基组成的组；
R31任选自氢，C1-C8的烷基，C3-C8环烷基，卤代的C1-C8烷基，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，C1-C6烷基磺酰基，-SO2NR9R10，-P(O)R9R10，-OR9，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，–NR9R10，-NR9SO2R10和-NR9C(O)R10组成的组；
m选自0、1、2、3或4。
在一些优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自氢，C3-C5烷基,C3-C6环烷基，含一个氧原子的C3-C6杂环烷基和-NR9R10组成的组，或者R1、R2、R3中的任意两个形成C2-C6烷基烯基或者C3-C7环烷基烯基，或者R1、R2、R3形成C2-C6烷基炔基；其中，R9、R10各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基和C3-C8杂环烷基组成的组，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成具有4-7个环成员的环状基团；所述环状基团含或不含选自O的第二个杂原子环成员。
在一些优选的实施方案中，其中R8选自C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8氧杂环烷基，一个或多个R31取代的苯基，一个或多个R31取代的吡啶基，一个或多个R31取代的嘧啶基，一个或多个R31取代的吡啶酮基，一个或多个R31取代的吡唑基，一个或多个R31取代的吡咯基，和一个或多个R31取代的吡咯酮基组成的组。
在一些优选的实施方案中，R1选自氢，C3-C5烷基,C3-C6环烷基，含一个氧原子的C3-C6杂环烷基和-NR9R10组成的组，同时R2和R3都为氢；或者R1、R2、R3中的任意两个形成C2-C6烷基烯基或者C3-C7环烷基烯基，或者R1、R2、R3形成C2-C6烷基炔基。
在一些优选的实施方案中，R6为H。
在一些优选的实施方案中，X、Y各自独立地选自氢，卤素，-CN，-OCF3，-CF3或者-CH3。
在一些优选的实施方案中，m为1且R4为氢,-OCF3，-OCHF2，-CF3，卤素，-CN或者-CH3。
在一些优选的实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自氢，R11取代的C1-C6烷基，R11取代的C3-C8环烷基，R11取代的C3-C8不含氮原子的杂环烷基，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-NR9C(O)R10，-OR9和-NR9R10组成的组；或者R1、R2、R3中的任意两个形成C2-C8烷基烯基或者C3-C7环烷基烯基，或者R1、R2、R3形成C2-C6烷基炔基；或者R1、R2、R3中的任意两个形成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基。
优选地，本发明提供的联芳基类化合物包括但不限于以下具体化合物实例：
本发明还提供了一种药物组合物，包含上述化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备RORγt受体激动剂中的用途。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与RORγt受体相关的疾病的药物中的用途。特别地，所述的疾病选自病毒学感染或癌症。
本发明还提供了一种制备联芳基类衍生物的方法，包括以下合成方案：
合成方案1：
反应条件：a)PdCl2(dtbpf),2wt％Tween 20/H2O,K2CO3,50℃-80℃；b)Pd/C or二氧化铂，氢气，甲醇或甲酸铵，锌粉，甲醇；c)HATU,N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温；
1),式1-1和1-2在PdCl2(dtbpf),2wt％Tween 20/H2O,K2CO3,50℃-80℃的条件下通过Suzuki偶联得到式1-3的产物；
2),式1-3在Pd/C氢气，甲醇，室温或二氧化铂，氢气，甲醇，室温或甲酸铵，锌粉，甲醇，60℃条件下还原得到式1-4的产物；
3,式1-4在HATU,N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温的条件下，和式1-5的羧酸缩合得到1-A的终产物。
合成方案2：
反应条件：a)PdCl2(dtbpf),2wt％Tween 20/H2O,K2CO3,50℃-80℃；b)KOH,EtOH/H2O,50℃；
c)HATU,N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温；
1),式2-1所示化合物和式2-2所示化合物在PdCl2(dtbpf),2wt％Tween20/H2O,K2CO3,50℃-80℃的条件下通过Suzuki偶联得到式2-3所示产物；
2),式2-3所示化合物跟氢氧化钾在50℃条件下水解得到式2-4的产物；
3),式2-4所示化合物在HATU,N,N-二异丙基乙胺，二氯甲烷，室温的条件下，和式2-5的羧酸缩合得到式2-A所示产物。
合成方案3：
式3-1所示化合物和式3-2所示化合物，在三光气，N,N-二异丙基乙胺，0℃到室温的条件反应得式3-A所示产物。
合成方案4：
式4-1所示化合物在室温下被硼烷还原得式4-A所示产物。
除非另有说明，上述合成方案中所述基团、术语的含义与通式I化合物中的含义相同。
上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法，按照本领域的公知技术，技术人员在上述合成方案的基础上，采用类似的方法也可合成本发明的化合物。
本发明所述的“化合物”，包括所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
本发明所述的“化合物”，可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物，可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来；光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明所述的“化合物”，还包括互变异构体形式；互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明还包括所有同位素的原子，无论是在中间体或最后的化合物；同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的，例如，氢的同位素包括氘和氚。
本发明中，除特殊说明外，所用的术语具有如下含义：
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
术语“羟基”，指-OH。
术语“烷基”，指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团，如C1-C20烷基，优选为C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等；所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“环烷基”，指全部为碳的单环、稠合、螺环或桥环的环，如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、螺[3.4]辛烷基、二环[3.1.1]己烷基。所述环烷基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。
术语“杂环烷基”，指含1个或多个N、O或S的杂原子的单环或稠合的环。典型地为含1个或多个N、O或S的杂原子的5-6元杂环基，例如哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基、吡咯烷基及其衍生物。所述杂环烷基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基
术语“芳基”，指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”是指5-12个环原子的单环或稠合环，其中含有1-4个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氢吡咯基。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。所述杂芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基和磷酰基。
“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。
本发明还提供了一种药物组合物，包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的“药物组合物”，指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”，指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明所述的药物组合物，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明所述的药物组合物，可以采用本领域熟知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，以用于对患者的口服给药。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或在制备RORγt受体激动剂方面的应用。
本发明同时还提供了一种如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或它们的药物组合物作为RORγt受体激动剂在制备用于治疗或预防与RORγt相关的疾病的药物中的用途。
优选的，前述与RORγt受体相关的疾病选自病毒学感染和癌症。本发明提供了一类具有通式(I)或(II)结构特征的联芳基类化合物，经研究，结果显示，该类化合物可有效激活RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，增加IL-17的产生，可作为免疫调节剂用于Th17细胞分化相关类疾病的治疗药物。
附图说明
图1是实施例16中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线；
图2是实施例17中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线；
图3是实施例19中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线；
图4是实施例20中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线；
图5是实施例21中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例；凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用Agilent TechnologiESI 6120液质联用仪；
此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用。
实施例1：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionamide)
中间体1a:4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
步骤1：5-溴-2-(溴甲基)苄腈的合成
往500mL单口瓶中加入5-溴-2-甲基苄腈(30g,153mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(28.6g,161mmol)，过氧化苯甲酰(1.85g,7.6mmol)，四氯化碳(300mL)，90℃加热反应4小时，TLC检测已反应完，反应毕，冷却，过滤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝300:1)得白色固体产物30g，产率71.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.71(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),4.58(s,2H).
步骤2：(4-氰基苄基)亚磷酸二乙酯的合成
往500mL单口瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)苄腈(36g,131mmol),亚磷酸三乙酯(33.6mL,261mmol)，155℃加热反应2小时，反应毕，冷却，直接样拌，硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:2)分离得黄色液体28.4g,产率77.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.67(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),4.12–4.06(m,4H),3.36(s,1H),3.31(s,1H),1.28(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤3：5-溴-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苄腈的合成
往150mL单口瓶中加入(4-氰基苄基)亚磷酸二乙酯(8g,24mmol)，无水四氢呋喃(80mL)，冰浴搅拌冷却5分钟，分批加入NaH(1.15g，28.8mmol)，加毕，冰浴反应30分钟。然后称取丙酮(2.78g,48mmol)，用无水四氢呋喃(5mL)稀释，滴加入反应液中，滴加毕，移去冰浴，氮气保护，室温反应过夜。反应毕，加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×100mL)萃取，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得白色固体3.9g，产率68.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),1.95(d,J＝0.9Hz,3H),1.79(s,3H).
步骤4：(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的合成
往微波管中加入5-溴-2-(2-甲基丙-1-烯-1-基)苄腈(3.9g,16.5mmol)，联硼酸频那醇酯(4.48g,19.8mmol)，Pd(dppf)Cl2(603mg,0.83mmol)，醋酸钾(4.85g,49.5mmol)，1,4-二氧六环(50mL)，氮气鼓泡5分钟，然后微波110℃反应1小时。反应毕，冷却，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤一遍，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体产物3.6g，产率77.1％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),6.45(s,1H),1.96(s,3H),1.81(s,3H),1.34(s,12H).
步骤5：2'，6'-二氯-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(2g,7.1mmol)，1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(2.69g,8.5mmol)，碳酸钠(2.36g,21.3mmol)，PdCl2(dtbpf)(231mg,0.36mmol)，2wt％Tween 20/H2O(30mL)，氮气鼓泡5分钟，80℃微波加热反应0.5小时，反应毕，乙酸乙酯(5x20mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1-50:1)得白色固体产物2.1g，产率85.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,2H),7.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.41(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),6.50(s,1H),2.02(d,J＝0.9Hz,3H),1.90(d,J＝0.9Hz,3H).
步骤6：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈
往50mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(1.4g，4mmol)，二氧化铂(100mg)，甲醇(10mL)，氢气球保护，室温反应30分钟，补加二氧化铂(50mg)，LC-MS监测反应完全，立即停止反应，硅藻土过滤，滤液减压旋干，硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-10：1)分离得白色固体产物850mg，产率56.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,2H),2.76(d,J＝7.3Hz,2H),2.10–2.00(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H).
N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)丙酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(40mg,0.13mmol)，丙酸(19mg,0.26mmol)，HATU(99mg,0.26mmol)，N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，有机层旋干溶剂得粗产物，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体产物43mg，产率67.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.69(s,2H),7.48(s,1H),7.35(q,J＝8.0Hz,2H),2.75(d,J＝7.3Hz,2H),2.42(q,J＝7.5Hz,2H),1.85(m,1H),1.24(t,J＝7.3,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:375.0(M+1).
实施例2：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)环己烷甲酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclohexanecarboxamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(40mg,0.13mmol)，环己烷甲酸(19mg,0.15mmol)，HATU(57mg,0.15mmol)，N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，得白色固体产物50mg,产率94.3％。1HNMR(400MHz,CDCL3)δ8.01(s,1H),7.71(s,2H),7.49(s,1H),7.40–7.33(m,2H),2.77(d,J＝7.3Hz,2H),2.34–2.24(m,1H),1.94(d,J＝13.0Hz,2H),1.85(d,J＝11.9Hz,2H),1.80–1.67(m,3H),1.62–1.49(m,2H),1.36–1.29(m,2H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:426.9(M-1).
实施例3：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)苯甲酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)benzamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，苯甲酸(23mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，得白色固体产物10mg,产率14.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.67(d,J＝7.4Hz,2H),7.64–7.58(m,2H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝10.0Hz,3H),7.18(dd,J＝17.7,7.9Hz,2H),2.57(d,J＝7.3Hz,2H),1.85(m,1H),0.79(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:422.9(M+1).
实施例4：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-甲基丁酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-methylbutanamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，3-甲基丁酸(27mg,0.26mmol)，HATU(99mg,0.26mmol)，N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，得白色固体产物35mg,产率67.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(s,2H),7.48(d,J＝10.3Hz,2H),7.35(q,J＝8.1Hz,2H),2.76(d,J＝7.3Hz,2H),2.29–2.16(m,3H),1.52–1.39(m,1H),1.02(d,J＝6.1Hz,6H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:403.0(M+1).
实施例5：2-环己基-N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)乙酰 胺
(2-cyclohexyl-N-(2,6-dichloro-3′-cyano-4′-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1′-联苯]-3-甲腈(40mg,0.13mmol)，2-环己基乙酸(21mg,0.16mmol)，HATU(60mg,0.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，得白色固体产物10mg,产率22.2％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,2H),7.63(s,1H),7.50(s,1H),7.42–7.32(m,2H),2.77(d,J＝7.3Hz,2H),2.26(d,J＝7.0Hz,2H),2.12–2.02(m,1H),1.95–1.84(m,1H),1.80(d,J＝12.7Hz,2H),1.72(d,J＝15.0Hz,3H),1.36–1.24(m,3H),1.21–1.14(m,1H),1.04(d,J＝11.9Hz,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:443.0(M+1).
实施例6：N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(四氢-2H-吡 喃-4-基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamide)
方法同实施例1。4′-氨基-2′，6′-二氯-4-异丁基-[1,1′-联苯]-3-甲腈(40mg,0.13mmol)，2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(37mg,0.26mmol)，HATU(99mg,0.26mmol)，N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，得白色固体产物20mg,产率33.9％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),7.77(s,2H),7.50(s,1H),7.42–7.33(m,2H),3.97(dd,J＝11.2,3.6Hz,2H),3.43(t,J＝11.7Hz,2H),2.77(d,J＝7.2Hz,2H),2.35(d,J＝7.1Hz,2H),2.17(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),2.12–1.99(m,1H),1.71(d,J＝12.5Hz,2H),1.45–1.34(m,2H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:444.9(M+1).
实施例7：N -(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-苯基乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3′-cyano-4′-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-phenylacetamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，苯乙酸(26mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应2小时，得白色固体产物40mg,产率58.8％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.50(s,2H),7.35(s,1H),7.26–7.24(m,1H),7.22–7.20(m,3H),7.19–7.15(m,4H),3.60(s,2H),2.66(d,J＝7.3Hz,2H),2.01–1.85(m,1H),0.88(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:437.2(M+1).
实施例8：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(6-氧代-1, 6-二氢吡啶-3-基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)acetamide)
步骤1：(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙酸的合成
往微波管中加入(6-氯吡啶-3-基)乙酸(220mg,1.3mmol),H2O(0.6mL),冰乙酸(2.2mL),微波160℃反应1小时，反应毕，减压旋干溶剂，得白色固体粗产物，直接用于下一步反应。MS(ESI)m/z:229.0(M+1).
步骤2：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙酰胺的合成
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)乙酸(41mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝50:1-20:1)得白色固体产物32mg,产率42.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.49(s,1H),7.65(s,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.41(s,2H),7.33–7.28(m,2H),7.25(s,1H),6.51(d,J＝8.0Hz,1H),3.49(s,2H),2.73(d,J＝6.6Hz,2H),2.04–1.94(m,1H),0.95(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:453.9(M+1).
