CN112851557A

CN112851557A - 磺基取代的联芳基类化合物或其盐及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN112851557A
Application number: CN202011048206.3A
Authority: CN
Inventors: 程耀邦; 黄亚飞; 周娟; 董志强
Original assignee: Shanghai Huiqi Biomedical Technology Co ltd
Current assignee: Lidi (Hangzhou) Pharmaceutical Technology Co.,Ltd.
Priority date: 2019-09-30
Filing date: 2020-09-29
Publication date: 2021-05-28
Anticipated expiration: 2040-09-29
Also published as: EP4039674A1; JP2022550489A; TW202126618A; AU2020360342A1; CA3155875A1; CN112851557B; EP4039674A4; US20220402867A1; WO2021063362A1; CN114502532A

Abstract

本发明涉及磺基取代的联芳基类衍生物化合物或其盐及其制备方法和用途，尤其涉及其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₆、R₇和X如说明书中所定义的式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物，及其制备方法和含有它们的药物组合物，以及所述化合物在制备治疗或预防与RORγt有关的疾病的药物中的用途。

Description

磺基取代的联芳基类化合物或其盐及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，具体涉及具有RORγt激动活性的磺基取代的联芳基类化合物及其制备方法和含有所述化合物的药物组合物，还涉及该磺基取代的联芳基类化合物在制备治疗与RORγt有关的疾病的药物中的用途。

背景技术

肿瘤免疫治疗近来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。肿瘤免疫疗法是通过调动机体的免疫系统、增强肿瘤微环境抗肿瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。它的靶标是人体的免疫系统而不是直接针对肿瘤。近几年，肿瘤免疫治疗的好消息不断，目前已在一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等的治疗中展示出了强大的抗肿瘤活性，并已有肿瘤免疫治疗单抗药物获得美国FDA批准临床应用。肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性，在2013年被《science》杂志评为年度最重要的科学突破。因在肿瘤免疫领域的原创发现，美国科学家詹姆斯·艾利森(James P.Allison)与日本科学家本庶佑(Tasuku Honjo)获得了2018年诺贝尔生理学或医学奖。肿瘤免疫治疗有望成为继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。

辅助性T细胞17(T Helper 17Cells，简称Th17)是一种新发现的辅助性T细胞亚型，主要分泌白细胞介素17(interleukin-17，简称IL-17)，Th17细胞被发现在自体免疫与炎症的发生过程中发挥重要作用。目前已有研究发现，Th17细胞在肿瘤组织中广泛存在。然而，关于Th17细胞在肿瘤组织中的功能却一无所知。2009年，董晨教授在《Immunity》上发表了一篇文章(Immunity 2009,31,787-798)，主要解析Th17细胞可促进细胞毒性T细胞激活发挥肿瘤免疫功能。他们的研究发现，IL-17A缺陷的小鼠更易发生肺黑色素瘤。如果对小鼠采取T细胞疗法，用分泌IL-17A的T细胞治疗可有效阻止肿瘤的发生。更重要的是，在IL-17A的辅助下，Th17细胞表现出比Th1细胞更强的治疗功效。更让人意外的是，使用Th17细胞治疗还可有效激活肿瘤特异性的CD8⁺T细胞，其中，CD8⁺T细胞是抗肿瘤的必需细胞。Th17细胞能召集树突细胞进入肿瘤组织，并且能使得CD8α⁺树突细胞聚集到肿瘤组织中。此外，Th17细胞激活肿瘤组织的趋化因子CCL20。总的来说，Th17细胞可有效促进肿瘤特异性的CD8⁺T细胞的活性。这些新发现为肿瘤免疫治疗拓宽了视野。

视黄酸受体`相关孤儿受体(retinoid acid receptor-related orphanreceptor，ROR)，又称为NF1R，属于配体依赖的转录因子核受体(nuclear receptor,NR)超家族的一员。RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ等三个成员。RORγ主要包括RORγ1(RORγ)和RORγ2(RORγt)两种亚型，其中RORγ分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而RORγt仅表达于某些免疫细胞中。研究报道，Th17细胞特异性表达RORγt，RORγt被激活可促进Th17细胞分化，并产生促炎性细胞因子IL-17。因此，理论上可以通过激活RORγt增加Th17细胞分化，从而促进肿瘤特异性的CD8⁺T细胞的活性，发挥肿瘤免疫功能(ACS Chem.Biol.2016,11,1012-1018)。

2015年6月9日，Celgene以8250万美元前期款加上2250万美元近期付款与Lycera就对抗肿瘤的T细胞药物达成协议。Lycera宣布已经获得大量证据表明其口服RORγt激动剂能够改善T细胞的功效，可增加IL-17的产生，促进Tc细胞表达，从而刺激对癌症细胞的免疫反应，带来持久的杀死肿瘤细胞效果(ONCOIMMUNOLOGY,2016,5,e1254854-1～e1254854-13)。截至到目前，Lycera的RORγt激动剂小分子化合物LYC-55716已经进入临床2期试验，这充分证明了RORγt激动剂用于小分子肿瘤免疫疗法的巨大潜力。

2018年《Journal of Medicinal Chemistry》杂志上发表了一篇小分子RORγt激动剂的综述，详细阐述了一些RORγt激动剂的结构类型及特点(J.Med.Chem.2018,61,5794-5804)。这些小分子化合物大部分在活性或成药性方面有缺陷，至今为止，也只有LYC-55716一个化合物进入临床试验。因此，针对该潜在的肿瘤免疫治疗的靶点，寻找高质量的小分子RORγt激动剂并将其用于病毒学感染和癌症治疗具有重要意义。

发明内容

一方面，本发明提供通式(I)化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物：

其中：

R₁选自任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基或任选取代的3-6元杂环烷基，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基或C₃-C₆环烷基；

R₂、R₃、R₄各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烷氧基或任选取代的C₁-C₆烷硫基，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、硝基或氰基；

R₅和R₅’各自独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氰基、任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的C₁-C₆烷硫基、任选取代的C₃-C₆环烷基，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷硫基；

R₆选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基，或任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₁-C₆烷氧基、任选取代的C₁-C₆烷硫基，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、巯基；

R₇选自任选取代的C₁-C₆烷基、任选取代的C₃-C₆环烷基、任选取代的3-6元杂环烷基，或者任选被C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或3-6元杂环烷基取代的氨基，所述取代基各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷硫基、C₃-C₆环烷基或任选被C₁-C₆烷基取代的氨基；且

X选自CH或N。

在一些优选的实施方案中，R₁选自任选取代的C₁-C₆烷基或任选取代的C₃-C₆环烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、C₃-C₆环烷基或C₁-C₆烷氧基，例如卤素取代的C₁-C₆烷基。

优选地，R₁选自C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

更优选地，R₁选自C₁-C₃烷基和C₃-C₅环烷基。

更优选地，R₁选自甲基、乙基、丙基和环丙基。

在一些优选的实施方案中，R₂选自H和卤素，如氟、氯、溴、碘；优选地，R₂为H。

在一些优选的实施方案中，R₃、R₄各自独立地选自氢、卤素、氰基、任选被卤素取代的C₁-C₆烷基或任选被卤素取代的C₁-C₆烷氧基；例如但不限于氟、氯、溴、碘、氰基、被1、2、或3个卤素、优选氟取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

更优选地，R₃、R₄各自独立地选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基；进一步优选地，R₃、R₄各自独立地选自卤素；最优选地，R₃、R₄都为氯。

在一些优选的实施方案中，R₅和R₅’各自独立地选自氢、取代的C₁-C₃烷基、取代的C₃-C₆环烷基，所述取代基各自独立地选自羟基、C₁-C₃烷氧基和卤素，例如卤素取代的(C₁-C₃烷氧基C₁-C₃烷基)；例如但不限于羟基取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基；卤素和/或甲氧基或乙氧基取代的甲基、乙基、环丙基或环丁基；优选地，R₅选自氢、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、

且R₅’为H，更优选地，R₅选自氢和-CH₂OCH₃，且R₅’为H。

在一些优选的实施方案中，R₆选自氢和卤素，优选地，R₆为氢。

在一些优选的实施方案中，R₇选自C₁-C₆烷基；羟基、C₁-C₆烷氧基或C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷基；C₃-C₆环烷基；羟基、C₁-C₆烷基或C₁-C₆烷氧基取代的C₃-C₆环烷基。

优选地，R₇选自C₁-C₆烷基、羟基或C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷基，或C₃-C₆环烷基；例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、羟基；环丙基或环丁基取代的甲基、乙基或丙基；环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

更优选地，R₇选自甲基、乙基、环丙基甲基和-CH₂CH₂-OH，最优选甲基、乙基和-CH₂CH₂-OH。

在本发明的一些实施方案中，所述化合物具有通式(II)的结构：

其中：R₁、R₃、R₄、R₅、R₇和X如上对通式(I)所定义。

最优选地，本发明式(I)或(II)化合物选自以下具体化合物实例：

在第二方面，本发明还提供了一种制备式(I)化合物的方法，下文举例说明了合成本发明化合物的通用合成方案。对于各反应步骤而言，适当的反应条件是本领域技术人员已知的或可以常规确定的。如果没有特别说明，在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常可商购获得，或者可以通过下文的方法、与下文给出的方法类似的方法或本领域已知的方法制得。如果需要，合成反应流程中的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。所述材料可以采用包括物理常数和波谱数据在内的常规方法表征。

在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：

合成方案1：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₆、R₇和X如上面对通式(I)所定义，Z为Br或I；

步骤1：式(I-1)或式(I-2)化合物与式(I-3)化合物在催化剂、如钯催化剂的作用下通过偶联反应如Suzuki偶联反应得到式(I-4)的化合物。

其中所述钯催化剂是本领域众所周知的用于Suzuki偶联的钯催化剂，包括但不限于PdCl₂(dtbpf)、Pd(dppf)Cl₂等；所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选1,4-二氧六环；所述反应优选在适合的碱存在下进行，所述的碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，优选地，所述的碱是碳酸钾；所述反应优选在适合的温度下进行，例如50-200℃、80-150℃，优选90-120℃。

步骤2：式(I-4)在缩合剂的存在下与式(I-5)的羧酸反应，或式(I-4)与式(I-6)的酰氯在碱的作用下反应，得到式(I)化合物。

其中所述缩合剂是本领域众所周知的用于羧酸与胺偶联的缩合剂，包括但不限于EDC、DCC、HATU等；所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合；所述反应优选在适合的碱存在下进行，所述的碱包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶，优选地，所述的碱是N,N-二异丙基乙胺；所述反应优选在适合的温度下进行，例如0-200℃、10-100℃或20-50℃，优选室温(20-25℃)。

在另一实施方案中，所述方法包括以下步骤：

合成方案2：

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₅’、R₆、R₇和X如上对通式(I)所定义，Z为Br或I。

步骤1：式(II-1)化合物在缩合剂存在下与式(II-2)的羧酸缩合得到式(II-3)化合物。

步骤2：式(II-3)在催化剂如钯催化剂的作用下与式(II-4)的硫醇反应得到式(II-5)化合物。

其中所述钯催化剂包括但不限于pd₂(dba)₃；所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选1,4-二氧六环；所述反应优选在适合的碱存在下进行，所述的碱可选自N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、HOBt或吡啶，优选地，所述的碱是N,N-二异丙基乙胺；所述反应优选在xantphos存在下进行，所述反应优选在适合的温度下进行，例如50-200℃或80-150℃，优选90-120℃。

步骤3：使式(II-5)氧化，得到式(I)化合物。

其中可用于上述氧化的氧化剂是本领域众所周知的，包括但不限于间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸或双氧水；所述反应优选在适合的有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自四氢呋喃、醚类(例如乙醚、乙二醇单甲醚等)、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜及其任意组合，优选二氯甲烷；所述反应优选在适合的温度下进行，例如-50-100℃、0-80℃或20-50℃，优选室温(20-25℃)。

上述合成方案只是列举了本发明中部分化合物的制备方法。本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物可以通过多种方法、包括上文给出的方法、实施例中给出的方法或与之类似的方法、由本领域普通技术人员在上述合成方案的基础上、结合本领域的常规技术而制备得到。

在第三方面，本发明提供用作药物、尤其是用作RORγt激动剂的以上定义的式(I)或(II)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物。

在第四方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含如前所述的式(I)或(II)化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成份，以及一种或多种药学上可接受的载体。

在第五方面，本发明还提供了如前所述的式(I)或(II)化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物在制备具有RORγt受体激动活性的药物中的应用。

本发明在第五方面优选提供如前所述的式(I)或(II)化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物或包含它们的药物组合物在制备用于治疗或预防与RORγt相关的疾病、例如通过RORγt激活可治疗或预防的疾病的药物中的用途，其中上述化合物或药物组合物任选地与一种或多种化学治疗或免疫治疗联合。

在第六方面，本发明还提供了预防或治疗与RORγt相关的疾病(例如通过RORγt激活可治疗或预防的疾病)的方法，所述方法包括向需要其的个体给药有效剂量的如前所述的式(I)或(II)化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物或包含它们的药物组合物。

在第七方面，本发明提供药物组合，包含并行或相继施用如前所述的式(I)或(II)化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物或包含它们的药物组合物以及一种或多种通过相同或不同作用机制发挥作用的其他药物。所述其他药物是与本发明化合物联合使用能够产生联合有益效果的那些。

对于上述本发明的各个方面，所述与RORγt相关的疾病选自肿瘤或癌症，包括但不限于结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底层细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、直肠癌、甲状腺癌、肾癌、子宫癌、天疱疮癌、肝癌、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑(脊)膜瘤、成神经细胞瘤、眼癌。

对于上述用作药物的本发明化合物、本发明的预防或治疗方法、药物组合物、药物组合或用途而言，优选上文所定义的式(I)或(II)化合物的各个优选实施方式，更优选上文所列的具体化合物，即化合物1～化合物44。

定义

除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。

如本文中所使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。

如本文中所使用的术语“羟基”指-OH。

如本文中所使用的术语“烷基”指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和烃基团。烷基具有1-10个，例如1至6个，例如1至4个，或1至3个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C₁-C₆烷基”指具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃基团，例如甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基等；所述烷基可以是非取代的、或是被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、烷硫基、氰基、羟基、巯基、羰基、羧基、芳基、杂芳基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。

如本文中所使用的术语“烷氧基”意指通过氧原子连接至母体分子部分的如上文所定义的烷基，例如C₁-C₆烷氧基或C₁-C₃烷氧基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基、异丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基)、戊氧基(包括正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)、己氧基(包括正己氧基、异己氧基)等。

如本文中所使用的术语“烷硫基”指-S-烷基，其中所述烷基如以上对于“烷基”所定义。

如本文中所使用的术语“卤素取代的C₁-C₆烷基”指上文所述的C₁-C₆烷基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。“卤素取代的C₁-C₆烷基”的实例有例如-CH₂F、-CHF₂、-CF₃、-CCl₃、-C₂F₅、-C₂Cl₅、-CH₂CF₃、-CH₂Cl或-CH₂CH₂CF₃等。

如本文中所使用的术语“卤素取代的C₁-C₆烷氧基”指上文所述的C₁-C₆烷氧基，其中一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素代替。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的C原子上。“卤素取代的C₁-C₆烷氧基”的实例有例如-OCH₂F、-OCHF₂、-OCF₃、-OCCl₃、-OC₂F₅、-OC₂Cl₅、-OCH₂CF₃、-OCH₂Cl或-OCH₂CH₂CF₃等。

类似地，术语“卤素取代的(C₁-C₃烷氧基C₁-C₃烷基)-”指C₁-C₃烷氧基C₁-C₃烷基基团，其中C₁-C₃烷氧基或C₁-C₃烷基部分、优选C₁-C₃烷基部分的一个或多个(例如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素、优选氟代替。

如本文中所使用的术语“环烷基”指饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、环庚基、环辛基、环壬基，或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、螺[3.4]辛烷基、双环[3.1.1]己烷基等)。所述环烷基具有3至10个碳原子，例如3至8个碳原子，3至7个碳原子，3至6个碳原子或3至5个碳原子。例如，如本文中所使用，术语“C₃-C₆环烷基”指具有3至6个成环碳原子的饱和或不饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环，优选术语“C₃-C₆环烷基”在本文中指具有3至6个成环碳原子的饱和单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。

如本文中所使用的术语“杂环烷基”指单环或多环的非芳族基团，其在环中具有2、3、4、5、6、7、8、9个碳原子和一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)选自C(＝O)、O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、N和NR(R表示氢原子或取代基，例如但不限于烷基或环烷基)的基团。如本文中所使用，术语“3-6元杂环烷基”意指含有3-6个环原子的杂环基，其中1个或多个环原子为选自个N、O(任选被氧化)或S(任选被氧化)的杂原子，该术语包括3、4、5或6元杂环烷基，其实例包括但不限于环氧乙烷基、氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、哌嗪子基、吗啉代基、哌啶子基等。

如本文中所使用的术语“芳基”指具有完全共轭的π电子体系的全碳单环或稠合环，通常具有6-14个碳原子，优选具有6-12个碳原子，最优选具有6个碳原子。芳基可以是非取代的、或被一个或多个取代基所取代，取代基包括但不限于烷基、烷氧基、氰基、羟基、羰基、羧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、磺酰基、亚磺酰基、磷酰基。非取代的芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。

如本文中所使用的术语“杂芳基”是指具有5-12个环原子的单环或稠合环，优选5-6个环原子的单环，其中含有1-4个(例如1、2、3或4个)选自N、O(任选被氧化)、S(任选被氧化)的杂原子，其余环原子为C，且具有完全共轭的π-电子体系，包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、四氢吡咯基。杂芳基可以是非取代的或取代的，所述的取代基包括但不限于烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、氨基、卤素、羟基、氰基、硝基、羰基和杂脂环基。

如果取代基被描述为“任选取代的”，则取代基可(1)未被取代或(2)被取代基列表中的一个或多个(例如1、2、3、4或5个，优选1个)基团取代。除非特别定义，本文化合物定义中使用的基团具有本领域普通技术人员熟知的含义。

如本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”包括与药学上可以接受的无机酸或者有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。适合的盐的示例性实例包括但不限于，得自氨基酸例如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺例如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及得自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。

示例性的酸加成盐包括，例如，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐(例如磷酸盐、磷酸氢盐或磷酸二氢盐)、碳酸盐、碳酸氢盐或高氯酸盐；有机酸盐如乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、辛酸盐、环戊烷丙酸盐、十一酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、草酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、烟酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐或抗坏血酸盐；磺酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-萘磺酸盐、3-苯基磺酸盐或樟脑磺酸盐；酸性氨基酸盐如天冬氨酸盐或谷氨酸盐。

本发明还包括所有药学上可接受的同位素化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如2H、3H)；碳的同位素(例如11C、13C及14C)；氯的同位素(例如36Cl)；氟的同位素(例如18F)；碘的同位素(例如123I及125I)；氮的同位素(例如13N及15N)；氧的同位素(例如15O、17O及18O)；磷的同位素(例如32P)；及硫的同位素(例如35S)。