实施例9：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(1-甲基-1H- 吡唑-3-基)乙酰胺(9A)
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamide)
N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5- 基)乙酰胺(9B)
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)acetamide)
中间体(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸(9a),(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸(9b)的合成
步骤1：(1H-吡唑-3-基)乙酰肼的合成
往25mL单口瓶中加入5-硝基-2羟基吡啶(2g,14.3mmol),水合肼(5mL),100℃加热反应3小时，反应毕，减压旋干溶剂得红色油状物2g，直接用于下一步反应。
步骤2：(1H-吡唑-3-基)乙酸的合成
往25mL单口瓶中加入(1H-吡唑-3-基)乙酰肼(2g,14.2mmol),浓盐酸(50mL),100℃加热反应3小时，反应毕，过滤掉不溶固体，滤液旋干得黄色固体，直接用于下一步反应。
步骤3：2-(1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯的合成
往25mL单口瓶中加入(1H-吡唑-3-基)乙酸(200mg,1.59mmol),无水乙醇(20mL)，浓硫酸(0.5mL),80℃加热反应过夜，反应毕，冷却到室温，饱和碳酸氢钠中和，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，硅胶柱分离得橙色油状物180mg,产率73.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),6.25(s,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI)m/z:155.1(M+1).
步骤4：2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯和2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸乙酯的合成
往25mL单口瓶中加入2-(1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯(180mg,1.17mmol),碳酸铯(762mg,2.34mmol),二甲基甲酰胺(2mL),冰浴冷却后，加入碘甲烷(332mg,2.34mmol),滴加毕，冰浴下反应2小时，TLC检测已反应完，反应毕，加入水(20mL),乙酸乙酯(3×10mL),有机层合并，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯和2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸乙酯的黄色混合油状物136mg。
步骤5：(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸
往25mL单口瓶中加入2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸乙酯和2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸乙酯的混合物(136mg,0.81mmol),一水合氢氧化锂(102mg,2.43mmol),乙醇/H2O(2mL/0.5mL),室温反应0.5小时，反应完，旋干乙醇，加水(2mL),用1N的盐酸调pH到3，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得黄色油状物100mg。
N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺(9A)和N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺(9B)的合成
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(40mg,0.13mmol)，((1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸和(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酸混合物(44mg,0.32mmol)，HATU(118mg,0.38mmol)，N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应4小时，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体产物N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酰胺26mg,1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),7.66(s,2H),7.47(s,1H),7.33(t,J＝7.4Hz,4H),6.19(s,1H),3.93(s,3H),3.75(s,2H),2.75(d,J＝7.3Hz,2H),2.02–1.97(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:441.0(M+1).
N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰胺27mg,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,1H),7.63(s,2H),7.47(d,J＝3.3Hz,2H),7.34(s,2H),6.26(s,1H),3.87(s,3H),3.80(s,2H),2.75(d,J＝7.3Hz,2H),1.97–1.88(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:440.9(M+1).
实施例10：2-(4-氰基苯基)-N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4- 基)乙酰胺
(2-(4-cyanophenyl)-N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetamide)
往单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(30mg,0.09mmol)，2-(4-氰基苯基)乙酸(18mg,0.11mmol)，HATU(43mg,0.11mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47μL,0.28mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得白色固体产物20mg，产率48.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.69–7.57(m,5H),7.47(s,1H),7.42–7.37(m,2H),7.35(s,1H),3.79(s,2H),2.76(d,J＝7.2Hz,2H),2.04(q,J＝13.6,6.6Hz,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:462.1(MH+)
实施例11：2-(2-氰基苯基)-N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4- 基)乙酰胺
(2-(2-cyanophenyl)-N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，2-氰基苯乙酸(30mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体产物60mg,产率83.3％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝54.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(s,2H),7.64(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.7Hz,1H),7.51–7.41(m,2H),7.35(s,2H),3.96(s,2H),2.77(d,J＝7.3Hz,2H),2.11–1.99(m,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:462.0(M+1).
实施例12：2-(3-氰基苯基)-N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4- 基)乙酰胺
(2-(3-cyanophenyl)-N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，3-氰基苯乙酸(30mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体产物64mg,产率88.9％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.60(m,5H),7.52(t,J＝7.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.36(s,2H),3.78(s,2H),2.77(d,J＝7.1Hz,2H),2.10–2.01(m,1H),0.99(d,J＝6.4Hz,6H).MS(ESI)m/z:462.0(M+1).
实施例13：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(吡啶-2- 基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(pyridin-2-yl)acetamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，2-吡啶乙酸(33mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得白色固体产物17mg,产率25％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.51(s,1H),8.64(d,J＝4.7Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.72(s,2H),7.50(s,1H),7.42–7.27(m,4H),3.90(s,2H),2.77(d,J＝7.3Hz,2H),2.11–2.01(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:438.0(M+1).
实施例14：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(吡啶-3- 基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)acetamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，3-吡啶乙酸(33mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得白色固体产物44mg,产率64.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16(s,1H),8.51(d,J＝17.2Hz,2H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.70(s,2H),7.47(s,1H),7.41–7.31(m,3H),3.73(s,2H),2.76(d,J＝7.1Hz,2H),2.11–1.96(m,1H),0.98(d,J＝6.3Hz,6H).MS(ESI)m/z:438.0(M+1).
实施例15：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(吡啶-4- 基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)acetamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，4-吡啶乙酸(33mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物35mg,产率51.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.58(d,J＝5.0Hz,2H),7.71(s,2H),7.50(s,1H),7.38(s,2H),7.33(d,J＝5.0Hz,2H),3.77(s,2H),2.79(d,J＝7.3Hz,2H),2.12–1.99(m,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:438.0(M+1).
实施例16：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺 酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
中间体16a:2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸
步骤1：2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸的合成
往250mL单口瓶中依次加入2-(4-溴苯基)乙酸(8.22g,38.2mmol)，Xantphos(1.17g,2.0mmol)，N,N-二异丙基乙胺(13.4mL,76.4mmol)，1,4-二氧六环(100mL)，氩气保护下加入Pd2(dba)3(887mg，0.96mmol)，乙硫醇(3.45mL，45.9mmol)，加热回流过夜，TLC检测原料已反应完。旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体产物5.95g，产率80.0％。MS(ESI)m/z:195.1(M-1)。
步骤2：2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯的合成
250mL单口瓶中加入2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸(5.99g,30.5mmol)，无水乙醇(100mL)，浓硫酸(2mL)，油浴加热90℃反应2h，TLC检测原料已反应完。旋干溶剂，加入乙酸乙酯(30mL)，饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂得黄色油状产物6.8g，产率99.5％。
步骤3：2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸乙酯的合成
250mL单口瓶中加入2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(6.8g,30.4mmol)，二氯甲烷(100mL)，冰浴下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(5.23g,30.4mmol)，逐渐升至室温，搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)洗，二氯甲烷(20mL)反复萃取，无水硫酸钠干燥，有机层旋干溶剂得粗产物，用硅胶柱分离得淡黄色固体产物5.3g，产率68.2％。MS(ESI)m/z:257.1(M+1)。
步骤4：2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸的合成
100mL单口瓶中加入2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸乙酯(5.3g,20.7mmol)，乙醇(20mL)，水(20mL)，缓慢加入氢氧化钠(200mg,5.0mmol)，搅拌4h，TLC检测原料已反应完。旋干溶剂有机溶剂，用稀盐酸将pH调至2～3，白色固体析出，过滤，真空干燥过夜，得产物4.5g，产率95.6％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.56(s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),3.80(s,2H),3.34(dd,J＝7.4Hz,2H),1.15(t,J＝7.4Hz,2H).N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(100mg,0.31mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(79mg,0.34mmol)，HATU(141mg,0.37mmol)，N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，有机层旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得白色固体产物40mg，产率24.5％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.77(s,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(s,1H),7.44(q,J＝8.1Hz,2H),3.84(s,2H),3.18(q,J＝7.4Hz,2H),2.75(d,J＝7.3Hz,2H),2.02–1.95(m,1H),1.20(t,J＝7.4Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:529.0(M+1).
实施例17：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺 酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide)
25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(30mg,0.09mmol)，2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(40mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(47μL,0.28mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，有机层旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体产物25mg，产率45.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.88(s,1H),7.67(s,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(d,1H),2.76(d,J＝7.3Hz,2H),2.10–1.99(m,1H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:515.1(MH+).
实施例18：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(3-(甲基磺 酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(3-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide)
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，3-(甲基磺酰基)苯乙酸(41mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物82mg,产率99.0％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.75–7.65(m,3H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.35(s,2H),3.82(s,2H),3.11(s,3H),2.76(d,J＝7.2Hz,2H),2.15–1.97(m,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:512.8(M-1).
实施例19：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙基磺 酰基)吡啶-2-基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)acetamide)
步骤1：2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)乙酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入4′-氨基-2′，6′-二氯-4-异丁基-[1,1′-联苯]-3-甲腈(100mg,0.31mmol)，2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(80mg,0.37mmol)，HATU(141mg,0.37mmol)，N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，加入二氯甲烷(10mL),饱和氯化铵洗涤，再用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得出产物200mg,直接用于下一步反应。
步骤2：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
往微波管中加入2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)乙酰胺(200mg,0.39mmol),二异丙基乙胺(101mg,0.78mmol),Xantphos(11mg,0.02mmol),Pd2(dba)3(16mg,0.02mmol),乙硫醇(36mg),1,4-dioxane(5mL),微波120℃反应2小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得黄色油状物150mg,两步产率96.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.47(s,1H),8.72(s,1H),7.91–7.85(m,3H),7.66(s,1H),7.53(q,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.42(d,J＝1.0Hz,1H),4.07(s,2H),3.17(q,J＝7.4Hz,2H),2.93(d,J＝7.2Hz,2H),2.26–2.22(m,1H),1.52(t,J＝7.4Hz,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:498.0(M+1).
步骤3：N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg,0.1mmol),二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却后，加入mCPBA(35mg,0.2mmol),氮气保护，然后室温反应2小时，反应毕，用2N的碳酸钠水溶液洗涤一次，再饱和氯化钠水溶液洗涤一次，减压旋干溶剂，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得白色固体20mg,产率37.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),9.03(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.63(s,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(s,1H),7.33–7.24(m,2H),3.96(s,2H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.70(d,J＝7.2Hz,2H),1.97–1.91(m,1H),1.31–1.26(m,3H),0.92(d,J＝6.5Hz,7H).MS(ESI)m/z:530.0(M+1).
实施例20：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲基磺 酰基)吡啶-2-基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)acetamide)
步骤1：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
往微波管中加入2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺(300mg,0.6mmol),二异丙基乙胺(156mg,1.2mmol),Xantphos(18mg,0.03mmol),Pd2(dba)3(24mg,0.03mmol),10％的甲硫醇丙二醇溶液(0.5mL),1,4-dioxane(5mL),微波100℃反应2小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2：1-1:2)得黄色油状物220mg,产率75.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(s,1H),8.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.69(s,2H),7.60(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.3Hz,1H),7.38–7.31(m,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),3.84(s,2H),2.75(d,J＝7.3Hz,2H),2.53(s,3H),2.03–1.98(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:484.0(M+1).
步骤2：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)乙酰胺(48mg,0.1mmol),二氯甲烷(2mL)，冰浴冷却后，加入mCPBA(35mg,0.2mmol),氮气保护，然后室温反应2小时，反应毕，用2N的碳酸钠水溶液洗涤一次，再饱和氯化钠水溶液洗涤一次，减压旋干溶剂，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体18mg,产率34.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),9.15(d,J＝2.1Hz,1H),8.26(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.69(s,2H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.39–7.30(m,2H),4.02(s,2H),3.14(s,3H),2.75(d,J＝7.3Hz,2H),2.03–1.97(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:515.8(M+1).
实施例21：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-氨磺酰 基苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)aceta mide)
步骤1：4-(苄硫基)苯乙酸的合成
往100mL单口瓶中加入4-溴苯乙酸(1g,4.65mmol),二异丙基乙胺(960mg,7.44mmol),Xantphos(135mg,0.23mmol),Pd2(dba)3(95mg,0.12mmol),苄硫醇(577mg,4.65mmol),1,4-dioxane(50mL),100℃加热反应6小时，反应毕，直接旋干溶剂，伴样，硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝20：1)得黄色固体1.5g,产率62.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.29–7.21(m,4H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),4.18(s,2H),3.48(s,2H).
步骤2：2-(4-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯合成
往25mL单口瓶中加入4-(苄硫基)苯乙酸(1g,3.87mmol),甲醇(10mL),磺酰氯(0.5mL),60℃加热反应3小时，反应毕，旋干溶剂，加入水(20mL),乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂的橙色固体1g,产率95.2％。MS(ESI)m/z:273.0(M+1).
步骤3：2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸甲酯合成
往25mL单口瓶中加入2-(4-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯(544mg,2mmol),四氢呋喃(5mL),冰乙酸(0.58mL),H2O(0.14mmol),冰浴下先搅拌5分钟，然后慢慢滴加氯化亚砜(0.64mmol),滴加毕，再冰浴反应5分钟，然后室温反应2小时，反应毕，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得橙色油状物330mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.73(s,3H).
步骤4：2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸甲酯(330mg,1.33mmol),四氢呋喃(5mL),三乙胺(267mg,2.66mmol),搅拌状态加入氨水(150mg,2.66mmol),室温反应10分钟，TLC检测已反应完。反应毕，加入水(10mL)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠洗一遍，无水硫酸钠干燥，减压旋干得白色固体产物300mg,产率98.7％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝6.6Hz,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,2H),3.81(s,2H),3.64(s,3H).MS(ESI)m/z:230.0(M+1).
步骤5：(4-氨磺酰基苯基)乙酸的合成
往25mL单口瓶中加入2-(4-氨磺酰基苯基)乙酸甲酯(50mg,0.22mmol),一水合氢氧化锂(28mg,0.66mmol),乙醇/H2O(1mL/0.2mL),室温反应30分钟，TLC检测已反应完，旋掉乙醇，加入水(10mL),用1N的盐酸调pH到酸性，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和氯化钠洗涤，旋干溶剂得白色固体产物35mg,产率74.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(s,2H),3.65(s,2H).
步骤6：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-氨磺酰基苯基)乙酰胺的合成
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(53mg,0.17mmol)，(4-氨磺酰基苯基)乙酸(30mg,0.14mmol)，HATU(65mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(54mg,0.42mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得白色固体产物58mg,产率80.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.67(s,1H),7.82(s,2H),7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.75(s,1H),7.54(s,2H),7.51(d,J＝8.1Hz,3H),7.35(s,2H),3.81(s,2H),2.73(d,J＝7.3Hz,2H),2.03–1.93(m,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:513.8(M-1).