如本文中所使用的术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如1个、2个、3个或4个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以以两种或更多种处于快速平衡的不同结构形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。例如，亚硝基-肟在溶液中可以下列互变异构形式平衡存在：

需要理解的是，本申请的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。

除非另外指明，否则本发明的化合物意欲可以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如R及S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。

本发明的化合物可以以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以以化学计量比或非化学计量比存在。

如本文中所使用的术语“治疗”意味着对哺乳动物体内疾病的任何治疗，包括：(1)防止疾病，即造成临床疾病的症状不发展；(2)抑制疾病，即阻止临床症状的发展；(3)减轻疾病，即造成临床症状的消退。

如本文中所使用的术语“癌症”或“肿瘤”是指赘生性细胞生长和增殖，无论是恶性的还是良性的，和所有的癌前期细胞和癌细胞和组织。对本发明的化合物、方法、药物组合物、药物组合及用途而言，所述癌症或肿瘤包括但不限于结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底层细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、直肠癌、甲状腺癌、肾癌、子宫癌、天疱疮癌、肝癌、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑(脊)膜瘤、成神经细胞瘤、眼癌。

如本文中所使用的术语“有效剂量”指被给药后会在一定程度上缓解所治疗病症的一或多种症状的化合物的量。

如本文所使用的术语“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。

本发明所述的“药物组合物”，指包含一种或多种式(I)或(II)化合物或者其立体异构体、互变异构体、稳定的同位素衍生物、药学上可接受的盐或溶剂合物和在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的组合物。

本发明所述的“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的载体，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症，包括但不限于药品监督机构许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，例如包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。

本发明所述的药物组合物，可以通过本领域技术人员已知的技术来配制，如在Remington’s Pharmaceutical Sciences第20版中公开的技术，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等，可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。这些药物组合物可以含有药物制剂中的常规成分，如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、崩解剂等。

本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径，包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。

对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合，来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等。例如，用于口服给药的药物组合物，可采用如下方式获得片剂：将活性成分与一种或多种固体载体合并，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒，以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合，加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。

可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，可给药单次推注，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。

本发明的化合物可以作为唯一的活性成分进行施用，也可以酌情与另外的药物或疗法组合进行施用，所述另外的药物或疗法可以具有或产生相同或不同的药理学功效，但条件是在与本发明化合物联合使用时不会导致不期望的活性降低、不良相互作用或副作用。

当式(I)或(II)化合物与其它药物组合施用时，共施用的其它药物的剂量当然将根据所用的共用药物的类型、所用具体药物、待治疗的病症、患者的一般健康状况、医师或兽医的判断等因素而变化。

与本发明组合使用的药物、即共用药物可以与本发明的化合物通过相同或不同的施用途径同时、分别或依次地进行施用。它们可以被包含在同一药物组合物中，也可以是单独形式、例如组合产品,优选为药盒形式。它们可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。而且，本发明的化合物和另外的药物可以(i)在将组合产品发送给医师之前(例如在包含本发明的化合物和另外的药物的药盒的情形中)；(ii)在临施用前由医师自身(或在医师指导下)；(iii)由患者自身、例如在本发明的化合物和另外药物的依次施用期间一起加入组合治疗中。

所给药的本发明的化合物的量会取决于所治疗的个体、病症或病况的严重性、给药的速率、化合物的处置及处方医师的判断。一般而言，有效剂量在每日每kg体重约0.0001至约5000mg，例如约0.01至约1000mg/kg/日(单次或分次给药)。对70kg的人而言，这会合计为约0.007mg/日至约7000mg/日，例如约0.7mg/日至约1500mg/日。在一些情况下，不高于前述范围的下限的剂量水平可以是足够的，而在其它情况下，仍可在不引起任何有害副作用的情况下采用较大剂量，条件是首先将所述较大剂量分成数个较小剂量以在一整天中给药。

本发明的化合物在药物组合物中的含量或用量可以是约0.01mg至约1000mg，适合地是0.1-500mg，优选0.5-300mg，更优选1-150mg，特别优选1-50mg，例如1.5mg、2mg、4mg、10mg、25mg等。

发明的有益效果

本发明提供了一类具有通式(I)结构特征的磺基取代的联芳基类化合物，经研究发现，该类化合物可有效激活RORγt蛋白受体，从而调控Th17细胞的分化，增加IL-17的产生，可作为免疫调节剂用于Th17细胞分化相关类疾病的治疗药物。

本发明的化合物具有下列有益效果：

对RORγt受体有高的激动活性，如下文活性实施例1和2所验证；

调控Th17细胞的分化，增加IL-17的产生，如下文活性实施例3和4所验证；和/或

具有良好的药物代谢动力学性质，例如具有更长的t_1/2，从而例如可以加大给药间隔，更长的半衰期，使患者具有更好的依从性，如下文活性实施例5所验证；

具有改善的AUC0-last数据，具有更好的成药性，更高的生物利用度，如下文活性实施例6所验证；和/或

良好的安全性，如透膜性、P450(减少的药物相互作用风险)、溶解性等优异的性质。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照这类反应的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。除非另外说明，否则液体的比为体积比。

以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得、依据现有技术的方法制得或根据与本申请公开的类似的方法制得。

本申请使用的缩写具有本领域通常理解的含义，除非说明书中另外清楚定义。在下面列出说明书中使用的缩写的含义：

PdCl₂(dtbpf)：1,1'-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯

Pd(dppf)Cl₂：[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯

xantphos:4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽

pd₂(dba)₃:三(二亚苄基丙酮)二钯

HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’,-四甲基脲六氟磷酸盐

DIEA：N,N-二异丙基乙胺

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DCM：二氯甲烷

EA:乙酸乙酯

PE：石油醚

rt:室温

LC-MS：液相色谱质谱联用

ESI电喷雾离子化

m/z：质荷比

DTT：二硫苏糖醇

EDC：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

DCC：二环己基碳二亚胺

HOBt：1-羟基苯并三唑

TLC:薄层色谱

合成实施例

本发明提供的目标化合物制备方法中，柱层析色谱采用乳山太阳干燥剂有限公司生产的硅胶(300-400目)；薄层色谱采用GF254(0.25毫米)；核磁共振色谱(NMR)使用Varian-400核磁共振仪测定；液质联用(LC/MS)使用Agilent TechnologiESI 6120液质联用仪。

此外，凡涉及易氧化或易水解的原料的所有操作都在氮气保护下进行。除非另有说明，本发明使用的原料都是市售原料、无需进一步纯化可以直接使用，本发明使用的温度均为摄氏度℃。

当本发明化合物结构与化合物名称不一致时，通常以结构式所示为准，除非通过上下文可以确定化合物名称正确。

实施例1：N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺

根据下面的流程合成标题化合物：

步骤1：2,6-二氯-4'-(乙磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-胺的合成

将4-乙磺酰基苯硼酸(514mg,2.4mmol)、4-溴-3,5-二氯苯胺(482mg,2mmol)、PdCl₂(dtbpf)(65mg，0.1mmol)、碳酸钾(816mg,6mmol)加入到1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)中。所得混合物氮气保护下110℃搅拌3小时，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:2)，得到目标化合物(320mg,收率48.5％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:330.0[M+H]⁺。

步骤2：N-(2,6-二氯-4’-(乙基磺酰基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成

将2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(30mg，0.091mmol)、2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(24.9mg，0.109mmol)、HATU(41.4mg，0.109mmol)、DIEA(35.3mg，0.273mmol)依次加入到DMF(1.5mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应2.5小时。向反应混合物中加入水(10mL)，用EA(10mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶，EA:PE＝1.5:1)得到目标化合物(13.3mg，收率27.0％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z：538.17[M-H]^-。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.71(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.91–7.82(m,4H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),3.87(s,2H),3.38(q,J＝7.4Hz,2H),3.30–3.26(m,2H),1.17–1.08(m,6H)。

实施例2：N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺

根据下面的流程合成标题化合物：

步骤1：2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-胺的合成

将4-甲磺酰基苯硼酸(240mg,1.2mmol)、4-溴-3,5-二氯苯胺(241mg,1mmol)、PdCl₂(dtbpf)(33mg，0.05mmol)、碳酸钾(408mg,3mmol)加入到1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)的混合液中。所得混合物在氮气保护下110℃搅拌3小时，反应毕，冷却到室温，加水(20mL)，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:2)，得到目标化合物(168mg,收率53.1％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:317.9[M+H]⁺.

步骤2：N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成

将2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-胺(58mg,0.18mmol)、HATU(84mg,0.22mmol)、2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(50mg,0.22mmol)和DIEA(70mg,0.54mmol)依次加入到DCM(3mL)中，反应液在室温下反应过夜，TLC检测原料已经反应完，反应毕，用饱和碳酸氢钠(20mL)、饱和氯化钠(20mL)依次洗一遍，粗产品用自动过柱机利用硅胶柱分离(PE:EA＝1:4)，得到目标产物(70mg,产率71.4％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:[M+H]⁺/[M+18]⁺526.0/543.0.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.70(s,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(s,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),3.87(s,2H),3.31(s,3H),3.31–3.25(m,2H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例3：N-(2,6-二氯-4'-(异丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺

根据下面的流程合成标题化合物：

步骤1：2,6-二氯-4'-(异丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-胺的合成

将4-异丙磺酰基苯硼酸(252mg,1.2mmol)、4-溴-3,5-二氯苯胺(241mg,1mmol)、PdCl₂(dtbpf)(33mg，0.05mmol)、碳酸钾(408mg,3mmol)加入到1,4-二氧六环/水(5mL/1mL)的混合液中。所得混合物在氮气保护下110℃搅拌3小时，反应毕，冷却到室温，加水(20mL)，EA(20mLx 3)萃取，减压除去溶剂，残余物经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝3:2)，得到目标化合物(230mg,收率66.8％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:344.0[M+H]⁺.

步骤2：N-(2,6-二氯-4'-(异丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的合成

将2,6-二氯-4'-(异丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-胺(62mg,0.18mmol)、HATU(84mg,0.22mmol)、2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(50mg,0.22mmol)和DIEA(70mg,0.54mmol)依次加入到DCM(3mL)中，反应液在室温下反应过夜，TLC检测原料已经反应完，反应毕，用饱和碳酸氢钠(20mL)、饱和氯化钠(20mL)依次洗一遍，粗产品用自动过柱机利用硅胶柱分离(PE:EA＝1:2)，得到目标产物(70mg,产率70.0％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:571.0[M+18]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.70(s,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.91–7.81(m,4H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),3.87(s,2H),3.55–3.46(m,1H),3.31–3.25(m,2H),1.19(d,J＝6.8Hz,6H),1.11(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例4：N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺

根据下面的流程合成标题化合物：

将2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-胺(30mg，0.091mmol)、2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(23.4mg，0.109mmol)、1-丙基磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液，139mg，0.218mmol)、三乙胺(33.2mg，0.328mmol)依次加入到EA(1.5mL)中。将反应混合物在室温下搅拌反应2小时。向反应混合物中加入水(10mL)和EA(10mL)。分出水相用EA(10mL)萃取。将合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶，二氯甲烷：甲醇＝30:1)，得到目标化合物(30.0mg，收率62.6％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z：543.0[M+18]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.71(s,1H),7.99(d,J＝8.2Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(s,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),3.86(s,2H),3.38(q,J＝14.7,7.3Hz,2H),3.21(s,3H),1.14(t,J＝7.3Hz,3H)。

实施例5：N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺

根据下面的流程合成标题化合物：

步骤1：2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺的合成

将2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-胺(120mg,0.35mmol)、HATU(160mg,0.42mmol)、2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(91mg,0.42mmol)和DIEA(135mg,1.05mmol)依次加入到DCM(3mL)中，反应液在室温下反应过夜，TLC检测原料已经反应完，反应毕，用饱和碳酸氢钠(20mL)、饱和氯化钠(20mL)依次洗一遍，粗产品200mg直接用于下一步反应。

步骤2：N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成

依次将上一步合成的2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺粗品(200mg)、DIEA(135mg,1.05mmol)、xantphos(9.8mg,0.017mmol)、Pd₂(dba)₃(16mg,0.017mmol)和1,4-二氧六环(3mL)加入到微波反应管中，氮气鼓泡5分钟，然后微波120℃反应2小时，TLC检测反应完全，利用自动过柱机经硅胶柱分离(PE：EA＝1:2)，得到目标产物(130mg,两步产率70.3％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:509.0[M+H]⁺.

步骤3：N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成

室温下，将N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙酰胺(130mg,0.27mmol)、间氯过氧苯甲酸(107mg,0.53mmol,85％含量)加入到DCM(5mL)中，反应液在室温下反应1小时，反应毕，用2N碳酸钠溶液(10mL)洗一遍，利用自动过柱机经硅胶柱分离(PE:EA＝1:3)，得到目标产物(42mg,产率28.8％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:541.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),8.98(d,J＝2.3Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.99(d,J＝8.3Hz,2H),7.85(s,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),4.08(s,2H),3.45–3.35(m,4H),1.17–1.12(m,6H).

实施例6：N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-乙基磺酰基)苯基)乙酰胺

根据下面的流程合成标题化合物：

步骤1：1-溴-4-环丙基硫基苯的合成

将叔丁醇钾(1.48g，13.2mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中，在室温下将4-溴苯硫醇(1.64mL，13.2mmol)滴加到反应液中。滴加完毕后，反应混合物在室温下继续搅拌反应15分钟，之后向反应液中加入溴环丙烷(3.18mL，39.7mmol)。闭合封管，反应混合物在80℃搅拌反应24小时。TLC显示原料反应完全，有新的主点生成(R_f＝0.7，PE:EA＝10:1)。将反应液倒入冰水(50mL)中，用甲基叔丁基醚(50mL x 2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(2.8g，收率92.4％，棕色液体)。

步骤2：1-溴-4-环丙基磺酰苯的合成

将1-溴-4-环丙基硫基苯(6-3)(3.00g，13.1mmol)溶于DCM(50mL)中，在冰浴下将间氯过氧苯甲酸(5.65g，32.7mmol)缓慢加入到反应液中。加完后，撤掉冰浴，反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC显示原料反应完全，有新的主点生成(R_f＝0.5，PE:EA＝10:1)。将反应液过滤，滤液倒入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)中，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝100:1-30:1)，得到目标化合物(1.50g，收率43.9％，黄色固体)。

步骤3：2-(4-(环丙基磺酰)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷的制备

将1-溴-4-环丙基磺酰苯(6-4)(500mg，1.91mmol)、联硼酸频那醇酯(729mg，2.87mmol)、乙酸钾(564mg，5.74mmol)和Pd(dppf)Cl₂(140mg，0.192mmol)加入到1,4-二氧六环(5mL)溶液中。在氮气保护下，反应混合物在90℃搅拌反应过夜。然后将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝100:1-30:1)，得到目标化合物(200mg，收率33.9％，黄色液体)。

步骤4：2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-胺的合成

将2-(4-(环丙基磺酰基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(200mg，0.649mmol)、4-溴-3,5-二氯苯胺(130mg，0.541mmol)、碳酸钾(187mg，1.35mmol)和PdCl₂(dtbpf)(59.1mg，0.081mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(1mL)的混合溶剂中。在氮气保护下，反应混合物在110℃搅拌反应1.5小时，TLC监测反应完全。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝8:1-4:1)，得到目标化合物(64.0mg，收率34.6％，棕色固体)。LC-MS(ESI)m/z 342.0[M+H]⁺。

步骤5：N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的制备

依次将2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-胺(50.0mg，0.146mmol)、2-[4-(乙磺酰基)苯基]乙酸(40.0mg，0.175mmol)、DIEA(0.0724mL，0.438mmol)和HATU(83.3mg，0.219mmol)加入到DMF(3mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入水(20mL)中，用EA(10mL x 2)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。用甲醇结晶，得到目标化合物(20.0mg，收率24.8％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z 550.0[M-1]^-。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(s,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(s,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),3.84(s,2H),3.14(q,J＝7.5Hz,2H),2.59–2.50(m,1H),1.44–1.37(m,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H),1.13–1.05(m,2H).

实施例7：N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺

将2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-胺(64mg,0.2mmol)、HATU(91mg,0.24mmol)、2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(52mg,0.24mmol)和DIEA(77mg,0.6mmol)依次加入到DCM(3mL)中，反应液在室温下反应过夜，TLC检测原料已经反应完，反应毕，用饱和碳酸氢钠(20mL)、饱和氯化钠(20mL)依次洗一遍，粗产品用自动过柱机经硅胶柱分离(PE：EA＝1:2)，得到目标产物(90mg,产率86.5％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:529.0[M+18]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.70(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(s,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),3.86(s,2H),3.32(s,3H),3.22(s,3H).

实施例8：N-(2,6-二氯-4’-(甲磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺

根据下面的流程合成标题化合物：

步骤1：N-(2,6-二氯-4’-(甲磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(6-(乙硫基)吡啶-3-基)乙酰胺的制备

将2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺(60.0mg，0.117mmol)、pd₂(dba)₃(10.7mg，0.0117mmol)、xantphos(6.77mg，0.0117mmol)、三乙胺(0.0324mL，0.233mmol)和乙硫醇(0.0437mL，0.584mmol)加入到1,4-二氧六环(1.5mL)溶剂中。在氮气保护下，反应混合物用微波120℃反应1.5小时，LC-MS监测反应完全。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝4:1-2:1)，得到目标化合物(29.0mg，收率50.2％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:495.0[M+H]⁺。

步骤2：N-(2,6-二氯-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将N-(2,6-二氯-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(6-(乙硫基)吡啶-3-基)乙酰胺(8-3)(29.0mg，0.0585mmol)溶于DCM(2mL)，在冰浴下，将间氯过氧苯甲酸(23.8mg，0.117mmol)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，在室温下继续搅拌反应1.5小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(10mL)中，用DCM(10mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，经制备板分离纯化(PE:EA＝1:3)，得到目标化合物(10.0mg，收率32.4％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z 527.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.65(s,1H),9.14(d,J＝2.1Hz,1H),8.24(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(s,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),4.03(s,2H),3.20(q,J＝7.4Hz,2H),3.13(s,3H),1.36(t,J＝7.4Hz,3H).