实施例22：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(N-甲基 氨磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)acetamide)
中间体22a：2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酸的合成
步骤1：2-(4-(苄硫基)苯基)乙酸的合成
50mL单口瓶中依次加入2-(4-溴苯基)乙酸(500mg,2.3mmol)，Xantphos(266mg,0.46mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.9mL,4.66mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，氩气保护下加入Pd2(dba)3(210mg，0.23mmol)，苄硫醇(0.33mL，2.8mmol)，加热回流8h，TLC检测原料已反应完。旋干溶剂得粗产物，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(10mL)洗，有机相合并旋干，得黄绿色固体产物400mg，产率66.5％。MS(ESI)m/z:257.1(M-1)。
步骤2：2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸的合成
冰浴条件下，50mL单口瓶中加入2-(4-(苄硫基)苯基)乙酸(400mg,1.6mmol)，二氯甲烷(10mL)，水(86μL,6.2mmol)，冰醋酸(341μL，7.8mmol)，磺酰氯(387μL，6.2mmol)，搅拌5分钟，升至室温，反应20min，TLC检测原料已反应完。加1mL水淬灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相合并旋干，直接投下一步。MS(ESI)m/z:233.0(M-1).
步骤3：2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酸
冰浴条件下50mL单口瓶中加入2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙酸(1.6mmol)，甲胺醇溶液(1mL)，1h后TLC检测原料已反应完。加10mL水，5mL二氯甲烷萃取，有机相合并旋干，过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯4:1)得产物90mg，产率24.5％。MS(ESI)m/z:230.0(MH+)。
N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)-2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酰胺的合成
25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(125mg,0.39mmol)，2-(4-(N-甲基磺酰胺基)苯基)乙酸(90mg,0.39mmol)，HATU(180mg,0.47mmol)，N,N-二异丙基乙胺(135μL,0.79mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应4h，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1.5)得白色固体产物18mg，产率8.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(s,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.35(s,2H),3.81(s,2H),2.76(d,J＝7.3Hz,2H),2.67(s,3H),2.09–2.00(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:530.1(M+1)。
实施例23：N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(4-(二甲基 膦酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3′-cyano-4′-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(dimethylphosphoryl)phenyl)acetamide)
步骤1：乙基2-(4-碘苯基)乙酸酯的合成
往50mL单口瓶中加入乙基2-(4-氨基苯基)乙酸(895mg,5mmol)，水(8mL)，浓硫酸(1.2mL)，冷却至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(414mg,6mmol)的水溶液(2mL)，保持此温度反应0.5小时，然后加入冷却的碘化钾(1.66g,10mmol)水溶液(6mL)，0℃下反应2.5小时，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，用5％HCl水溶液洗涤(2x20mL)，饱和亚硫酸氢钠溶液洗涤(2x50mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1)得白色固体942mg，产率65％，直接投入到下一步反应。
步骤2：乙基2-(4-(二甲基膦酰基)苯基)乙酸酯的合成
往25mL单口瓶中加入乙基2-(4-碘苯基)乙酸酯(290mg,1mmol)，二甲基氧化膦(156mg,2mmol)，Pd2dba3(4.5mg,0.005mmol)，Xantphos(5.8mg,0.01mmol)，三乙胺(303mg,3mmol)和1,4-二氧六环(5mL)，室温反应2h，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-1:1)得油状液体200mg,产率83.3％。MS(ESI)m/z:241(M+1).
步骤3：(4-(二甲基膦酰基)苯基)乙酸的合成
往25mL单口瓶中加入乙基2-(4-(二甲基膦酰基)苯基)乙酸酯(0.72g,3mmol)，甲醇/水(4:1,10mL)，室温下缓慢滴加3N氢氧化钠水溶液(5mL,15mmol)，继续室温下反应4小时，过滤，得到白色固体粗品450mg，产率70.7％，未继续纯化，直接投入下一步反应。MS(ESI)m/z:235(M+Na).
步骤4：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(4-(二甲基膦酰基)苯基)乙酰胺的合成
方法同实施例1。4′-氨基-2′，6′-二氯-4-异丁基-[1,1′-联苯]-3-腈(60mg,0.19mmol)，(4-(二甲基膦酰基)苯基)乙酸(60mg,0.28mmol)，HATU(144mg,0.38mmol)，N,N-二异丙基乙胺(74mg,0.57mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，经硅胶柱分离及薄层制备板分离得白色固体产物60mg,产率61.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),7.78(s,2H),7.66(dd,J＝11.5,8.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.0Hz,2H),7.47(s,1H),7.35(s,2H),3.81(s,2H),3.74–3.64(m,1H),3.16(d,J＝7.4Hz,1H),2.76(d,J＝7.3Hz,2H),1.79(d,J＝13.1Hz,7H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:510.9(M-1).
实施例24：4-(2-((2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)氨基)-2- 氧代乙基)苯甲酸
(4-(2-((2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino)-2-oxoethyl)benzoic acid)
中间体5a：2-(4-((甲氧基)羰基)苯基)乙酸的合成
步骤1：4-(2-甲氧基-2-乙氧基)苯甲酸甲酯的合成
25mL单口瓶中加入4-(羧基甲基)苯甲酸(200mg，1.1mmol)，10mL甲醇，浓硫酸(1mL)，加热回流，反应过夜。TLC检测原料已反应完。饱和碳酸钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，得白色固体210mg，产率91.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.68(s,3H).
步骤2：2-(4-((甲氧基)羰基)苯基)乙酸的合成
10mL单口瓶中加入甲基4-(2-甲氧基-2-乙氧基)苯甲酸(100mg，0.48mmol)，甲醇(1.5mL)，水(1.5mL)，无水碳酸钾(116mg，0.72mmol)，室温搅拌1.5h，TLC检测原料已反应完。旋干溶剂，加入乙酸乙酯(1mL)复溶，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯1:1)，得白色固体产物60mg，产率64.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.1Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.70(s,2H).
4-(2-((2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-乙氧基)苯甲酸的合成
步骤1：4-(2-((2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-乙氧基)苯甲酸甲酯的合成
25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(20mg,0.06mmol)，2-(4-((甲氧基)羰基)苯基)乙酸(14.6mg,0.08mmol)，HATU(29mg,0.08mmol)，N,N-二异丙基乙胺(22μL,0.13mmol)，二氯甲烷(2mL)，微波80℃反应1h，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，减压旋干溶剂得粗产物，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得白色固体产物17mg，产率57.2％。MS(ESI)m/z:495.1(M+1)。
步骤2：4-(2-((2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-乙氧基)苯甲酸的合成
25mL单口瓶中加入4-(2-((2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-乙氧基)苯甲酸甲酯(17mg,0.03mmol)，一水合氢氧化锂(20mg)，乙醇(4mL)，水(2mL)，四氢呋喃(0.5mL)，室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。滴加稀盐酸，调至pH 2～3，产物从溶液中析出，过滤，真空干燥过夜。得白色固体产物7.4mg，产率51.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(s,2H),7.50–7.41(m,3H),7.35(s,2H),7.14(s,1H),3.84(s,2H),2.77(d,J＝7.2Hz,2H),2.27–2.19(m,1H),0.99(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:479.1(M-1)。
实施例25：2-(4-(2-((2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)氨基)- 2-氧代乙基)苯基)乙酸
(2-(4-(2-((2,6-dichloro-3'-cyano-4′-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino)-2-oxoethyl)phenyl)acetic acid)
中间体25a：2-(4-(2-甲氧基-2-乙氧基)苯基)乙酸的合成
步骤1：二甲基2,2'-(1,4-亚苯基)二乙酸的合成
25mL单口瓶中加入2,2'-(1,4-亚苯基)二乙酸(200mg，1.0mmol)，甲醇(10mL)，浓硫酸(1mL)，加热回流，反应过夜。TLC检测原料已反应完。饱和碳酸钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取，得白色固体230mg，产率100.0％。
步骤2：2-(4-(2-甲氧基-2-乙氧基)苯基)乙酸的合成
10mL单口瓶中加入二甲基2,2'-(1,4-亚苯基)二乙酸(230mg，1.0mmol)，甲醇(1mL)，水(1mL)，四氢呋喃(1mL)，一水合氢氧化锂(20mg)，室温搅拌1h，TLC检测原料已反应完。旋干溶剂，加入1mL乙酸乙酯复溶，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯1:1)，得白色固体产物100mg，产率48.0％。MS(ESI)m/z:207.1(M-1)。
2-(4-(2-((2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-乙氧基)苯基)乙酸的合成
步骤1：甲基2-(4-(2-((2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-乙氧基)苯基)乙酸的合成
25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(70mg,0.22mmol)，2-(4-((甲氧基)羰基)苯基)乙酸(59mg,0.28mmol)，HATU(106mg,0.28mmol)，N,N-二异丙基乙胺(98μL,0.56mmol)，二氯甲烷(2mL)，微波80℃反应1h，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，减压旋干溶剂得粗产物，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得白色固体产物32mg，产率28.6％。MS(ESI)m/z:509.1(MH+)。
步骤2：2-(4-(2-((2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-乙氧基)苯基)乙酸的合成
25mL单口瓶中加入甲基2-(4-(2-((2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)氨基)-2-乙氧基)苯基)乙酸(32mg,0.06mmol)，一水合氢氧化锂(20mg)，乙醇(4mL)，水(2mL)，四氢呋喃(0.5mL)，室温搅拌过夜，TLC检测原料已反应完。滴加稀盐酸，调至pH 2～3，产物从溶液中析出，过滤，真空干燥过夜。得白色固体产物11mg，产率37.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(s,2H),7.47(s,1H),7.39–7.33(m,4H),7.33–7.28(m,2H),3.75(s,2H),3.70(s,2H),2.76(d,J＝7.4Hz,2H),2.08–1.98(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:493.1(M-1)。
实施例26：N-(2,6-二氯-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯 基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：2,6-二氯-4'-异丁基-4-硝基-1,1'-联苯的合成
往20mL单口瓶中加入4-异丁基苯硼酸(300mg,1.68mmol),1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(636mg,2mmol),碳酸钾(680mg,5mmol),PdCl2(dtbpf)(55mg,0.08mmol),2wt％Tween20的水溶液(10mL),80℃加热反应1小时，反应毕，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，旋干溶剂，硅胶柱分离(洗脱剂：石油醚)得无色油状物300mg,产率54.9％。
步骤2：2,6-二氯-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-胺
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-4'-异丁基-4-硝基-1,1'-联苯(265mg,0.82mmol),甲酸铵(515mg,8.2mmol),甲醇/水(10mL/2mL),搅拌状态下加入锌粉(266mg,4.1mmol),80℃加热反应2小时，反应毕，冷却到室温，乙酸乙酯(3×30mL)萃取得无色油状物260mg,产率94.9％。
步骤3：N-(2,6-二氯-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺
方法同实施例1。2,6-二氯-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-胺(100mg,0.34mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(93mg,0.41mmol)，HATU(156mg,0.41mmol)，N,N-二异丙基乙胺(144mg,1.12mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得白色固体产物46mg,产率26.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(s,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,2H),3.80(s,2H),3.12(q,J＝7.4Hz,2H),2.84(s,3H),2.52(d,J＝7.2Hz,2H),1.91(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.93(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:504.0(M+1).
实施例27：N-(2,6-二氯-3'-氟-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰 基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-fluoro-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：1-异丁基-2-氟-4-硝基苯的合成
往50mL单口瓶中加入1-溴-2-氟-4-硝基苯(1.1g,5mmol),异丁基硼酸(0.61g,6mmol),碳酸铯(4.1g,12.5mmol),Pd(dppf)Cl2(370mg,0.5mmol),甲苯/水(30mL/3mL),100℃加热反应1小时，反应毕，加水(50mL),乙酸乙酯(3×30mL)萃取，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-10:1)得黄色油状物1.05g,产率99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.88(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.94(m,1H),0.95(s,3H),0.93(s,3H).
步骤2：3-氟-4-异丁基苯胺的合成
往50mL单口瓶中加入1-异丁基-2-氟-4-硝基苯(1.05g,5.3mmol)，甲醇/水(20mL),在氢气保护下搅拌过夜，反应毕，冷却过滤得黄色固体806mg,产率66％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(t,J＝7.8Hz,1H),6.39(t,J＝9.4Hz,2H),3.59(s,2H),2.41(d,J＝6.2Hz,2H),1.96–1.70(m,1H),0.92(s,3H),0.91(s,3H).
步骤3：4-溴-2-氟-1-异丁基苯的合成
往50mL单口瓶中加入3-氟-4-异丁基苯胺(806mg,4.8mmol),乙腈/二甲基甲酰胺(10mL/5mL),冰浴冷却后加入叔丁基亚硝酸酯(0.68g,5.8mmol)的乙腈溶液(2mL),冰浴反应20分钟，然后加入溴化亚铜(1.29g,5.8mmol)，室温反应过夜，反应毕，加入水(20mL),乙酸乙酯(3×20mL)萃取，减压旋干溶剂得到粗产物，直接用于下一步。
步骤4：1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-氟-4-异丁基苯的合成
往微波管中加入4-溴-2-氟-1-异丁基苯(806mg,3.49mmol),联硼酸频哪醇酯(1.2g,4.76mmol),醋酸钾(1.02g,10.5mmol),PdCl2(dppf)(255mg,0.35mmol),1,4-二氧六环(10mL),微波110℃反应2小时，反应毕，加水(20mL),乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机层旋干，合并，硅胶柱分离得黄色油状物834.5mg,产率86％。
步骤5：2'，6'-二氯-4-异丁基-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-氟的合成
往20mL单口瓶中加入1-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3-氟-4-异丁基苯(834.5mg,3.0mmol),1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(1.14g,3.6mmol),碳酸钾(1.24g,9mmol),PdCl2(dtbpf)(98mg,0.15mmol),2wt％Tween20的水溶液(5mL),80℃加热反应3小时，反应毕，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-20:1)得橙色固体822.3mg,产率80.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,2H),8.09(s,1H),7.27-7.23(m,1H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),2.55(d,J＝7.1Hz,2H),1.97–1.90(m,1H),0.94(s,3H),0.92(s,3H).
步骤6：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-氟的合成
往25mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-异丁基-4'-硝基-[1,1'-联苯]-2-腈(822.3mg),甲醇(5mL),二氧化铂(82mg),氢气保护下室温反应2小时，TLC检测已反应完，硅胶土过滤，滤液旋干得粗产物608mg,直接用于下一步。
步骤7：N-(2,6-二氯-3'-氟-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-氟(100mg,0.32mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(77mg,0.34mmol)，HATU(146mg,0.38mmol)，N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得白色固体产物70mg,产率41.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.64(s,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(t,J＝8.0Hz,1H),6.88(t,J＝8.4Hz,1H),3.80(s,2H),3.12(t,J＝7.4Hz,2H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),1.94(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.27(d,J＝7.4Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:522.0(M+1).
实施例28：N-(2,6-二氯-2'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺 酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-2'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：5-异丁基-2-硝基苄腈的合成
往100mL单口瓶中加入5-溴-2-硝基苄腈(2.27g,10mmol),异丁基硼酸(1.53g,15mmol),碳酸铯(9.78g,30mmol),Pd(dppf)Cl2(370mg,0.5mmol),甲苯/水(100mL/10mL),110℃加热反应1小时，反应毕，加水(50mL),乙酸乙酯(3×30mL)萃取，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-10:1)得黄色油状物1.5g,产率75.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝1.2Hz,1H),7.61–7.52(m,1H),2.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.97–1.85(m,1H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤2：5-氨基-2-异丁基苄腈的合成
往25mL单口瓶中加入5-异丁基-2-硝基苄腈(1.5g,7.35mmol),甲酸铵(4.63g,73.5mmol),甲醇/水(20mL/2mL),搅拌状态下加入锌粉(2.38g,36.7mmol),80℃加热反应1小时，反应毕，冷却到室温，乙酸乙酯(3×30mL)萃取得黄色固体1.3g,产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.13(s,1H),7.10(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.27(s,2H),2.33(d,J＝7.2Hz,2H),1.83–1.66(m,1H),0.86(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:176.1(M+1).
步骤3：2-溴-5-异丁基苄腈的合成
往50mL单口瓶中加入5-氨基-2-异丁基苄腈(1.3g,7.4mmol),乙腈/二甲基甲酰胺(10mL/5mL),冰浴冷却后加入叔丁基亚硝酸酯(1.04g,8.88mmol)的乙腈溶液(2mL),冰浴反应20分钟，然后加入溴化亚铜(1.98g,8.88mmol)，室温反应过夜，反应毕，加入水(20mL),乙酸乙酯(3×20mL)萃取，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)得黄色固体500mg,产率82.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(d,J＝1.8Hz,1H),7.22(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),1.91–1.77(m,1H),0.89(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤4：5-异丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈的合成
往微波管中加入2-溴-5-异丁基苄腈(450mg,1.89mmol),联硼酸频哪醇酯(855mg,3.78mmol),醋酸钾(556mg,5.67mmol),PdCl2(dppf)(70mg,0.095mmol),1,4-二氧六环(10mL),微波110℃反应2小时，反应毕，加水(20mL),乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机层合并，旋干溶剂，硅胶柱分离得黄色油状物420mg,产率83.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.33(dd,J＝7.7,1.3Hz,1H),2.49(d,J＝7.2Hz,2H),1.36(s,12H),1.26-1.23(m,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤5：2'，6'-二氯-4-异丁基-4'-硝基-[1,1′-联苯]-2-腈的合成
往20mL单口瓶中加入5-异丁基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(100mg,0.35mmol),1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(133mg,1.2mmol),碳酸钾(143mg,1.05mmol),PdCl2(dtbpf)(11mg,0.02mmol),2wt％Tween20的水溶液(3mL),80℃加热反应3小时，反应毕，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-20:1)得橙色固体110mg,产率90.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,2H),7.60(s,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),2.59(d,J＝7.2Hz,2H),2.00–1.88(m,1H),0.95(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤6：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-2-腈的合成
往25mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-异丁基-4'-硝基-[1,1'-联苯]-2-腈(110mg),甲醇(2mL),二氧化铂(11mg),插氢气球，室温反应2小时，TLC检测已反应完，硅胶土过滤，滤液旋干得粗产物100mg,直接用于下一步。MS(ESI)m/z:319.0(M+1).
步骤7：N-(2,6-二氯-2'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-2-腈(100mg,0.31mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(93mg,0.41mmol)，HATU(156mg,0.41mmol)，N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得白色固体产物73mg,产率44.8％。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.72(s,1H),7.83(d,J＝6.6Hz,4H),7.77(s,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,3H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.25(q,J＝7.4Hz,2H),2.54(d,J＝7.2Hz,2H),1.96–1.83(m,1H),1.07(t,J＝7.3Hz,3H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:526.9(M-1).
实施例29：(2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺 酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2-chloro-4'-isobutyl-2'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：4-异丁基-2-(三氟甲基)苯胺的合成
往微波管内加入4-溴-2-(三氟甲基)苯胺(960mg,4mmol)，异丁基硼酸(612mg,6mmol)，碳酸铯(612mg,6mmol)，甲苯/水(10:1,10mL)，于氩气保护下加入Pd(dppf)Cl2(146mg,5％eq)，微波120℃加热反应1小时。反应毕，硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，滤液减压旋干溶剂，硅胶柱分离纯化得到4-异丁基-2-(三氟甲基)苯胺583.9mg,产率67.2％。MS(ESI)m/z:218(M+1).
步骤2：1-溴-4-异丁基-2-(三氟甲基)苯胺的合成
冰浴条件下，溴化铜(640mg,2.85mmol)缓慢加至4-异丁基-2-(三氟甲基)苯胺(545mg,2.5mmol)的乙腈(10mL)溶液中，20分钟后，在氮气保护下加入叔丁基亚硝酸酯(375mg,3.65mmol)的乙腈(10mL)溶液，然后室温搅拌5h。反应毕，反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，减压旋干，硅胶柱分离纯化得到1-溴-4-异丁基-2-(三氟甲基)苯450mg,产率63.8％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.68(d,1H),7.53(s,1H),7.30(d,1H),2.54-2.52(d,2H),1.89-1.85(m,1H),0.91-0.90(d,6H).MS(ESI)m/z:282(M+1).
步骤3：3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成
往微波管内加入4-溴-3-氯苯胺(413mg,2mmol)，频哪醇联硼酯(762mg,3mmol)，醋酸钾(762mg,3mmol)，无水二氧六环(10mL)，在氩气保护下加入Pd(dppf)Cl2(80mg,5％eq)，微波100℃加热1h。反应毕，以硅藻土过滤,二氯甲烷洗涤，有机相减压旋干，硅胶柱分离纯化得3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺230mg,产率46％。MS(ESI)m/z:254(M+1).
步骤4：2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-苯胺的合成
往微波管内加入3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(127mg,0.5mmol)，1-溴-4-异丁基-2-(三氟甲基)苯(223mg,0.75mmol)，碳酸钠(106mg,1mmol)，无水二氧六环/水(10:1,8mL)，在氩气保护下加入Pd(PPh3)4(5.8mg,1％eq)，微波100℃加热1h。反应毕，以硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，有机相加压旋干，硅胶柱分离纯化得到2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-苯胺80mg,产率48％。MS(ESI)m/z:328(M+1).
步骤5：N-(2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
往茄形瓶中加入2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(61.3mg,0.27mmol)，HATU(140mg,0.37mmol)，DIPEA(47.3mg,0.37mmol)，DCM(5mL)，10分钟后，加入2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-苯胺(80mg,0.24mmol)，室温搅拌8h。反应毕，反应液用乙酸乙酯(25mL)稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机相减压旋干，硅胶柱分离纯化得到N-(2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺90mg,产率68.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.78(d,2H),7.65(s,1H),7.46-7.41(m,3H),7.31-7.23(m,2H),7.21-7.19(d,1H),7.15-7.13(m,2H),3.82(s,2H),3.16-3.10(q,2H),2.58-2.56(d,2H),1.96-1.89(m,1H),1.31-1.26(t,3H),0.95-0.94(d,6H)。MS(ESI)m/z:536.2(M-1).
实施例30:(2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基 磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2-chloro-4'-isobutyl-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：4-异丁基-2-(三氟甲氧基)苯胺的合成
往微波管内加入4-溴-2-(三氟甲氧基)苯胺(1024mg,4mmol)，异丁基硼酸(612mg,6mmol)，碳酸铯(612mg,6mmol)，甲苯/水(10:1,10mL)，于氩气保护下加入Pd(dppf)Cl2(146mg,5％eq)，微波120℃加热1h。反应毕，以硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤，有机相减压旋干，硅胶柱分离纯化得到4-异丁基-2-(三氟甲氧基)苯胺662.8mg，产率67.2％。MS(ESI)m/z:255.9(M+1).
步骤2：1-溴-4-异丁基-2-(三氟甲氧基)苯胺的合成
冰浴条件下，溴化铜(640mg,2.85mmol)缓慢加至4-异丁基-2-(三氟甲氧基)苯胺(585mg,2.5mmol)的乙腈(10mL)溶液中，20分钟后，在氮气保护下加入叔丁基亚硝酸酯(375mg,3.65mmol)的乙腈(10mL)溶液，然后室温搅拌5h。反应毕，反应液倒入40mL饱和碳酸氢钠溶液中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机相，减压旋干，硅胶柱分离纯化得到1-溴-4-异丁基-2-(三氟甲氧基)苯475.6mg,产率63.8％。MS(ESI)m/z:297(M+1).
步骤3：3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺的合成
往微波管内加入4-溴-3-氯苯胺(413mg,2mmol)，联硼酸频哪醇酯(762mg,3mmol)，醋酸钾(762mg,3mmol)，无水二氧六环(10mL)，在氩气保护下加入Pd(dppf)Cl2(80mg,5％eq)，微波100℃加热1h。反应毕，以硅藻土过滤,二氯甲烷洗涤，有机相加压旋干，硅胶柱分离纯化得到3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺230mg,产率46％。MS(ESI)m/z:254(M+1).
步骤4：2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-苯胺的合成
往微波管内加入3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(127mg,0.5mmol)，1-溴-4-异丁基-2-(三氟甲氧基)苯(235.7mg,0.75mmol)，碳酸钠(106mg,1mmol)，无水二氧六环/水(10:1,8mL)，在氩气保护下加入Pd(PPh3)4(5.8mg,1％eq)，微波100℃加热1h。反应毕，以硅藻土过滤、二氯甲烷洗涤，有机相加压旋干，硅胶柱分离纯化得到2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-苯胺84mg,产率48％。MS(ESI)m/z:344.1(M+1).
步骤5：N-(2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
往茄形瓶中加入2-(4-(乙砜基)苯基)乙酸(61.3mg,0.27mmol)，HATU(140mg,0.37mmol)，DIPEA(47.3mg,0.37mmol)，DCM(5mL)，10分钟后，2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-苯胺(84mg,0.24mmol)，室温搅拌8h。反应毕，反应液用乙酸乙酯(25mL)稀释，依次用水、饱和食盐水洗涤，有机相减压旋干，硅胶柱分离纯化得到N-(2-氯-4'-异丁基-2'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺93mg,产率68.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91-7.89(d,2H),7.73(s,1H),7.56-7.54(d,2H),7.42-7.41(d,2H),7.21-7.18(m,1H),7.12-7.11(d,2H),3.83(s,2H),3.16-3.10(q,2H),2.54-2.52(d,2H),1.92-1.89(m,1H),1.32-1.28(t,3H),0.95-0.93(d,6H).MS(ESI)m/z:552.1(M+1).
实施例31：N-(2-氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰 基)苯基)乙酰胺
(N-(2-chloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
中间体31a：3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂己硼烷-2-基)苯胺的合成
往20mL微波反应管中加入4-溴-3-氯苯胺(1g,9.7mmol)，联硼酸频哪醇酯(1.85g,14.56mmol)，醋酸钾(2.8g,29mmol)，1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(196mg,0.48mmol)，微波100℃反应1h。反应毕，旋干溶剂，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(8mL)洗，无水硫酸钠干燥，有机相合并旋干，粗产物过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得白色固体1g，产率54.3％。MS(ESI)m/z:254.1(M+1)。
中间体31b：5-溴-2-异丁基苯甲腈的合成
步骤1：2-异丁基-5-硝基苯甲腈的合成
往20mL微波反应管中加入5-氨基-2-溴苯甲腈(1g,5.1mmol)，异丁基硼酸(1.2g,11.8mmol)，碳酸铯(2g,6.1mmol)，甲苯(10mL)，水(0.3mL)，氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(350mg,0.48mmol)，微波120℃加热反应2h。反应毕，旋干溶剂，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(8mL)洗，无水硫酸钠干燥，有机相合并旋干，粗产物过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体0.5g，产率56.3％。MS(ESI)m/z:175.1(M+1)。
步骤2：5-溴-2-异丁基苯甲腈的合成
冰浴条件下，往100mL单口瓶中加入2-异丁基-5-硝基苯甲腈(500mg,2.9mmol)，溴化亚铜(86mg,0.6mmol)，溴化铜(1.3g,5.8mmol)，氢溴酸(364μL,6.7mmol)，乙腈(20mL)，将亚硝酸钠(242mg,3.0mmol)溶于乙腈中缓慢滴加。冰浴搅拌半小时后，缓慢升至室温，搅拌过夜。TLC检测原料已反应完，旋干溶剂，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(8mL)洗，无水硫酸钠干燥，有机相合并旋干，粗产物过硅胶柱分离(展开剂：100％石油醚)得白色固体260mg，产率37.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),2.66(d,J＝7.3Hz,2H),2.01–1.88(m,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).
N-(2-氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)-2-(4-(乙基砜基)苯基)乙酰胺的合成
步骤1：4'-氨基-2'-氯-4-异丁基-[1,1'-二苯基]-3-甲腈的合成
向20mL微波反应管中加入2-异丁基-5-硝基苯甲腈(180mg,0.76mmol)，3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(280mg,1.11mmol)，碳酸钠(110mg,1.0mmol)，氮气保护条件下加入Pd(dppf)Cl2(30mg,0.04mmol)，1,4-二氧六环(5mL)，水1.25mL。微波加热至100℃，2h。旋干溶剂，加入饱和食盐水20mL，乙酸乙酯8mL洗，无水硫酸钠干燥，有机相合并旋干，粗产物过硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，得白色固体80mg，产率37.0％。MS(ESI)m/z:285.1(M+1)。
步骤2：N-(2-氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-二苯基]-4-基)-2-(4-(乙基砜基)苯基)乙酰胺的合成
向25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'-氯-4-异丁基-[1,1'-二苯基]-3-甲腈(80mg,0.28mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(75mg,0.28mmol)，HATU(114mg,0.30mmol)，N,N-二异丙基乙胺(96μL,0.6mmol)，二氯甲烷(20mL)，室温搅拌过夜，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙＝1:2)得白色固体产物70mg,产率50.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,2H),7.76(s,1H),7.63(s,1H),7.57–7.47(m,4H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,2H),3.11(q,J＝7.4Hz,2H),2.74(d,J＝7.2Hz,2H),2.02–1.96(m,1H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:493.1(M-1)。
实施例32：N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丙氧基-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基 磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3′-cyano-4′-isopropoxy-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈的合成
往微波管中加入5-溴-2-异丙氧基苄腈(1g,4.17mmol),联硼酸频哪醇酯(1.41g,6.25mmol),醋酸钾(1.22g,12.5mmol),PdCl2(dppf)(153mg,0.21mmol),1,4-二氧六环(10mL),微波110℃反应2小时，反应毕，加水(20mL),乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机层合并旋干，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)得黄色油状物400mg,产率33.3％.
步骤2：2'，6'-二氯-4-异丙氧基-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往20mL单口瓶中加入2-异丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(400mg,1.39mmol),1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(531mg,1.67mmol),碳酸钾(567mg,4.17mmol),PdCl2(dtbpf)(45mg,0.07mmol),2wt％Tween 20的水溶液(10mL),80℃加热反应2小时，反应毕，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)得橙色固体120mg,产率24.6％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(s,2H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.78–4.67(m,1H),1.46(d,J＝6.1Hz,6H),1.25(t,J＝7.2Hz,4H).