实施例9：N-(2,6-二氯-4’-(乙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺

根据下面的流程合成标题化合物：

步骤1：N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成

依次将2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺(100mg，0.189mmol)、甲硫醇(18.2mg，0.379mmol)、xantphos(10.9mg，0.019mmol)、Pd₂(dba)₃(10.9mg,0.019mmol)和DIEA(48.9mg，0.379mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中。反应混合物在微波100℃条件下搅拌1小时。LC-MS监测反应完全，待反应混合物冷却至室温，将反应液过滤，将滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(EA:PE＝1:1)，得到目标化合物(36.0mg，收率38.4％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:495.0[M+H]⁺。

步骤2：N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成

将N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)乙酰胺(9-1)(30.0mg，0.06mmol)溶于DCM(3mL)中，在冰浴下，向反应液中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(21.0mg，0.121mmol)。撤掉冰浴，反应混合物在室温下继续搅拌1.5小时。LC-MS监测反应完全，将反应液倒入饱和碳酸氢钠(15mL)中，用DCM萃取(15mLx2)，合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(EA:PE＝2:1)，得到目标化合物(10.0mg，收率31.3％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:527.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.60(s,1H),9.19(s,1H),8.28(d,J＝6.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(s,2H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),4.03(s,2H),3.27–3.11(m,5H),1.33(t,J＝7.4Hz,3H).

实施例10：N-(2,6-二氯-4’-(甲磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(5-(甲磺酰基) 吡啶-2-基)乙酰胺

步骤1：N-(2,6-二氯-4'-(甲磺酰)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)乙酰胺的合成

将2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺(60.0mg，0.117mmol)、Pd₂(dba)₃(10.7mg，0.0117mmol)、xantphos(6.77mg，0.0117mmol)、三乙胺(0.0487mL，0.350mmol)和甲硫醇(281mg，0.584mmol)加入到1,4-二氧六环(1.5mL)溶剂中。在氮气保护下，反应混合物用微波100℃搅拌反应1.5小时，LC-MS监测反应完全。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝4:1-2:1)，得到目标化合物(30.0mg，收率53.4％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:480.9[M+H]⁺。

步骤2：N-(2,6-二氯-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将N-(2,6-二氯-4'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(甲硫基)吡啶-2-基)乙酰胺(10-1)(30.0mg，0.0623mmol)溶于DCM(2mL)中，在冰浴下，将间氯过氧苯甲酸(25.3mg，0.125mmol)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，在室温下继续搅拌反应1.5小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(10mL)中，用DCM(10mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，经制备板分离纯化(PE:EA＝1:3)，得到目标化合物(3.00mg，收率9.38％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z 513.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.61(s,1H),9.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(s,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),4.03(s,2H),3.15(s,3H),3.13(s,3H).

实施例11：N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺

依次将2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰)-[1,1'-联苯]-4-胺(70.0mg，0.205mmol)、2-[4-(甲基磺酰基)苯基]乙酸(52.6mg，0.245mmol)、HATU(117mg，0.307mmol)和DIEA(79.3mg,0.614mmol)加入到DCM(3mL)中。反应混合物在室温下搅拌反应3小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(20mL)中，用DCM(15mL x 2)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。用制备板分离纯化(EA:PE＝3:1)，得到目标化合物(14.5mg，收率13.2％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z 536.0[M-H]^-。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.03(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(s,2H),7.53(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),3.82(s,2H),3.07(s,3H),2.61–2.49(m,1H),1.43–1.37(m,2H),1.17–1.06(m,2H).

实施例12：N-(2,6-二氯-4'-(乙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺

将N-(2,6-二氯-4’-(乙基磺酰基)-[1,1’-联苯基]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(450mg,0.83mmol)和多聚甲醛(25mg，0.83mmol)加入到无水二甲基亚砜(5mL)中。向反应混合物中加入甲醇钠(1.78mg，0.03mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。加入EA(10mL)和水(10mL)。分出有机相，水相再用EA(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，EA/(DCM/PE＝1/2)＝0～100％)，得到目标化合物(200mg，收率42.4％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:586.9[M+NH₄]⁺。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.76(s,1H),8.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.98–7.91(m,4H),7.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),5.22(t,J＝5.2Hz,1H),4.23–4.13(m,1H),4.09–4.03(m,1H),3.83–3.68(m,1H),3.45(q,J＝7.3Hz,2H),3.34(q,J＝7.4Hz,2H),1.21(t,J＝7.3Hz,3H),1.17(t,J＝7.3Hz,3H).

实施例12-1：3-(2,6-二氯-4’-(乙磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-氨基)-2-(4-(乙磺酰基)苯基)丙酸

往25mL单口瓶中依次加入二氯甲烷(1mL)、2,6-二氯-4’-(乙磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-胺(45mg,0.139mmol),2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(30mg,0.116mmol)、EDC(33mg,0.174mmol)、HOBt(24mg,0.174mmol)及DIEA(45mg,0.348mmol)。所得反应物在氮气保护下室温搅拌48小时后，减压除去溶剂，残余物用制备色谱纯化，得到目标化合物(18.0mg,收率27.2％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:570.0[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(s,2H),6.53(s,1H),3.92(t,J＝6.8Hz,1H),3.78–3.73(m,1H),3.44(dd,J＝12.2,5.4Hz,1H),3.39–3.34(m,2H),3.29–3.25(m,2H),1.16–1.07(m,6H).

实施例13：N-(2,6-二氯-4'-(乙磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙磺酰基) 苯基)-3-甲氧基丙酰胺

步骤1：2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸的合成

往250mL三口瓶中加入4-乙磺酰基苯乙酸(2.50g，10.9mmol)、四氢呋喃(35mL)，反应液冷却至-20℃，滴加异丙基溴化镁(32.8mL，32.8mmol，1mol/L)。滴加完毕，反应液室温下反应6小时后，加入多聚甲醛(2.95g，32.8mmol)。反应液继续室温下反应18小时，然后降温到0℃，用饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭，并在0℃用盐酸(1mol/L)酸化至pH＝2～3。分出的水相再次用EA(50mLx2)萃取，合并有机层，并减压旋干溶剂得粗产物。粗产物用硅胶柱(二氯甲烷：甲醇＝1:0-4:1)分离，得到目标产物(2.00g，产率71.0％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z276.1[M+18]⁺.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.90–7.85(m,2H),7.65–7.60(m,2H),4.13–4.07(m,1H),3.94–3.87(m,1H),3.87–3.81(m,1H),3.20(q,J＝7.4Hz,2H),1.21(t,J＝7.4Hz,3H).

步骤2：2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸甲酯的合成

往100mL单口瓶中加入2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(1.88g，7.27mmol)、3mol/L的氯化氢甲醇溶液(60mL)。60℃反应18小时，减压旋干得粗产物。粗产物用硅胶柱(EA:PE＝0:1-1:1)，得到目标产物(1.30g，产率65.6％，白色固体)。

LC-MS(ESI)m/z:290.1[M+18]⁺。

步骤3：2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯

往50mL单口瓶中依次加入2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸甲酯(1.10g，4.03mmol)、乙腈(10mL)、氧化银(1.21g，5.25mmol)，然后降温至0℃，加入碘甲烷(1.72g，12.1mmol)，反应液室温下搅拌反应7天，减压旋掉溶剂，粗产物用硅胶柱(EA:PE＝0:1-2:1)分离，得到目标产物(800mg，产率69.3％，油状物)。LC-MS(ESI)m/z:287.0[M+H]⁺。

步骤4：2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸

往50mL单口瓶中加入2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯(800mg，2.79mmol)、甲醇(5mL)、水(5mL)、氢氧化锂(200mg，8.38mmol)，反应液50℃搅拌反应2小时，减压旋掉溶剂，粗产物重新用EA(20mL)和水(20mL)稀释。分出的水相用盐酸(1mol/L)酸化至pH＝3，再用EA(20mLx 3)萃取。合并后三次萃取的有机相，滤液减压旋干得粗产物，粗产物用高压液相制备，得到目标产物(270mg，产率35.5％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:273.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.90–7.84(m,2H),7.65–7.60(m,2H),4.04–3.98(m,1H),3.97–3.92(m,1H),3.73–3.68(m,1H),3.34(s,3H),3.20(q,J＝7.6Hz,2H),1.21(t,J＝7.6Hz,3H).

步骤5：N-(2,6-二氯-4'-(乙磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺

往50mL单口瓶中加入2-(4-(乙磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸(12-5)(40mg，0.146mmol)、DCM(3mL)、氯化亚砜(87mg，0.734mmol)，反应液室温搅拌反应3小时，减压旋掉溶剂，粗产物重新用DCM(3mL)溶解，加入DIEA(113mg，0.881mmol)、3,5-二氯-4-(4-乙磺酰基苯基)苯胺(58mg,0.176mmol)。反应液继续室温搅拌反应4小时。减压旋干得粗产物，高压液相制备，得到目标产物(40mg，产率46.7％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:584.0[M+H]⁺.

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.73(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(s,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),4.17–4.11(m,1H),4.00(t,J＝9.0Hz,1H),3.66–3.60(m,1H),3.38(q,J＝7.4Hz,2H),3.31–3.26(m,5H),1.18–1.06(m,6H).