步骤3：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丙氧基-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往25mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-异丙氧基-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈(120mg),甲醇(2mL),二氧化铂(12mg),插氢气球，室温反应1小时，TLC检测已反应完，硅胶土过滤，滤液旋干得粗产物100mg,直接用于下一步.MS(ESI)m/z:321.0(M+1).
步骤4：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丙氧基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
方法同实施例1。4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丙氧基-[1,1'-联苯]-3-腈(100mg,0.31mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(93mg,0.41mmol)，HATU(156mg,0.41mmol)，N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得白色固体产物90mg,产率54.9％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(s,2H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.8,2.1Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,1H),4.71(dt,J＝12.1,6.1Hz,1H),3.82(s,2H),3.14(q,J＝7.4Hz,2H),1.44(d,J＝6.0Hz,6H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:528.8(M+1).
实施例33:(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((diethylamino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈的合成
往1L单口瓶中加入5-溴-2-甲基苄腈(40g,204mmol),频哪醇联硼酯(69.2g,306mmol),醋酸钾(60g,612mmol),PdCl2(dppf)(7.6g,20.8mmol),1,4-dioxane(500mL),100℃加热反应2小时，反应毕，冷却到室温，加水(250mL)，乙酸乙酯(3×250mL)萃取，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得白色固体产物30g，产率61.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.7Hz,1H),2.55(s,4H),1.34(s,12H).
步骤2：2'，6'-二氯-4-甲基-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往500mL单口瓶中加入2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄腈(20g,82.4mmol),1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(28.5g,90.6mmol),碳酸钠(26.3g,247.2mmol),PdCl2(dptbf)(1.34g,2.06mmol),2wt％Tween 20的水溶液(200mL),80℃加热反应6小时，反应毕，乙酸乙酯(3×100mL)萃取，有机层合并，旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得橙色固体25g,产率79.1％.
步骤3：4-(溴甲基)-2'，6'-二氯-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往100mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-甲基-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈(5.07g,16.5mmol),NBS(3.42g,19.2mmol),BPO(198mg,0.83mmol),四氯化碳(70mL),90℃加热反应过夜，反应毕，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-20:1)得产物3.1g,产率49.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,2H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),4.71(s,2H).
步骤4：2'，6'-二氯-4-((二乙基氨基)甲基)-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往25mL单口瓶中加入4-(溴甲基)-2'，6'-二氯-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈150mg,0.39mmol),二乙胺盐酸盐(85mg，0.78mmol),碳酸钾(265mg,1.95mmol),乙腈(5mL)，80℃加热反应2小时，反应毕，加水(20mL),乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得黄色固体170mg,直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,2H),7.82(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),3.85(s,2H),2.63(q,J＝6.8Hz,4H),1.09(t,J＝7.0Hz,6H).
步骤5：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往25mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-((二乙基氨基)甲基)-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈(150mg,0.4mmol),甲酸铵(252mg,4mmol),甲醇/水(5mL/5mL),搅拌状态下加入锌粉(130mg,2mmol),80℃加热反应2小时，反应毕，冷却到室温，乙酸乙酯(3×10mL)萃取得黄色固体120mg,直接用于下一步反应。
步骤6：(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
方法同实施例1。4′-氨基-2′，6′-二氯-4-((二乙基氨基)甲基)-[1,1′-联苯]-3-腈(100mg,0.29mmol)，4-(甲基磺酰基)苯乙酸(74mg,0.34mmol)，HATU(129mg,0.34mmol)，N,N-二异丙基乙胺(112mg,0.87mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应2小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物157mg,产率99.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.89(d,J＝8.2Hz,2H),7.76–7.70(m,3H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(s,1H),7.42(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),3.83(s,4H),3.07(s,3H),2.63(q,J＝7.1Hz,4H),1.09(t,J＝7.1Hz,6H).MS(ESI)m/z:543.8(M+1).
实施例34：(2,6-二氯-3′-氰基-4′-((二甲基氨基)甲基)-[1,1′-联苯]-4-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3′-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：2′，6′-二氯-4-((二甲基氨基)甲基)-4′-硝基-[1,1′-联苯]-3-腈的合成
往25mL单口瓶中加入4-(溴甲基)-2′，6′-二氯-4′-硝基-[1,1′-联苯]-3-腈(1.2g,3.1mmol),二甲胺盐的四氢呋喃溶液(4.5mL，9.3mmol),碳酸钾(1.27g,9.3mmol),乙腈(10mL)，室温反应2小时，反应毕，加水(20mL),乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1-5:1)得黄色油状物800mg,产率73.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),3.75(s,2H),2.39(s,6H).
步骤2：4′-氨基-2′，6′-二氯-4-((二甲基氨基)甲基)-[1,1′-联苯]-3-腈的合成
往25mL单口瓶中加入2′，6′-二氯-4-((二甲基氨基)甲基)-4′-硝基-[1,1′-联苯]-3-腈(800mg,2.29mmol),甲酸铵(1.56g,22.9mmol),甲醇/水(10mL/10mL),搅拌状态下加入锌粉(813mg,11.4mmol),80℃加热反应2小时，反应毕，冷却到室温，乙酸乙酯(3×20mL)萃取得黄色固体450mg,产率61.6％。
步骤3：(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
方法同实施例1。4′-氨基-2′，6′-二氯-4-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-腈(200mg,0.63mmol)，4-(甲基磺酰基)苯乙酸(161mg,0.75mmol)，HATU(285mg,0.75mmol)，N,N-二异丙基乙胺(244mg,1.89mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应2小时，硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝50:1)得白色固体产物310mg,产率96.3％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.54(s,2H),7.41(t,J＝8.5Hz,4H),7.32(s,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),3.66(s,2H),3.51(s,2H),2.87(s,3H),2.16(s,6H).MS(ESI)m/z:515.9(M+1).
实施例35:(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2- (4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
10mL微波反应管中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(70mg,0.22mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(52mg,0.23mmol)，HATU(105mg,0.28mmol)，N,N-二异丙基乙胺(77μL,0.56mmol)，二氯甲烷(2mL)，微波80℃反应1h，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，有机层旋干溶剂得粗产物，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得黄色固体产物120mg，产率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.69(s,2H),7.54(d,2H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝7.9Hz,1H),3.84(s,2H),3.75(s,2H),3.13(q,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,6H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H).MS(ESI)m/z:530.1(M+1)。
实施例36:N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((乙基(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4- 基)-2-(4-苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((ethyl(methyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethyl-sulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：2'，6'-二氯-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4'-硝基-[1,1′-联苯]-3-腈的合成
往15mL微波反应管中加入4-(溴甲基)-2'，6′-二氯-4′-硝基-[1,1′-联苯]-3-腈(629mg,1.6mmol)，N-乙基甲基胺(280μL，3.3mmol),碳酸钾(675mg,4.9mmol),乙腈(5mL)，微波加热至80℃，2h，反应毕，旋干溶剂，加水(20mL),乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体230mg,产率39.5％。MS(ESI)m/z:364.1(M+1)。
步骤2：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往50mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈(230mg,0.63mmol),二氧化铂(50mg)，甲醇(20mL)，氢气保护下室温搅拌1h，反应毕，用硅藻土过滤，旋干溶剂得黄色固体130mg，产率62.0％。
步骤3：(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((乙基(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
往50mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-((乙基(甲基)氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-腈(130mg,0.39mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(220mg,0.82mmol)，HATU(312mg,0.82mmol)，N,N-二异丙基乙胺(244mg,1.89mmol)，二氯甲烷(20mL)，室温搅拌过夜，硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝200:3)得白色固体产物70mg,产率33.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),7.85(d,J＝6.4Hz,2H),7.71(s,2H),7.65(d,J＝6.9Hz,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝4.5Hz,1H),3.83(s,2H),3.77(s,2H),3.74–3.60(m,2H),3.19–3.10(m,3H),2.61(d,J＝6.8Hz,2H),2.29(s,3H),1.30–1.27(m,3H),1.19–1.12(m,3H).MS(ESI)m/z:544.1(M+1)。
实施例37:(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二乙基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2- (4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((diethylamino)methyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethyl-sulfonyl)phenyl)acetamide)
方法同实施例1。4′-氨基-2′，6′-二氯-4-((二乙基氨基)甲基)-[1,1′-联苯]-3-腈(80mg,0.23mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(63mg,0.27mmol)，HATU(103mg,0.27mmol)，N,N-二异丙基乙胺(89mg,0.69mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应1小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物60mg,产率46.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(s,2H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.49(s,1H),7.41(d,J＝8.1Hz,1H),3.82(s,2H),3.16–3.11(m,2H),2.84(s,2H),2.61(q,J＝7.0Hz,4H),1.28(s,3H),1.08(t,J＝7.1Hz,6H).MS(ESI)m/z:558.2(M+1).
实施例38:(4'-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2,6-二氯-3'-氰基-[1,1'-联苯]-4- 基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(4'-(azetidin-1-ylmethyl)-2,6-dichloro-3'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2'，6'-二氯-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往25mL单口瓶中加入4-(溴甲基)-2'，6'-二氯-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈(200mg,0.52mmol),氮杂环丁烷(61mg，1.04mmol),碳酸钾(212mg,1.5 6mmol),乙腈(5mL)，室温反应1小时，反应毕，加水(20mL),乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得黄色油状物160mg,产率85.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.52(s,1H),7.44(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),3.87(s,2H),3.37(t,J＝7.0Hz,4H),2.21–2.11(m,2H).
步骤2：4'-氨基-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2'，6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往25mL单口瓶中加入4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2'，6'-二氯-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈(160mg,0.44mmol),甲醇(2mL),二氧化铂(16mg),插氢气球，室温反应20分钟，硅藻土过滤，旋干溶剂得黄色油状物150mg。1H NMR(400MHz,CDCL3)δ7.62–7.50(m,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(s,2H),3.90(s,2H),3.84(s,2H),3.36(t,J＝7.0Hz,4H),2.20–2.10(m,2H).MS(ESI)m/z:332.0(M+1).
步骤3：(4'-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2,6-二氯-3'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
方法同实施例1。4'-氨基-4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2'，6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-腈(80mg,0.24mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(66mg,0.28mmol)，HATU(106mg,0.28mmol)，N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得白色固体产物54mg,产率41.8％。MS(ESI)m/z:542.0(M+1).
实施例39:(4'-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2,6-二氯-3'-氰基-[1,1'-联苯]-4- 基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：2'，6'-二氯-4'-硝基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往25mL单口瓶中加入4-(溴甲基)-2'，6'-二氯-4'-硝基-[1,1'-联苯]-3-腈(200mg,0.52mmol),吡咯烷(74mg，1.04mmol),碳酸钾(212mg,1.56mmol),乙腈(5mL)，室温反应3小时，反应毕，加水(20mL),乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得黄色油状物150mg,产率76.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),3.95(s,2H),2.67(s,4H),1.86(s,4H).
步骤2：4'-氨基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-2'，6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-腈的合成
往25mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4'-硝基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-[1,1'-联苯]-3-腈(150mg,0.40mmol),甲醇(2mL),二氧化铂(15mg),插氢气球，室温反应2小时，硅藻土过滤，旋干溶剂得黄色油状物120mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.71(s,2H),3.90(s,4H),2.64(s,4H),1.83(s,4H).MS(ESI)m/z:346.0(M+1).
步骤3：(4'-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-2,6-二氯-3'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
方法同实施例1。4'-氨基-4-(吡咯烷-1-基甲基)-2'，6'-二氯-[1,1'-联苯]-3-腈(100mg,0.29mmol)，4-(乙基磺酰基)苯乙酸(80mg,0.35mmol)，HATU(133mg,0.35mmol)，N,N-二异丙基乙胺(112mg,0.87mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)得白色固体产物96mg,产率75.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.40(s,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,2H),7.72(s,2H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),3.86(s,2H),3.80(s,2H),3.10(q,J＝7.3Hz,2H),2.60(s,4H),1.79(s,4H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:556.0(M+1).
实施例40:N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-4- 基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(2-methylprop-1-en-1-yl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：4′-氨基-2′，6′-二氯-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈(200mg,0.58mmol)，二水合氯化亚锡(550mg,1.73mmol)，乙醇(10mL)，浓盐酸(0.25mL)，然后60℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，减压旋干乙醇，用饱和碳酸钠溶液调pH到9，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤一次,无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得黄色固体120mg，直接用于下一步反应。
步骤2：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(110mg,0.35mmol)，2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(95mg,0.42mmol)，HATU(160mg,0.42mmol)，N,N-二异丙基乙胺(135mg,1.05mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，有机层旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得白色固体产物140mg，产率76.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(t,J＝10.8Hz,3H),7.68(s,2H),7.56–7.49(m,3H),7.44 2H),1.99(s,3H),1.88(s,3H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:524.8(M-1)。
实施例41:N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(2-甲基叔丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(2-methylbutyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：(E)-5-溴-2-(2-甲基丁-1-烯-1-基)苄腈+(Z)-5-溴-2-(2-甲基丁-1-烯-1-基)苄腈的合成
往250mL单口瓶中加入(4-氰基苄基)亚磷酸二乙酯(8g,24mmol)，无水四氢呋喃(80mL)，冰浴搅拌冷却5分钟，分批加入NaH(1.15g，28.6mmol)，加毕，冰浴反应30分钟。然后称取2-丁酮(3.45g,48mmol)，用无水四氢呋喃(5mL)稀释，滴加入反应液中，移去冰浴，室温反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得无色油状物3.5g，顺反异构体混合物(比例为3:1)，产率58.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,0.8H),7.19(d,J＝8.4Hz,0.27H),6.34(s,0.8H),6.31(s,0.21H),2.23(t,J＝7.4Hz,1.84H),2.15(d,J＝7.6Hz,0.68H),1.93(d,J＝1.4Hz,0.9H),1.79(d,J＝1.1Hz,2.68H),1.14(t,J＝7.5Hz,2.7H),1.07(t,J＝7.6Hz,0.9H).
步骤2：(E)-2-(2-甲基丁-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄腈和(Z)-2-(2-甲基丁-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄腈的合成
往微波管中加入(E)-5-溴-2-(2-甲基丁-1-烯-1-基)苄腈和(Z)-5-溴-2-(2-甲基丁-1-烯-1-基)苄腈的混合物(2.5g,9.5mmol)，联硼酸频哪醇酯(2.59g,11.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(347mg,0.48mmol)，醋酸钾(2.79g,28.5mmol)，1,4-dioxane(40mL)，120℃加热反应3小时。反应毕，冷却，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和氯化钠洗涤一遍，有机层减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得白色固体产物2.8g，产率95.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,0.74H),7.31(d,J＝7.8Hz,0.26H),6.43(s,0.74H),6.41(s,0.26H),2.24(q,J＝7.4Hz,1.48H),2.16(q,J＝7.7Hz,0.52H),1.94(s,0.78H),1.80(s,2.22H),1.34(s,12H),1.14(t,J＝7.5Hz,2.22H),1.05(t,J＝7.5Hz,0.78H).
步骤3：(E)-2'，6'-二氯-4-(2-甲基丁-1-烯-1-基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈和(Z)-2'，6'-二氯-4-(2-甲基丁-1-烯-1-基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入(E)-2-(2-甲基丁-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄腈和(Z)-2-(2-甲基丁-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄腈的混合物(4.5g,15.2mmol)，1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(5.78g,18.2mmol)，碳酸钠(4.8g,45.6mmol)，PdCl2(dtbpf)(495mg,0.76mmol)，2wt％Tween 20/H2O(50mL)，80℃加热反应30分钟，反应毕，乙酸乙酯(5x20mL)萃取，有几层合并，饱和氯化钠洗涤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得黄色油状物3.9g，产率91.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,1.74H),7.47(s,0.24H),7.41(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.50(s,0.74H),6.46(s,0.26H),2.36–2.20(m,2H),1.99(s,0.78H),1.90(s,2.22),1.18(t,J＝7.5Hz,2.22H),1.14(t,J＝7.6Hz,0.78H).
步骤4：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-(2-甲基丁基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
往50mL单口瓶中加入(E)-2'，6'-二氯-4-(2-甲基丁-1-烯-1-基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈和(Z)-2'，6'-二氯-4-(2-甲基丁-1-烯-1-基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈的混合物(600mg，1.66mmol)，二氧化铂(50mg)，甲醇(10mL)，氢气保护下，室温反应30分钟，补加二氧化铂(50mg)，LC-MS监测反应，反应完，立即停止反应，硅藻土过滤，滤液减压旋干，硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-10：1)得白色固体产物280mg，产率50.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(s,2H),2.98(d,J＝7.6Hz,3H),2.70(dt,J＝15.4,7.8Hz,1H),2.13–2.06(m,2H),1.89–1.78(m,4H).MS(ESI)m/z:333.1(MH+)。
步骤5：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(2-甲基丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-(2-甲基丁基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(80mg,0.24mmol)，2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(65mg,0.28mmol)，HATU(106mg,0.28mmol)，N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，旋干得粗产物，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得白色固体产物110mg，产率84.6％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.76(s,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,2H),3.18(q,J＝7.4Hz,2H),2.92(dd,J＝13.4,6.0Hz,1H),2.62(dd,J＝13.3,8.6Hz,1H),1.79(dq,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.49–1.39(m,1H),1.33–1.27(m,1H),1.19(t,J＝7.4Hz,3H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI)m/z:540.8(M-1)。
实施例42:N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(2-甲基叔丁-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-4- 基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
((E)-N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(2-methylbut-1-en-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethyl-sulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：4'-氨基-2'，6′-二氯-4-(2-甲基叔丁-1-烯-1-基)-[1,1′-联苯]-3-甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入2′，6′-二氯-4-(2-甲基叔丁-1-烯-1-基)-4′-硝基[1,1′-联苯]-3-甲腈(200mg,0.55mmol)，二水合氯化亚锡(375mg,1.66mmol)，乙醇(5mL)，浓盐酸(0.20mL)，然后60℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，减压旋干乙醇，用饱和碳酸钠溶液调pH到9，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得白色固体120mg，产率65.2％。
步骤2：N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-(2-甲基叔丁-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入4′-氨基-2′，6′-二氯-4-(2-甲基叔丁-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(80mg,0.24mmol)，2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(66mg,0.29mmol)，HATU(110mg,0.29mmol)，N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，有机层旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物95mg，产率87.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(s,2H),7.52(dd,J＝7.2,4.9Hz,3H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.46(d,J＝12.8Hz,1H),3.83(s,2H),3.14(q,J＝7.4Hz,2H),2.28(q,J＝7.3Hz,2H),1.92(s,3H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H),1.20–1.08(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI)m/z:538.8(M-1)。
实施例43:N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(环丁基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4- (甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(cyclobutylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：5-溴-2-(环丁基亚甲基)苄腈的合成
往150mL单口瓶中加入(4-氰基苄基)亚磷酸二乙酯(6g,18mmol)，无水四氢呋喃(60mL)，冰浴搅拌冷却5分钟，分批加入NaH(434mg，10.8mmol)，加毕，冰浴反应30分钟。然后称取环丁酮(1.26g,18mmol)，用无水四氢呋喃(5mL)稀释，滴加入反应液中，移去冰浴，室温反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得白色固体3.3g，产率49.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),6.45–6.38(m,1H),3.00(t,J＝7.8Hz,2H),2.93(dd,J＝12.2,4.7Hz,2H),2.21–2.09(m,2H).
步骤2：2-(环丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄腈的合成往微波管中加入5-溴-2-(环丁基基亚甲基)苄腈(3mg,12.1mmol)，联硼酸频哪醇酯(4.2g,18.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(438mg,0.6mmol)，醋酸钾(3.56g,36.3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，氮气鼓泡5分钟，然后微波120℃反应1小时。反应毕，冷却，乙酸乙酯(20mL)稀释，水洗5遍，饱和氯化钠洗涤一遍，有机层合并，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体产物3.7g，产率94.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.53–6.46(m,1H),3.05(t,J＝7.4Hz,2H),2.95(t,J＝7.6Hz,2H),2.14(p,J＝7.9Hz,2H),1.34(s,13H).
步骤3：2'，6'-二氯-4-(环丁基甲基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入2-(环丁基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄腈(3g,10.1mmol)，1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(2.68g,8.4mmol)，碳酸钠(2.67g,25.2mmol)，PdCl2(dtbpf)(273mg,0.42mmol)，2wt％Tween 20/H2O(30mL)，80℃微波加热反应2小时，反应毕，乙酸乙酯(5x20mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得黄色固体产物2.4g，产率82.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,2H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),6.56(s,1H),3.10(d,J＝7.9Hz,2H),2.99(d,J＝7.9Hz,2H),2.24–2.14(m,3H).
步骤4：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-(环丁基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
往50mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-(环丁基甲基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈(500mg，1.39mmol)，二氧化铂(50mg)，甲醇(10mL)，氢气球保护下，室温反应30分钟，补加二氧化铂(50mg)，LC-MS监测反应，反应完，立即停止反应，硅藻土过滤，滤液减压旋干，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体产物202mg，产率21.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝1.3Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(s,2H),2.98(d,J＝7.6Hz,3H),2.70(dt,J＝15.4,7.8Hz,1H),2.13–2.06(m,2H),1.89–1.78(m,4H).MS(ESI)m/z:331.1(MH+).
步骤5：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(环丁基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-(环丁基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(45mg,0.13mmol)，2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(37mg,0.16mmol)，HATU(61mg,0.16mmol)，N,N-二异丙基乙胺(50mg,0.39mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温反应过夜，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，减压旋干溶剂得粗产物，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体产物50mg，产率67.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(s,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.34(s,2H),3.80(s,2H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.97(d,J＝7.5Hz,2H),2.75–2.63(m,1H),2.07(dd,J＝7.7,2.9Hz,2H),1.90–1.76(m,4H),1.28(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:538.8(M-1)。
实施例44:N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(亚环丁基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(cyclobutylidenemethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：4′-氨基-2′，6′-二氯-4-(亚环丁基甲基)-[1,1′-联苯]-3-甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-(亚环丁基甲基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈(200mg,0.56mmol)，二水合氯化亚锡(381mg,1.68mmol)，乙醇(5mL)，浓盐酸(0.20mL)，然后60℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，减压旋干乙醇，用饱和碳酸钠溶液调pH到9，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得白色固体160mg，产率87.4％。
步骤2：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(亚环丁基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-(亚环丁基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(80mg,0.24mmol)，2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(67mg,0.29mmol)，HATU(148mg,0.39mmol)，N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，减压旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物114mg，产率87.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.69(s,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝3.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),6.52(s,1H),3.81(s,2H),3.17–3.11(q,J＝7.4Hz,2H),3.11–3.05(m,2H),2.97(t,J＝7.3Hz,2H),2.22–2.10(m,2H),1.29(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:536.8(M-1).
实施例45:N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(环戊基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4- (甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(cyclopentylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：5-溴-2-(环戊基甲基)苄腈的合成
往150mL单口瓶中加入(4-氰基苄基)亚磷酸二乙酯(7g,21mmol)，无水四氢呋喃(70mL)，冰浴搅拌冷却5分钟，分批加入NaH(1mg，25mmol)，加毕，冰浴反应30分钟。然后称取环戊酮(3.53g,21mmol)，用无水四氢呋喃(5mL)稀释，滴加入反应液中，移去冰浴，室温反应过夜。加水淬灭反应，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得无色油状物2.5g，产率45.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.61(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),6.63–6.58(m,1H),2.54(t,J＝7.2Hz,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),1.83–1.75(m,2H),1.74–1.66(m,2H).
步骤2：2-(环戊基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄腈的合成
往微波管中加入5-溴-2-(环戊基甲基)苄腈(2.5g,9.5mmol)，联硼酸频哪醇酯(2.59g,11.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(347mg,0.48mmol)，醋酸钾(2.79g,28.5mmol)，1,4-二氧六环(40mL)，然后120℃加热反应3小时。反应毕，冷却，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和氯化钠洗涤一遍，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得白色固体产物2.8g，产率95.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(s,1H),2.57(t,J＝7.1Hz,2H),2.52(t,J＝7.1Hz,2H),1.83–1.74(m,2H),1.74–1.66(m,2H),1.34(s,12H).
步骤3：2'，6'-二氯-4-(环戊基甲基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入2-(环戊基甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苄腈(2.8g,9.1mmol)，1,3-二氯-2-碘-5-硝基苯(3.46g,10.9mmol)，碳酸钠(2.89g,27.3mmol)，PdCl2(dtbpf)(297mg,0.46mmol)，2wt％Tween 20/H2O(30mL)，80℃加热反应30分钟，反应毕，乙酸乙酯(5x30mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体产物1.1g，产率76.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,2H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝1.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),6.77(s,1H),2.61(dd,J＝16.4,8.0Hz,5H),1.90–1.79(m,2H),1.78–1.67(m,2H).
步骤4：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-(环戊基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
往50mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-(环戊基甲基)-4'-硝基[1,1'-联苯]-3-甲腈(400mg，1.07mmol)，二氧化铂(100mg)，甲醇(10mL)，氢气球保护下，室温反应30分钟，补加二氧化铂(50mg)，LC-MS监测反应，反应完，立即停止反应，硅藻土过滤，滤液减压旋干，硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝50:1-10：1)分离得白色固体产物170mg，产率45.9％。MS(ESI)m/z:345.1(MH+).
步骤5：N-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-(环戊基甲基)-[1,1′-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入4′-氨基-2′，6′-二氯-4-(环戊基甲基)-[1,1′-联苯]-3-甲腈(70mg,0.2mmol)，2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(56mg,0.24mmol)，HATU(91mg,0.24mmol)，N,N-二异丙基乙胺(77mg,0.6mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应1小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，减压旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得白色固体产物90mg，产率79.6％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.78(s,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝1.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),3.85(s,2H),3.19(q,J＝7.4Hz,2H),2.89(d,J＝7.5Hz,2H),2.22(dq,J＝15.2,7.5Hz,1H),1.80–1.64(m,4H),1.63–1.51(m,2H),1.35–1.28(m,2H),1.21(t,J＝11.7,4.1Hz,3H).MS(ESI)m/z：552.8(M-1)。
实施例46:N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(亚环戊基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(cyclopentylidenemethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
步骤1：4'-氨基-2'，6'-二氯-4-(亚环戊基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈的合成
往100mL单口瓶中加入2'，6'-二氯-4-(亚环戊基甲基)-4′-硝基[1,1′-联苯]-3-甲腈(200mg,0.56mmol)，二水合氯化亚锡(381mg,1.68mmol)，乙醇(5mL)，浓盐酸(0.20mL)，然后60℃加热反应1小时，TLC检测原料已反应完，减压旋干乙醇，用饱和碳酸钠溶液调pH到9，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干溶剂得白色固体120mg，产率87.0％。
步骤2：N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-(亚环戊基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-(亚环戊基甲基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈(120mg,0.35mmol)，2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(95mg,0.42mmol)，HATU(160mg,0.42mmol)，N,N-二异丙基乙胺(135mg,1.05mmol)，二氯甲烷(5mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物114mg，产率59.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(s,2H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.74(s,1H),3.83(s,2H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.58(q,J＝8.0Hz,4H),1.86–1.77(m,2H),1.76–1.71(m,3H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:550.:7(M-1).
实施例47:2,6-二氯-3'-氰基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4'-异丁基-[1,1'-联 苯]-4-甲酰胺
(2,6-dichloro-3'-cyano-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide)
中间体47A:2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-羧酸
步骤1：3,5-二氯-4-碘苄腈的合成
往100mL单口瓶A中加入4-氨基-3,5-二氯苄腈(3g,16mmol),冰乙酸(20mL),浓硫酸(8mL),冰浴搅拌10分钟，称取亚硝酸钠(1.55g,22mmol),用H2O(5mL)溶解，然后滴加人反应瓶A中,滴加毕，继续冰浴反应30分钟。另取250mL单口瓶B，加入冰块，脲(0.5g),然后把单口瓶A中反应液慢慢加入到单口瓶B中，滴加完毕，室温反应3小时。反应毕，过滤，滤液弃去，过滤所得固体用乙酸乙酯溶解，饱和氯化钠洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得黄色固体4.5g,产率95.7％。
步骤2：3,5-二氯-4-碘苯甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入3,5-二氯-4-碘苄腈(1.5g,5mmol),氢氧化钾(846mg,15mmol)，乙醇/水(15mL/3mL),80℃反应过夜，反应毕，旋干乙醇，再加入水(5mL),用2N的盐酸调pH到2～3，大量白色固体析出，过滤，真空干燥得产物1.5g,产率93.8％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.71(s,1H),7.86(t,J＝7.4Hz,2H).
步骤3：3,5-二氯-4-碘苯甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入3,5-二氯-4-碘苯甲酸(1.5g,4.7mmol),甲醇(10mL),氯化亚砜(0.5mL)，60℃加热反应过夜，反应毕，旋干甲醇，加入水(20mL),乙酸乙酯(3×30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得橙色固体1.53g,产率98.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,2H),3.92(s,3H).
步骤4：2,6-二氯-3'-氰基-4'-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯的合成
往100mL单口瓶中加入(2-甲基丙-1-烯-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(1.53g,5.4mmol，实施例1，步骤4)，3,5-二氯-4-碘苯甲酸甲酯(1.5g,4.5mmol)，碳酸钾(1.84g,13.5mmol)，PdCl2(dtbpf)(147mg,0.23mmol)，2wt％Tween20/H2O(20mL)，80℃微波加热反应1小时，反应毕，乙酸乙酯(5x20mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1-5:1)得白色固体产物1g，产率60.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,2H),7.55(s,1H),7.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),6.49(s,1H),3.97(s,3H),2.01(s,3H),1.90(s,3H).