实施例14：N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(2-羟基乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的制备

步骤1：2-(4-溴苯基)-N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺的制备

依次将2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(100mg，0.316mmol)、2-(4-溴苯基)乙酸(81.6mg，0.379mmol)、DIEA(0.157mL，0.949mmol)和HATU(180mg，0.474mmol)加入到DCM(3mL)中。反应混合物在室温下搅拌2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mL x 2)萃取。合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(196mg，粗品，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:509.9[M-H]^-。

步骤2：N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(2-羟基乙硫基)苯基)乙酰胺的制备

将2-(4-溴苯基)-N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺(196mg，0.382mmol)、Pd₂(dba)₃(35.0mg，0.0382mmol)、xantphos(22.1mg，0.0382mmol)、三乙胺(0.159mL，1.15mmol)和2-巯基乙醇(0.0538mL，0.764mmol)加入到1,4-二氧六环(3mL)中。在氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(600mg，粗品，黄色油状物)。

步骤3：N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(2-羟基乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的制备

将N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(2-羟基乙硫基)苯基)乙酰胺(600mg，1.18mmol)溶于DCM(10mL)中，在冰浴下，将间氯过氧苯甲酸(507mg，2.94mmol)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(30mL)中，用DCM(20mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝2:1-1:2)，得到目标化合物(30.0mg，三步收率17.5％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:541.9[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.02(d,J＝8.0Hz,2H),7.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.66(s,2H),7.60–7.53(m,3H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),4.06–4.00(m,2H),3.84(s,2H),3.42–3.33(m,2H),3.14(s,3H)。

实施例15：N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺

将2-[4-(乙基磺酰基)苯基]-3-甲氧基丙酸(40.0mg，0.147mmol)溶于无水DCM(3mL)中，在室温下，将氯化亚砜(0.0533mL，0.735mmol)滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩得到的中间体溶于无水DCM(3mL)中，并依次加入2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(46.5mg，0.147mmol)和DIEA(0.159mL，0.955mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mL x 2)萃取。合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱分离纯化(PE：EA＝1：9)，得到目标化合物(20.0mg，收率23.9％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:569.9[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.47(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.90(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(s,2H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,2H),4.07–3.99(m,1H),3.98–3.92(m,1H),3.82–3.74(m,1H),3.49(s,3H),3.19–3.07(m,5H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例16：N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺

将2-[4-(乙磺酰基)苯基]-3-甲氧基丙酸(40.0mg，0.147mmol)溶于无水DCM(3mL)中，在室温下，将氯化亚砜(0.0533mL，0.735mmol)滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩得到的中间体溶于无水DCM(3mL)中，并依次加入2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(50.3mg，0.147mmol)和DIEA(0.158mL，0.955mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mL x 2)萃取。合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:9)，得到目标化合物(27.0mg，收率30.8％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:596.1[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.72(s,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H),7.82(s,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),4.15–4.08(m,1H),3.98(t,J＝9.0Hz,1H),3.65–3.57(m,1H),3.29–3.25(m,5H),2.98–2.89(m,1H),1.18–1.13(m,2H),1.11–1.04(m,5H)。

实施例17：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)- [1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺

步骤1：2-(4-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯的制备

将2-(4-溴苯基)乙酸甲酯(9.00g，39.3mmol)、pd₂(dba)₃(2.88g，3.14mmol)、xantphos(1.82g，3.14mmol)、DIEA(13.0mL，78.6mmol)和苯甲硫醇(9.22mL，78.6mmol)加入到1,4-二氧六环(120mL)溶剂中。在氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌反应过夜，TLC监测反应完全。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝20:1-10:1)，得到目标化合物(10.2g，收率95.3％，黄色油状物)。

步骤2：2-[4-(氯磺酰)苯基]乙酸甲酯的制备

将2-(4-(苄硫基)苯基)乙酸甲酯(10.2g，37.4mmol)溶于醋酸(100mL)和水(25mL)的混合溶剂中。在冰浴下，将N-氯代丁二酰亚胺(20.0g，150mmol)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，在室温下继续搅拌反应2小时，TLC监测反应完全。将反应液倒入水(200mL)中，用EA(50mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝10:1-5:1)，得到目标化合物(8.5g，收率91.3％，无色油状)。

步骤3：2-(4-环丙甲基磺酰苯基)乙酸甲酯的制备

将2-[4-(氯磺酰)苯基]乙酸甲酯(5.00g，20.1mmol)溶于四氢呋喃(60mL)和水(40mL)的混合溶剂中。在室温下，将碳酸氢钠(3.38g，40.2mmol)和亚硫酸钠(3.04g，24.1mmol)加到反应液中。加完后，加热到70℃搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。反应液减压浓缩得到中间体，将它溶于无水二甲基亚砜(90mL)中，并加入(溴甲基)环丙烷(5.90mL，60.3mmol)。在氮气保护下，反应混合物在100℃下搅拌反应3小时，TLC监测反应完全。将反应液倒入水(150mL)中，用EA(80mLx2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝7:3)，得到目标化合物(2.80g，收率51.9％，浅棕色固体)。

步骤4：2-(4-环丙甲基磺酰苯基)乙酸的制备

将2-(4-环丙甲基磺酰苯基)乙酸甲酯(58.0mg，0.216mmol)溶于甲醇(3mL)中。在室温下，将1M氢氧化钠(1mL)水溶液滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，用1M稀盐酸调pH～4。用EA(15mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(45.0mg，粗品，无色油状)。LC-MS(ESI)m/z:507.1[2M-H]^-。

步骤5：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺的制备

依次将2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(56.0mg，0.177mmol)，2-(4-环丙甲基磺酰苯基)乙酸(45.0mg，0.177mmol)，DIEA(0.0878mL，0.531mmol)和HATU(101mg，0.266mmol)加入到DCM(3mL)中。反应混合物在室温下搅拌2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mL x 2)萃取。合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品，经反向柱分离纯化(20％水/80％乙腈)，得到目标化合物(35.0mg，两步收率29.4％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:550.0[M-H]^-。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.69(s,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(s,2H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),3.85(s,2H),3.29(s,3H),3.23(d,J＝7.0Hz,2H),0.86–0.76(m,1H),0.48–0.39(m,2H),0.14–0.06(m,2H).

实施例18：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)- [1,1'-联苯]-4-基)-3-甲氧基丙酰胺

步骤1：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸甲酯的制备

将2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)乙酸甲酯(1000mg，3.73mmol)和多聚甲醛(302mg，3.35mmol)溶于无水二甲基亚砜(10mL)中。在室温下，将甲醇钠(8.05mg，0.149mmol)加到反应液中。加完后，在室温下搅拌反应过夜。将反应液倒入冰水(25mL)中，用1M稀盐酸中和反应pH～7。用EA(15mLx3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝10:1-1:1)，得到目标化合物(765mg，收率65.7％，浅棕色固体)并回收原料(196mg)。LC-MS(ESI)m/z:297.1[M-H]^-。

步骤2：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯的制备

在避光条件下，将2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸甲酯(490mg，1.64mmol)和氧化银(457mg，1.97mmol)溶于乙腈(4mL)中。在冰浴下，将碘甲烷(0.153mL,2.46mmol)滴加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，在室温下搅拌反应3天。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝10:1-1:1)，得到目标化合物(70.0mg，收率13.6％，淡黄色固体，并回收原料(255mg)。LC-MS(ESI)m/z:313.1[M+H]⁺。

步骤3：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸的制备

将2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯(70.0mg，0.224mmol)溶于甲醇(2mL)中。在室温下，将1M氢氧化钠(2mL)水溶液滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(10mL)中，用1M稀盐酸调pH～4。用EA(10mLx2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(60.0mg，粗品，淡黄色油状)。LC-MS(ESI)m/z:297.0[M-H]^-。

步骤4：2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-N-(2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-甲氧基丙酰胺的制备

将2-(4-((环丙基甲基)磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸(60.0mg，0.201mmol)溶于无水DCM(3mL)中，在室温下，将氯化亚砜(0.073mL，1.01mmol)滴加到反应液中。加完后，在室温下继续搅拌反应3小时。将反应液减压浓缩得到的中间体溶于无水DCM(3mL)中，并依次加入2,6-二氯-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(63.6mg，0.201mmol)和DIEA(0.216mL，1.31mmol)。反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(15mL x 2)萃取。合并有机相，依次用饱和氯化铵(20mL)和饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。经反向柱分离纯化(20％水/80％乙腈)，得到目标化合物(26.0mg，两步收率19.5％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:594.1[M-H]^-。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.88(s,1H),8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.87(d,J＝8.1Hz,2H),7.84(s,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),4.18–4.11(m,1H),3.98(t,J＝8.9Hz,1H),3.62–3.55(m,1H),3.28(s,3H),3.27(s,3H),3.23(d,J＝7.1Hz,2H),0.84–0.75(m,1H),0.47–0.36(m,2H),0.14–0.04(m,2H)。

实施例19：N-(2,6-二氯-4’-(乙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4- (甲基磺酰基)苯基)丙酰胺的制备

步骤1：2-(4-甲基磺酰)苯基乙酸甲酯的制备

将2-(4-甲基磺酰基)苯乙酸(9.00g,42.0mmol)溶于甲醇(100.0mL)中，在0℃下加入二氯亚砜(15.0g,126mmol)。反应液升温至室温搅拌1小时，停止反应。将反应液减压浓缩，所得残留经柱层析分离纯化(PE:EA＝3:1-2:1)，得到目标化合物(8.60g,收率89.7％，黄色固体)。MS(ESI)m/z:229.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.5Hz,2H),3.73(s,2H),3.72(s,3H),3.05(s,3H)。

步骤2：2-(4-甲基磺酰基)苯基-3-羟基丙酸甲酯的制备

向2-(4-甲基磺酰基)苯基乙酸甲酯(9.40g,41.2mmol)及多聚甲醛(1.17g,39.2mmol)的无水二甲基亚砜(100.0mL)溶液中，加入甲醇钠(89.0mg,1.65mmol)，反应室温搅拌16小时，停止反应。将反应液倾入冰水中(300.0mL)中，再加入1.0M盐酸溶液，用EA(400mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(60.0mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留经柱层析分离纯化(PE:EA＝3:1-1:1)，得到目标化合物(6.15g,收率57.8％，淡黄色油状物)。MS(ESI)m/z:290.1[M+NH₄]⁺。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87(d,2H),7.57(d,2H),5.08(t,J＝4.9Hz,1H),3.95–3.90(m,2H),3.72–3.65(m,1H),3.61(s,3H),3.18(s,3H)。