步骤5：2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯的合成
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-3'-氰基-4'-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(500mg)，甲醇(5mL),二氧化铂(15mg),插氢气球，室温反应2小时，硅藻土过滤，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝100:1)得白色固体37.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝1.1Hz,2H),7.53(s,1H),7.40(s,3H),3.97(s,3H),2.80(d,J＝7.1Hz,2H),2.08(td,J＝13.3,6.8Hz,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤6：2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-羧酸的合成
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(190mg,0.52mmol),一水合氢氧化锂(66mg,1.56mmol),乙醇/水(2mL/0.5mL),50℃加热反应20分钟，反应毕，旋干乙醇，加入水(5mL),用2N的盐酸调pH到酸性，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂得白色固体产物165mg,产率90.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(s,2H),7.84(s,1H),7.60(s,2H),2.75(d,J＝7.3Hz,2H),1.99(t,J＝6.7Hz,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:348.0(M+1).中间体47B：2(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺的合成
步骤1：4-(乙基磺酰基)苯甲腈
往100mL单口瓶中加入4-氰基苯-1-磺酰氯(1g,4.97mmol)，水(15mL)，碳酸氢钠(835mg,9.94mmol)，亚硫酸钠(689mg,5.47mmol)，反应液70℃搅拌反应4小时，减压旋掉溶剂。粗产物重新用N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解，加入碘乙烷(1.2mL)，反应液继续70℃搅拌反应4小时。冷却到室温，加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mLx3)萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(乙酸乙酯：石油醚＝1:4到1:2)得黄色固体产物630mg，产率65.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),3.16(q,J＝7.4Hz,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H).
步骤2：(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺
往25mL单口瓶中加入4-(乙基磺酰基)苯甲腈(630mg，3.23mmol)，甲醇(10mL)，Pd/C(100mg,10％)。反应液室温搅拌1小时，硅藻土过滤，旋干溶剂白色固体产物500mg，产率77.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.2Hz,2H),3.99(s,2H),3.10(d,J＝7.4Hz,2H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H).
2,6-二氯-3'-氰基-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-4'-异丁基-[1,1′-联苯]-4-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(27mg,0.14mmol)，2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1′-联苯]-4-羧酸(40mg,0.11mmol)，HATU(53mg,0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(43mg,0.33mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物60mg，产率98.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,2H),7.69(d,J＝5.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(s,2H),4.72(d,J＝5.7Hz,2H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.79(s,2H),2.13–2.00(m,1H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:529.0(M+1).
实施例48:2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-N-(4-(甲基磺酰基)苄基)-[1,1'-联 苯]-4-甲酰胺
(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-N-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide)
往25mL单口瓶中加入(4-(甲基磺酰基)苯基)甲胺盐酸盐(31mg,0.14mmol)，2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-羧酸(40mg,0.11mmol)，HATU(53mg,0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(43mg,0.33mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物50mg，产率87.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.7Hz,4H),7.55(s,1H),7.52(d,J＝6.6Hz,2H),7.40(s,2H),6.81(s,1H),4.76(d,J＝5.5Hz,2H),3.05(s,3H),2.79(d,J＝7.3Hz,2H),2.06(td,J＝13.2,6.3Hz,1H),1.00(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:515.0(M+1).
实施例49:2,6-二氯-3'-氰基-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-4′-异丁 基-[1,1′-联苯]-4-甲酰胺
(2,6-dichloro-3′-cyano-N-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-4′-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide)
中间体49a:(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺
步骤1：5-(乙硫基)吡啶甲腈的合成
往50mL单口瓶中加入5-溴-2-吡啶甲腈(940mg,5.14mmol)，乙硫醇(505mg,6.01mmol),碳酸钾(981mg,7.11mmol)，NMP(10mL)。室温搅拌反应过夜。加入水(20mL)，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，有机层旋干得产物5-(乙硫基)吡啶甲腈900mg,产率100％。MS(ESI)m/z:165.1(MH+)。
步骤2：5-(乙基磺酰基)-2-吡啶甲腈的合成
往25mL单口瓶中加入5-(乙硫基)吡啶甲腈(800mg,4.88mmol)，二氯甲烷(20mL),冰浴拌10分钟，mCPBA(1.84g,10.7mmol)分批加入到反应液中，然后室温反应过夜，用2N的碳酸钠溶液洗涤，有机层旋干过硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝2:1-1:1)得900mg,产率90.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.2Hz,1H),8.37(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),3.21(q,J＝7.4Hz,2H),1.34(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:197.1(M+1).
步骤3：(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺合成
往25mL单口瓶中加入5-(乙基磺酰基)2-吡啶甲腈(200mg，1mmol)，甲醇(10mL)，Pd/C(100mg,10％)。反应液室温搅拌30分钟，硅藻土过滤，旋干溶剂得白色固体产物110mg，产率53.9％。MS(ESI)m/z:201.1(M+1).
2,6-二氯-3'-氰基-N-((5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲基)-4'-异丁基-[1,1′-联苯]-4-甲酰胺的合成
往25mL单口瓶中加入(5-(乙基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺(28mg,0.14mmol)，2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-羧酸(40mg,0.11mmol)，HATU(53mg,0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(43mg,0.33mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体产物55mg,产率90.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.18(d,J＝8.1Hz,1H),7.93(s,2H),7.74(s,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.41(s,2H),4.89(d,J＝4.8Hz,2H),3.18(q,J＝7.3Hz,2H),2.79(s,2H),2.07(dt,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.33(t,J＝7.3Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:530.0(M+1).
实施例50:2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-N-((5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)甲基)- [1,1′-联苯]-4-甲酰胺
(2,6-dichloro-3′-cyano-4′-isobutyl-N-((5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-[1,1′-biphenyl]-4-carboxamide)
往25mL单口瓶中加入(5-(甲基磺酰基)-吡啶-2-基)甲胺(26mg,0.14mmol)，2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-羧酸(40mg,0.11mmol)，HATU(53mg,0.14mmol)，N,N-二异丙基乙胺(43mg,0.33mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(20mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物44mg,产率74.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),7.96–7.89(m,2H),7.80(s,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(s,2H),4.85(d,J＝4.7Hz,2H),3.15–3.06(m,3H),2.77(d,J＝7.1Hz,2H),2.12–1.98(m,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:516.0(M+1).
实施例51:2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄 基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide)
步骤1：5-溴-2-(溴甲基)苄腈的合成
往250mL的单口瓶中加入5-溴-2-甲基苄腈(10g,5.1mmol),NBS(9.99g,5.6mmol),BPO(0.63g,0.26mmol),四氯化碳(100mL),90℃加热反应过夜，反应毕，冷却到室温，过滤，滤液旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝30:1)得白色固体产物8.5g,60.7％.
步骤2:5-溴-2-((二甲基氨基)甲基)苄腈的合成
往25mL单口瓶中加入5-溴-2-(溴甲基)苄腈(2g,7.3mmol),二甲胺盐的四氢呋喃溶液(11mL，21.9mmol),碳酸钾(2.97g,21.9mmol),乙腈(20mL)，90℃反应过夜，反应毕，加水(20mL),乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得黄色油状物1.5g,产率88.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),3.59(s,2H),2.29(s,7H).
步骤3：2-((二甲基氨基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈的合成
往微波管中加入5-溴-2-((二甲基氨基)甲基)苄腈(1.2g,5mmol),联硼酸频哪醇酯(1.7g,7.5mmol),醋酸钾(1.48g,15mmol),PdCl2(dppf)(182mg,0.25mmol),1,4-二氧六环(10mL),微波120℃反应1小时，反应毕，加水(20mL),乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机层旋干，合并，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-1:1)得黄色油状物720mg,产率55.6％.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.7Hz,1H),3.66(s,2H),2.29(s,6H),1.35(s,12H).
步骤4：2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯的合成
往50mL单口瓶中加入2-((二甲基氨基)甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(367mg,1.28mmol)，3,5-二氯-4-碘苯甲酸甲酯(340mg,1.07mmol)，碳酸钾(437mg,3.21mmol)，PdCl2(dtbpf)(33mg,0.05mmol)，2wt％Tween 20/H2O(10mL)，80℃微波加热反应1小时，反应毕，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，有机层合并，饱和氯化钠洗涤，减压旋干溶剂，硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得黄色油状物150mg，产率40.3％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,2H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.73(s,2H),2.37(s,6H).
步骤5：2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸的合成
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸甲酯(150mg,0.41mmol),一水合氢氧化锂(52mg,1.23mmol),乙醇/水(5mL/1mL),50℃加热反应20分钟，TLC检测已反应完全，旋干乙醇，用1N的盐酸调pH，有大量黄色固体析出，过滤，真空干燥得黄色固体产物120mg,产率83.3％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.95(s,2H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),3.63(s,2H),2.23(s,6H).
步骤6：2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-(乙基磺酰基)苄基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(55mg,0.16mmol)，(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(38mg,0.19mmol),HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(5mL)，饱和氯化铵(30mL)洗涤，有机层旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物35mg,产率83.5.％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(s,2H),7.73–7.63(m,3H),7.55(s,2H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),4.74(d,J＝5.7Hz,2H),3.72(s,2H),3.08(q,J＝7.3Hz,2H),2.36(s,6H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:530.0(M+1).
实施例52:2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-N-(4-(甲基磺酰基)苄 基)-[1,1'-联苯]-4-甲酰胺
(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-N-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide)
往25mL单口瓶中加入2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-甲酸(55mg,0.16mmol)，(4-(甲基磺酰基)苯基)甲胺盐酸盐(43mg,0.19mmol)，HATU(72mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温反应3小时，TLC检测原料已反应完。加入二氯甲烷(5mL)，饱和氯化铵(10mL)洗涤，减压旋干溶剂得粗产物，粗产物用硅胶柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)得白色固体产物35mg,产率43.2％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),8.08(s,2H),7.96–7.84(m,3H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.66–7.53(m,3H),4.58(s,2H),3.61(s,2H),3.18(s,3H),2.21(s,6H).MS(ESI)m/z:516.0(M+1).
实施例53:1-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(乙基磺 酰基)苄基)脲
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea)
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2',6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，二氯甲烷(2mL),DIEA(62mg,0.48mmol)，冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(19mg,0.064mmol),继续冰浴反应30分钟，然后加入(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(37mg,0.19mmol)，然后室温反应30分钟。加入H2O(10mL),二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝1:1-1:2)分离得白色固体82mg,产率96.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(s,2H),7.45(d,J＝13.7Hz,1H),7.39(d,J＝7.7Hz,2H),7.35(s,2H),6.23(s,1H),4.48(d,J＝4.8Hz,2H),3.14(q,J＝7.0Hz,2H),2.76(d,J＝6.9Hz,2H),2.01(m,1H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H),0.99(d,J＝6.2Hz,6H).MS(ESI)m/z:544.0(M+1).
实施例54:1-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-(4-(甲基磺 酰基)苄基)脲
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)benzyl)urea)
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2′，6′-二氯-4-异丁基-[1,1′-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，二氯甲烷(2mL),DIEA(62mg,0.48mmol)，冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(19mg,0.064mmol),继续冰浴反应10分钟，然后加入(4-(甲基磺酰基)苯基)甲胺(43mg,0.19mmol)，然后室温反应30分钟。加入H2O(10mL),二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝100:1-50:1)分离得白色固体43mg,产率51.8％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝7.9Hz,2H),7.57(d,J＝6.9Hz,4H),7.51(s,
1H),7.48–7.38(m,2H),4.49(s,2H),3.08(s,3H),2.74(d,J＝7.2Hz,2H),2.11–1.90(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:530.0(M+1).
实施例55:1-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-3-((5-(乙磺 酰基)吡啶-2-基)甲基)脲
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)urea)
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，二氯甲烷(2mL),DIEA(62mg,0.48mmol)，冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(19mg,0.064mmol),继续冰浴反应10分钟，然后加入(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺(43mg,0.19mmol)，然后室温反应30分钟。加入H2O(10mL),二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝100:1)分离得白色固体48mg,产率56.5％.1HNMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,2H),7.56(s,1H),7.53–7.41(m,2H),4.65(s,3H),3.30(q,J＝7.4Hz,2H),2.79(d,J＝7.3Hz,2H),2.05(m,1H),1.27(t,J＝7.4Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:544.8(M+1).
实施例56:1-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-异丁基-[1,1′-联苯]-4-基)-3-((5-(甲磺 酰基)吡啶-2-基)甲基)脲
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-((5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)urea)
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2'，6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，二氯甲烷(2mL),DIEA(62mg,0.48mmol)，冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(17mg,0.056mmol),继续冰浴反应10分钟，然后加入(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)甲胺(36mg,0.19mmol)，然后室温反应30分钟。加入H2O(10mL),二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝100:1)分离得白色固体45mg,产率54.2％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.00(s,1H),8.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(s,2H),7.51(s,1H),7.42(q,J＝8.2Hz,2H),4.61(s,2H),3.18(s,3H),2.75(d,J＝7.2Hz,2H),2.11–1.94(m,1H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:528.8(M-1).
实施例57:2-(4-((3-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)脲基) 甲基)苯基)乙酸
(2-(4-((3-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ureido)methyl)phenyl)acetic acid)
步骤1:4-胺甲基苯乙酸甲酯
往25ml单口瓶中加入对氰基苯乙酸甲酯(200mg,1.14mmol),甲醇(2mL)，Pd/C少许，浓盐酸2滴，充氢气球。室温搅拌反应三小时。TLC检测反应已完成，过滤，旋干得白色固体产物4-胺甲基苯乙酸甲酯178mg,(74.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(s,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,2H),3.98(s,2H),3.71(s,2H),3.61(s,3H).MS(ESI)m/z:180.1(M+1).
步骤2:2-(4-((3-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯基)乙酸甲酯
往25mL单口瓶中加入4'-氨基-2',6'-二氯-4-异丁基-[1,1'-联苯]-3-甲腈(50mg,0.16mmol)，二氯甲烷(2mL),DIEA(62mg,0.48mmol)，冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(19mg,0.064mmol),继续冰浴反应10分钟，然后加入(4-胺甲基苯乙酸甲酯(34mg,0.19mmol)，然后室温反应30分钟。加入H2O(10mL),二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(石油醚：乙酸乙酯＝5:1-3:1)分离得白色固体70mg,产率83.3％。MS(ESI)m/z:524.2(M+1).
步骤3:2-(4-((3-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯基)乙酸
往25mL单口瓶中加入2-(4-((3-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)脲基)甲基)苯基)乙酸甲酯(65mg,0.13mmol),一水合氢氧化锂(17mg,0.39mmol),乙醇/水(2mL/0.5mL),室温反应3小时，反应毕，旋干乙醇，加水(5mL),用2N的盐酸调pH到酸性，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得黄色固体产物65mg,产率98.5％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,2H),7.53(s,2H),7.27–7.20(m,4H),6.96(s,1H),4.29(d,J＝5.7Hz,2H),3.54(s,2H),2.73(d,J＝7.3Hz,2H),1.98(m,1H),0.93(d,J＝6.5Hz,6H).MS(ESI)m/z:510.0(M+1).
实施例58:1-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)- 3-(4-(乙基磺酰基)苄基)脲
(1-(2,6-dichloro-3′-cyano-4′-((dimethylamino)methyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea)
往25mL单口瓶中加入4′-氨基-2′，6'-二氯-4-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-腈(100mg,0.31mmol)，二氯甲烷(5mL),DIEA(120mg,0.93mmol)，冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(32mg,0.11mmol),继续冰浴反应10分钟，然后加入(4-(乙基磺酰基)苯基)甲胺(75mg,0.38mmol)，然后室温反应1小时。加入H2O(10mL),二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝50:1)分离得白色固体87mg,产率51.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.3Hz,2H),7.58(s,2H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,2H),6.10(t,J＝6.0Hz,1H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),3.74(s,2H),3.17(d,J＝7.4Hz,2H),2.39(s,6H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI)m/z:545.0(M+1).
实施例59:1-(2,6-二氯-3′-氰基-4′-((二甲基氨基)甲基)-[1,1′-联苯]-4-基)- 3-(4-(甲基磺酰基)苄基)脲
(1-(2,6-dichloro-3′-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-[1,1′-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)benzyl)urea)
往25mL单口瓶中加入4′-氨基-2′，6′-二氯-4-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-3-腈(50mg,0.16mmol)，二氯甲烷(2mL),DIEA(62mg,0.48mmol)，冰浴搅拌5分钟，然后加入三光气(17mg,0.056mmol),继续冰浴反应10分钟，然后加入(4-(甲基磺酰基)苯基)甲胺(43mg,0.19mmol)，然后室温反应1小时。加入H2O(10mL),二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机层，饱和氯化钠(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得粗产物，粗产物用硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝50:1)分离得白色固体44mg,产率53.1％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.89(d,J＝8.0Hz,2H),7.67–7.63(m,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,5H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),4.49(s,2H),3.70(s,2H),3.08(s,3H),2.32(s,6H).MS(ESI)m/z:531.0(M+1).
实施例60:2'，6'-二氯-4'-((4-(乙基磺酰基)苯乙基)氨基)-4-异丁基-[1,1′-联苯]-3-甲腈
(2′,6'-dichloro-4'-((4-(ethylsulfonyl)phenethyl)amino)-4-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile
往25mL单口瓶中加入N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(65mg,0.12mmol),四氢呋喃(1mL),搅拌状态下硼烷的四氢呋喃溶液(0.36mL,1M),室温反应1小时，继续补加硼烷的四氢呋喃溶液(0.2mL,1M),继续室温反应1小时，反应毕，加入甲醇(10mL),70℃加热反应30分钟，减压旋干溶剂，制备板分离得白色固体产物28mg,产率45.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝6.1Hz,2H),7.47(s,1H),7.45–7.33(m,3H),7.30(s,1H),6.59(s,2H),3.43(s,2H),3.10(d,J＝6.0Hz,2H),3.01(s,2H),2.73(d,J＝5.0Hz,2H),2.02(s,1H),1.66(s,1H),1.26(s,3H),0.96(d,J＝4.1Hz,6H).MS(ESI)m/z:514.8(M+1).
实施例61:2'，6'-二氯-4-异丁基-4'-((4-(甲基磺酰基)苯乙基)氨基)-[1,1'-联 苯]-3-甲腈
(2',6'-dichloro-4-isobutyl-4'-((4-(methylsulfonyl)phenethyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile)
往25mL单口瓶中加入N-(2,6-二氯-3'-氰基-4'-异丁基-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(50mg,0.10mmol),四氢呋喃(1mL),搅拌状态下硼烷的四氢呋喃溶液(0.36mL,1M)，室温反应1小时，加入甲醇(10mL),70℃加热反应30分钟，减压旋干溶剂，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得白色固体产物15mg,产率30.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(s,2H),3.48(t,J＝6.8Hz,2H),3.09(s,3H),3.06(t,J＝6.8Hz,2H),2.78(d,J＝7.3Hz,2H),2.07(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI)m/z:500.8(M+1).
实施例62:2'，6'-二氯-4-((二甲基氨基)甲基)-4′-((4-(乙基磺酰基)苯乙基)氨 基)-[1,1′-联苯]-3-甲腈
(2′,6′-dichloro-4-((dimethylamino)methyl)-4′-((4-(ethylsulfonyl)phenethyl)amino)-[1,1′-biphenyl]-3-carbonitrile)
往25mL单口瓶中加入(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(30mg,0.057mmol),四氢呋喃(1mL),搅拌状态下硼烷的四氢呋喃溶液(0.17mL,1M)，室温反应1小时，加入甲醇(10mL),70℃加热反应30分钟，减压旋干溶剂，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得白色固体产物20mg,产率69.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.44(t,J＝9.0Hz,3H),6.62(s,2H),3.70(s,2H),3.46(d,J＝5.7Hz,2H),3.12(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H),3.03(t,J＝6.3Hz,2H),2.35(s,6H),1.29(t,J＝7.1Hz,5H).MS(ESI)m/z:516.0(M+1).
实施例63:2',6'-二氯-4-((二甲基氨基)甲基)-4'-((4-(乙基磺酰基)苯乙基)氨 基)-[1,1'-联苯]-3-甲腈
(2',6'-dichloro-4-((dimethylamino)methyl)-4'-((4-(ethylsulfonyl)phenethyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile)
往25mL单口瓶中加入(2,6-二氯-3'-氰基-4'-((二甲基氨基)甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(52mg,0.1mmol),四氢呋喃(1mL),搅拌状态下硼烷的四氢呋喃溶液(0.17mL,1M)，室温反应2小时，加入甲醇(10mL),70℃加热反应30分钟，减压旋干溶剂，制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得白色固体产物20mg,产率20.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.5Hz,2H),7.62(s,1H),7.55(s,1H),7.45(t,J＝8.9Hz,3H),6.62(s,2H),3.72(s,2H),3.47(d,J＝5.8Hz,2H),3.09–3.01(m,5H),2.37(s,6H).MS(ESI)m/z:502.0(M+1)。
实施例64化合物对RORγ受体的体外激动活性实验
对本发明的化合物采用荧光共振能量转移(FRET)实验来测定化合物对RORγ蛋白受体的激动活性。该激动活性采用半最大效应浓度(EC50)指标表示。
实验方法：
1)RORγ基础缓冲液的配制
准备100mL基础缓冲液，加入10mL DTT，混合均匀备用；
2)化合物溶液的配制
化合物均为7.5mM起3倍稀释10个浓度；
3)蛋白溶液混合物的配制
a)配制40nM的B-RORγLBD和20nM的SA-APC溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入400nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
b)配制40nM的Bioin-SRC1和10nM的SA-eu溶液，混合均匀，室温孵育15分钟，然后加入200nM生物素，混合均匀，室温孵育10分钟；
c)将上述两个混合溶液1:1混合，室温孵育5分钟；
d)在384孔板中每孔加入25μL B-RORγLBD/SA-APC和Bioin-SRC1/SA-eu混合液及受试化合物，1000rpm离心1分钟，室温下孵育1小时。在Envision微孔板检测仪上读取数据，计算EC50值。测定结果显示，本发明的化合物对RORγ蛋白受体有较好的激动活性(如表1所示)。
表1.一些实施例中制备的化合物的RORγ激动活性测定
·EC50值为至少两次独立实验的平均值。
·******表示EC50<10nM；*****表示10nM≤EC50<50nM；****表示50nM≤EC50<100nM；***表示100nM≤EC50<500nM；，**表示500nM≤EC50<1000nM；，*表示EC50≥1000nM。
实施例65小鼠淋巴瘤EL4活化率实验
将转染RORγt质粒的小鼠淋巴瘤EL4细胞在37℃、二氧化碳含量5％环境下培养，同时加入化合物，24小时后分析IL-17A的生成效率；收集细胞前加入PMA 50ng/mL，离子霉素500ng/mL刺激4小时，用细胞内染色和流式细胞仪的方法检测IL-17的比例；同时用Live/Dead Cell Dye(Invitrogen)染色的方法，分析细胞的存活率，判断药物对细胞是否有毒性，测定化合物浓度为2μM时对EL4细胞生成IL-17的活化率。测定结果显示，本发明的化合物具有较好的增加IL-17产生的能力(如表2所示)。
表2.EL4细胞生成IL-17活化实验测定
·***表示+act％@2μM>50；**表示+act％@2μM在20-50之间；*表示+act％@2μM<20。实施例66小鼠Th17细胞分化测定半最大效应浓度实验
实验方法：分离小鼠脾脏CD4+T细胞并将细胞分化至Th17。CD4+T细胞在anti-CD3(0.25μg/mL)，anti-CD28(1μg/mL)，anti-IL4(2μg/mL)，anti-IFN-γ(2μg/mL)，TGF-β(5ng/mL)，IL6(20ng/mL)环境下培养，同时加入化合物，96小时后分析Th17的分化效率。收集细胞前加入PMA 50ng/mL，离子霉素500ng/mL刺激4小时，用细胞内染色和流式细胞仪的方法检测IL-17的比例。同时我们用Live/Dead Cell Dye(Invitrogen)染色的方法，分析细胞的存活率，判断药物对细胞是否有毒性，测定化合物的半最大效应浓度EC50。测定结果显示，本发明的化合物具有较好的促进Th17细胞的分化和增加IL-17产生的能力(如表3所示)。
表3.小鼠Th17细胞分化测定EC50实验结果
·***表示EC50值<50nM；**表示EC50值在50nM到150nM之间；*表示EC50值>150nM之间。
实施例67 B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验
实验方案：将B16F10小鼠黑色素瘤细胞(中国科学院细胞库)分别皮下种植于C57/BL6小鼠两侧后背，2×10^5/侧。种瘤8天后，每天以50mg/kg小鼠体重的剂量进行给药，并设置溶剂对照组。种瘤后第8天开始，使用卡尺每两天进行肿瘤大小测定，肿瘤体积计算公式为0.5×长×宽2。当肿瘤大小到达1500mm3伦理实验终止节点后，处死小鼠。
实施例16中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线如图1所示，实施例17中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线如图2所示，实施例19中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线如图3所示，实施例20中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线如图4所示，实施例21中制备的化合物的B16F10小鼠黑色素瘤细胞抑制实验曲线如图5所示。测定结果显示，本发明的化合物具有较好的抑制B16F10小鼠黑色素瘤细胞的能力。
本发明描述了一种特殊结构类型的联芳基衍生物作为RORγt激动剂用于癌症免疫治疗。这类联芳基衍生物结构的特点表现在外侧芳香环的对位取代基(R1R2R3)C-或者R1’O-，只有当取代基(R1R2R3)C-或者R1’O-在联芳基外侧芳香环的对位且取代基(R1R2R3)C-或者R1’O-的性质与大小合适时，化合物才表现出一定的RORγt激动活性，取代基(R1R2R3)C-或者R1’O-太大或太小或性质不合适，化合物的RORγt激动活性将丧失。

Claims (12)

1.一种通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
R1、R2和R3各自独立地选自氢，R11取代的C1-C6烷基，R11取代的C3-C8环烷基，R11取代的C3-C8杂环烷基，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，-NR9C(O)R10，-OR9和-NR9R10组成的组；或者R1、R2、R3中的任意两个形成C2-C8烷基烯基或者C3-C7环烷基烯基，或者R1、R2、R3形成C2-C6烷基炔基；或者R1、R2、R3中的任意两个形成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
R1’选自氢，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C3-C6杂环烷基和C1-C6烷酰基组成的组；
R4任选自氢，-OCF3，-OCHF2，-CF3，卤素，-CN，C1-C3烷基，C1-C3烷氧基，芳基、杂芳基和-OR9取代的杂环烷基组成的组；
X、Y各自独立地选自氢，卤素，-CN，-OCF3，-CF3，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，芳基，杂芳基，C1-C3烷氧基，C1-C3烷胺基，C1-C3酰基，C1-C3酰氧基和C1-C3酰胺基组成的组；
R5任选自
R6和R7各自独立地选自氢，羟基，卤素，-CN，-OCF3，-CF3和C1-C3烷基组成的组；或者R6和R7形成C3-C8环烷基或者C3-C8杂环烷基；
R8任选自C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8杂环烷基，一个或多个R31取代的苯基和一个或多个R31取代的杂芳基组成的组；
R9、R10各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基和C3-C8杂环烷基组成的组，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成具有4-7个环成员的环状基团；所述环状基团含或不含选自O的第二个杂原子环成员；
R11任选自卤素，-CN，-OCF3，-CF3，C1-C4烷基酰基，C1-C4烷基酰胺基，C1-C4烷基磺酰基，C1-C4烷基磺酰胺基，C1-C4烷基磷酰基，C1-C4烷氧基和C1-C4烷基酯基组成的组；
R31任选自氢，C1-C8的烷基，C3-C8环烷基，卤代的C1-C8烷基，卤素，-CN，-CF3，-OCF3，C1-C6烷基磺酰基，-SO2NR9R10，-P(O)R9R10，-OR9，-C(O)OR9，-C(O)R9，-C(O)NR9R10，–NR9R10，-NR9SO2R10和-NR9C(O)R10组成的组；
m选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1、R2和R3各自独立地选自氢，C3-C5烷基,C3-C6环烷基，含一个氧原子的C3-C6杂环烷基和-NR9R10组成的组，或者R1、R2、R3中的任意两个形成C2-C6烷基烯基或者C3-C7环烷基烯基，或者R1、R2、R3形成C2-C6烷基炔基；
其中，R9、R10各自独立地选自氢，C1-C6烷基，C3-C6环烷基和C3-C8杂环烷基组成的组，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成具有4-7个环成员的环状基团；所述环状基团含或不含选自O的第二个杂原子环成员。
3.根据权利要求2所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自C1-C8烷基，C3-C8环烷基，C3-C8氧杂环烷基，一个或多个R31取代的苯基，一个或多个R31取代的吡啶基，一个或多个R31取代的嘧啶基，一个或多个R31取代的吡啶酮基，一个或多个R31取代的吡唑基，一个或多个R31取代的吡咯基，和一个或多个R31取代的吡咯酮基组成的组。
4.根据权利要求3所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1选自氢，C3-C5烷基,C3-C6环烷基，含一个氧原子的C3-C6杂环烷基和-NR9R10组成的组，同时R2和R3都为氢；或者R1、R2、R3中的任意两个形成C2-C6烷基烯基或者C3-C7环烷基烯基，或者R1、R2、R3形成C2-C6烷基炔基。
5.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R6为H。
6.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X，Y独立的选自氢，卤素，-CN，-OCF3，-CF3或者-CH3。
7.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，m为1且R4为-H,-OCF3，-OCHF2，-CF3，卤素，-CN或者-CH3。
8.根据权利要求1所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
9.一种药物组合物，包含如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备RORγt受体激动剂中的用途。
11.如权利要求1-8任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防与RORγt受体相关的疾病的药物中的用途。
12.如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自病毒学感染或癌症。
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