步骤3：2–(4–(甲磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯的制备

将2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸甲酯(6.10g,23.6mmol)溶于DCM(140mL)，用冰水浴冷却至0℃。在避光条件下，向反应液中依次加入氟硼酸(4.14g,23.6mmol，48％水溶液)和三甲基硅烷化重氮甲烷(11.8mL，23.6mmol，2M)。20分钟后，再次加入三甲基硅烷化重氮甲烷(11.8mL,23.6mmol)。20分钟后，再次加入三甲基硅烷化重氮甲烷(11.8mL,23.6mmol)。20分钟后，再次加入三甲基硅烷化重氮甲烷(11.8mL,23.6mmol)。将反应液倾入水中(80.0mL)中，用DCM(200mL×3)萃取，静置分层。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留经柱层析分离纯化(PE：EA＝5:1-3:1)，得到目标化合物(4.62g,收率71.9％，无色油状物)。MS(ESI)m/z:273.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(d,2H),7.53(d,2H),4.00–3.92(m,2H),3.71(s,3H),3.69–3.65(m,1H),3.35(s,3H),3.04(s,3H)。

步骤4：2-(4-(甲磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸的制备

将2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸甲酯(1.00g,3.67mmol)溶于1.4-二氧六环(30.0mL)及6.0M盐酸(30.0mL)的混合液中。反应液在80℃下搅拌反应2小时，停止反应。将反应液冷却至室温，小心倾入水(80.0mL)中，再用EA(150mL×2)萃取，静置分层。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留用反相纯化(乙腈/水含0.05％甲酸)，得到目标化合物(880mg,收率77.3％，白色固体)。MS(ESI)m/z:276.0[M+NH₄]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝8.3Hz,2H),4.01–3.92(m,2H),3.72–3.66(m,1H),3.37(s,3H),3.05(s,3H)。

步骤5：N-(2,6-二氯-4’-(乙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺的制备

将2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸(105mg,0.407mmol)溶于DCM(3.00mL)中，在0℃下加入氯化亚砜(52.4mg,118.97mmol)，反应液室温搅拌反2小时，减压干燥除去溶剂，得粗品。粗产物重新用DCM(3.0mL)溶解，小心滴加至冰水浴冷却的DIEA(131mg,1.02mmol)及2,6-二氯-4’-(乙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-胺(112mg,0.339mmol)的DCM(2.00mL)溶液中。反应液继续冰水浴下搅拌反应20分钟。减压干燥除去溶剂得粗产物，高压液相制备(乙腈/水含0.05％氨水)，得到目标化合物(51.3mg,收率26.6％，淡黄色固体)。MS(ESI)m/z:570.2[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(s,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),4.06–4.01(m,1H),4.00–3.94(m,1H),3.80–3.74(m,1H),3.48(s,3H),3.19(q,J＝7.4Hz,2H),3.06(s,3H),1.33(t,J＝7.4Hz,3H)。

实施例20：N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺的制备

将3-甲氧基-2-(4-甲基磺酰基)苯基)丙酸(105mg,0.407mmol)溶于DCM(3.00mL)中，在0℃下加入氯化亚砜(52.4mg，0.441mmol)，反应液室温搅拌反2小时，减压干燥除去溶剂，粗产物重新用DCM(3.0mL)溶清，小心滴加至冰水浴冷却的DIEA(131mg，1.02mmol)及2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-胺(116mg，0.339mmol)的DCM(2.0mL)溶液中。反应液继续冰水浴下搅拌反应20分钟。减压干燥除去溶剂得粗产物，高压液相制备(乙腈/水含0.05％氨水)，得到目标化合物(52.9mg,收率26.9％，类白色固体)。MS(ESI)m/z:582.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.65(s,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,2H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.72(s,2H),7.61(d,J＝7.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),4.08–3.98(m,2H),3.79–3.74(m,1H),3.48(s,3H),3.06(s,3H),2.57–2.50(m,1H),1.43–1.38(m,2H),1.13–1.05(m,2H)。

实施例21：N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备

步骤1:2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺的制备

依次将2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯基]-4-胺(150mg，0.438mmol)、2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸(114mg，0.526mmol)、DIEA(0.217mL，1.31mmol)和HATU(250mg，0.658mmol)加入到DCM(5mL)中。反应混合物在室温下搅拌2小时，LC-MS监测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用DCM(10mL x 2)萃取。合并有机相，依次用饱和氯化铵(15mL)和饱和碳酸氢钠(15mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到目标化合物(283mg，粗品，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:538.9[M+H]⁺。

步骤2：N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将2-(5-溴吡啶-2-基)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)乙酰胺(283mg，0.524mmol)、pd₂(dba)₃(48.0mg，0.0524mmol)、xantphos(30.3mg，0.0524mmol)、DIEA(0.173mL，1.05mmol)和乙硫醇(0.0784mL，1.05mmol)加入到1,4-二氧六环(2mL)溶剂中。在氮气保护下，反应混合物用封管100℃搅拌反应过夜，LC-MS监测反应完全。将反应混合物冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗品，经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝4:1-2:1)，得到目标化合物(170mg，两步收率74.6％，黄色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:520.9[M+H]⁺。

步骤3：N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙基磺酰基)吡啶-2-基)乙酰胺的制备

将N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(5-(乙硫基)吡啶-2-基)乙酰胺(170mg，0.326mmol)溶于DCM(5mL)中，在冰浴下，将间氯过氧苯甲酸(132mg，0.652mmol)缓慢加到反应液中。加完后，撤掉冰浴，在室温下继续搅拌反应1.5小时。LC-MS监测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20mL)中，用DCM(10mLx2)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗产品。经硅胶柱分离纯化(PE:EA＝1:9)，得到粗品(120mg)。经反向柱进一步分离纯化(水:乙腈＝3:7)，得到目标化合物(76.0mg，收率42.1％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:552.9[M+H]⁺。

¹H NMR(500MHz,MeOD)δ8.90(d,J＝2.4Hz,1H),8.20(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.73(s,2H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),3.25–3.20(m,2H),2.71(s,2H),2.68–2.63(m,1H),1.21–1.19(m,2H),1.17(t,J＝7.4Hz 3H),1.03–1.01(m,2H)。

实施例22：3-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-氨基)-2-(4-(乙磺酰基)苯基)丙酸的制备

将2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-胺(30mg，0.0877mmol)和4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酸(27.1mg，0.105mmol)加入到DCM(3mL)中，依次加入HOBt(17.8mg，0.132mmol)，EDC(25.3mg，0.132mmol)和DIEA(0.043mL，0.263mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应过3天。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)。分出水相用DCM(10mL)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经制备板分离纯化(硅胶，二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到目标化合物(6mg，收率11.7％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z 582.0[M+H]⁺。

¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),6.70(s,2H),4.09–4.04(m,1H),3.90–3.84(m,1H),3.60–3.54(m,1H),3.20(q,J＝7.6Hz,2H),2.78–2.72(m,1H),1.31–1.27(m,2H),1.23(t,J＝7.4Hz,3H),1.15–1.08(m,2H)。

实施例22-1：N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺的制备

步骤1:N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺的制备

将2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-胺(100mg，0.292mmol)和2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酸(79.9mg，0.350mmol)加入到DCM(5mL)中。向反应混合物中依次加入HATU(133mg，0.350mmol)和DIEA(0.145mL，0.876mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)。分出有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，EA：PE＝0～40％)，得到目标化合物(150mg，收率93.2％，无色油状物)。LC-MS(ESI)m/z:569.0[M+NH₄]⁺。

步骤2：N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺的制备

将N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)乙酰胺(60mg，0.109mmol)和多聚甲醛(2.94mg，0.098mmol)加入到无水二甲基亚砜(2mL)中。向反应混合物中加入甲醇钠(0.24mg，0.004mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。加入EA(10mL)和水(10mL)。分出有机相，水相再用EA(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，EA/(DCM/PE＝1/2)＝0～100％)，得到目标化合物(30mg，收率47.6％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:599.0[M+NH₄]⁺。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.68(s,1H),7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.91-7.84(m,4H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(t,J＝5.2Hz,1H),4.11-4.06(m,1H),4.00-3.95(m,1H),3.70-3.65(m,1H),3.28(q,J＝7.3Hz,2H),2.99-2.94(m,1H),1.20-1.15(m,2H),1.13-1.06(m,5H)。

实施例33：N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺的制备

步骤1：N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺的制备

将2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-胺(100mg，0.292mmol)和2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酸(75.0mg，0.350mmol)加入到DCM(5mL)中。向反应混合物中依次加入HATU(133mg，0.350mmol)和DIEA(0.145mL，0.876mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和DCM(10mL)。分出有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，EA：PE＝0～40％)，得到目标化合物(145mg，收率92.4％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z:555.0[M+NH₄]⁺。

步骤2：N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺的制备

将N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)乙酰胺(60mg，0.111mmol)和多聚甲醛(3.0mg，0.100mmol)加入到无水二甲基亚砜(2mL)中。向反应混合物中加入甲醇钠(0.24mg，0.004mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)。分出水相用EA(10mL×2)萃取。合并有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得到粗产品。经柱层析分离纯化(硅胶，EA：(DCM：PE＝1：2)＝0～100％)得到目标化合物(35mg，收率55.6％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:585.0[M+NH₄]⁺。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ10.68(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(s,2H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),5.14(t,J＝5.2Hz,1H),4.13-4.06(m,1H),4.01-3.94(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.20(s,3H),3.00-2.93(m,1H),1.20-1.16(m,2H),1.12-1.07(m,2H)。

实施例34和35：(S)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺或(R)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺的制备

外消旋体N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺(实施例20,500mg溶于约80mL甲醇，进样体积5.0mL)经Waters SFC 150(室温,100bar,214nm)和250*25mm 10μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(类似于

OD)(超临界二氧化碳：甲醇，50:50,3.0min,70mL/min)分离，得到实施例34(212mg，白色固体，Ret.time＝1.284min,e.e.99％)，LC-MS(ESI)m/z:582.1[M+H]⁺/584.1[M+2+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.41(s,1H),8.05–7.87(m,4H),7.69(s,2H),7.64–7.53(m,2H),7.43(d,J＝6.9Hz,2H),4.09–3.91(m,2H),3.85–3.75(m,1H),3.51(s,3H),3.07(s,3H),2.60–2.49(m,1H),1.47–1.36(m,2H),1.16–1.03(m,2H)；和实施例35(208mg，白色固体，Ret.time＝1.711min,e.e.98％)；LC-MS(ESI)m/z:582.1[M+H]⁺/584.1[M+2+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.46(s,1H),8.00–7.91(m,4H),7.69(s,2H),7.59(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.07–4.00(m,1H),3.99–3.93(m,1H),3.82–3.75(m,1H),3.50(s,3H),3.06(s,3H),2.59–2.50(m,1H),1.45–1.38(m,2H),1.13–1.06(m,2H)。

实施例36和37：(S)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2- (4-(甲基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺或(R)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺的制备

外消旋体N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺(实施例33,500mg溶于约120mL甲醇，进样体积2.5mL)经WatersSFC 150(室温,100bar,214nm)和250*25mm 10μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(类似于

OD)(超临界二氧化碳：甲醇，55:45,3.0min,70mL/min)分离，得到实施例36(158mg，白色固体，Ret.time＝1.373min,e.e.99％)，LC-MS(ESI)m/z:567.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(s,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),4.23–4.16(m,1H),4.05–3.99(m,1H),3.98–3.92(m,1H),3.07(s,3H),2.58–2.50(m,1H),1.44–1.38(m,2H),1.13–1.06(m,2H)；和实施例37(102mg，白色固体，Ret.time＝1.701min,e.e.99％)，LC-MS(ESI)m/z:567.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.00(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.69(s,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.26–4.17(m,1H),4.07–3.99(m,1H),3.98–3.91(m,1H),3.07(s,3H),2.59–2.48(m,1H),1.44–1.38(m,2H),1.13–1.07(m,2H)。

实施例38和39：(S)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2- (4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺或(R)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺的制备

外消旋体N-(2,6-二氯-4’-(环丙基磺酰基)-[1,1’-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-羟基丙酰胺(实施例22,500mg溶于约150mL甲醇，进样体积5.0mL)经WatersSFC 150(室温,100bar,214nm)和250*25mm 10μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(类似于

OD)(超临界二氧化碳：甲醇，55:45,3.2min,70mL/min)分离，得到实施例38(165mg，白色固体，Ret.time＝1.370min,e.e.99％)，LC-MS(ESI)m/z:581.9[M+H]⁺/583.9[M+2+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.70(s,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),4.24–4.16(m,1H),4.06–3.99(m,1H),3.99–3.91(m,1H),3.14(q,J＝7.4Hz,2H),2.59–2.50(m,1H),1.44–1.38(m,2H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H),1.13–1.06(m,2H)；和实施例39(117mg，白色固体，Ret.time＝1.759min,e.e.99％)，LC-MS(ESI)m/z 581.9[M+H]⁺/583.9[M+2+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.08(s,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.87(d,J＝8.2Hz,2H),7.71(s,2H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),4.24–4.17(m,1H),4.06–3.99(m,1H),3.98–3.90(m,1H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.59–2.49(m,1H),1.44–1.38(m,2H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H),1.13–1.06(m,2H)。

实施例40和41：(S)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2- (4-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺或(R)-N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'- 联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺的制备

外消旋体N-(2,6-二氯-4'-(环丙基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)-2-(4-(乙基磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酰胺(实施例16,500mg溶于约100mL甲醇，进样体积8.0mL)经Waters SFC 150(室温,100bar,214nm)和250*25mm 10μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(类似于

OD)(超临界二氧化碳：甲醇，50:50,3.5min,70mL/min)分离，得到实施例40(175mg，白色固体，Ret.time＝1.287min,e.e.99％)，LC-MS(ESI)m/z596.1[M+H]⁺/598.1[M+2+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.3Hz,2H),7.69(s,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.06–3.99(m,1H),3.97–3.92(m,1H),3.82–3.77(m,1H),3.50(s,3H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.58–2.51(m,1H),1.44–1.38(m,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H),1.12–1.06(m,2H)；和实施例41(153mg，白色固体，Ret.time＝1.797min,e.e.99％)，LC-MS(ESI)m/z 596.1[M+H]⁺/598.1[M+2+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.52(s,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,2H),7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.71(s,2H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(d,J＝8.3Hz,2H),4.07–4.00(m,1H),4.00–3.94(m,1H),3.80–3.73(m,1H),3.48(s,3H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),2.59–2.50(m,1H),1.45–1.37(m,2H),1.30(t,J＝7.4Hz,3H),1.15–1.06(m,2H)。

实施例42：N-(4'-(环丙基磺酰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺的制备

步骤1：4'-(环丙基磺酰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-胺的制备

向4-溴-3-(三氟甲基)-苯胺(1.00g,4.17mmol)与2-(4-(环丙基磺酰)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊环(1.93g,6.23mmol)的1,4-二氧六环(40.0mL)溶液中加入Pd(dppf)Cl₂(305mg,0.417mmol)及碳酸钾(1.15g,8.32mmol)。氩气保护下，反应混合液在100℃下搅拌12小时后，停止反应。将反应液冷却至室温后，减压旋蒸除去溶剂，所得残留物经柱层析分离纯化(PE：EA＝10:1,5:1-3:1)，得到目标化合物(820mg，收率57.7％，黄色固体)。LC-MS(ESI)m/z 342.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.15-7.06(m,2H),6.94(d,J＝7.5Hz,1H),2.63–2.39(m,1H),1.45–1.34(m,2H),1.10–1.05(m,2H)。

步骤2:N-(4'-(环丙基磺酰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺的制备

向4'-(环丙基磺酰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-胺(200mg,0.586mmol)、2–(–(甲磺酰基)苯基)-3-甲氧基丙酸(303mg,1.17mmol)及N-甲基咪唑(241mg,2.93mmol)的乙腈(4.00mL)溶液中，加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(493mg,1.76mmol)，反应液室温搅拌16小时后，停止反应。将反应液直接经高压液相制备(乙腈/水含0.05％甲酸)，得到目标化合物(91.4mg，收率26.8％，白色固体)。LC-MS(ESI)m/z:581.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.45(s,1H),7.98–7.90(m,5H),7.81(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.28-7.26(d,J＝8.4,1H),4.09–4.02(m,1H),4.01–3.95(m,1H),3.83-3.78(m,1H),3.51(s,3H),3.06(s,3H),2.56–2.48(m,1H),1.43–1.37(m,2H),1.12–1.05(m,2H)。

实施例43和44：(S)-N-(4'-(环丙基磺酰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)- 3-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺或(R)-N-(4'-(环丙基磺酰基)-2-(三氟甲基)- [1,1'-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺的制备

外消旋体N-(4'-(环丙基磺酰基)-2-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)-3-甲氧基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)丙酰胺(实施例42,90mg溶于约30mL甲醇，进样体积2.0mL)经Waters SFC 150(室温,100bar,214nm)和250*25mm 10μm Dr.maish Reprosil Chiral-OM(类似于

OD)(超临界二氧化碳：甲醇，55:45,4.2min,70mL/min)分离，得到实施例43(37.7mg，白色固体，Ret.time＝2.080min,e.e.100％)，LC-MS(ESI)m/z:581.9[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(d,J＝2.0Hz,1H),7.97–7.93(m,4H),7.86(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),4.15–4.07(m,2H),3.69–3.65(m,1H),3.39(s,3H),3.11(s,3H),2.77–2.70(m,1H),1.30–1.24(m,2H),1.13–1.06(m,2H)；和实施例44(32.3mg，白色固体，Ret.time＝2.972min,e.e.98％)，LC-MS(ESI)m/z:581.9[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.98–7.92(m,4H),7.86(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.16–4.06(m,2H),3.69–3.65(m,1H),3.39(s,3H),3.11(s,3H),2.77–2.69(m,1H),1.30–1.25(m,2H),1.13–1.07(m,2H)。

活性实施例

活性实施例1：体外测定化合物对RORγ受体的激动活性

对本发明的化合物采用时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)实验来测定化合物对RORγ蛋白受体的激动活性。该激动活性采用半数效应浓度(EC₅₀)这一指标来表示。本实验基本参考文献(ONCOIMMUNOLOGY,2016,VOL.5,NO.12,e1254854)所述方法进行。

实验方法：

1.RORγ基础缓冲液的配制

准备100mL基础缓冲液，混合均匀备用；

2.供试化合物溶液的配制

将下表所示实施例化合物用DMSO作为溶剂配制溶液，均为10mM起，3倍稀释10个浓度，并加入相应的384孔板的板孔中，每个化合物的每个浓度一式2份；

以同样的方式配制对照品LYC-55716的溶液，浓度为10mM起，3倍稀释10个浓度，加入相应的384孔板的对照孔中；

3.蛋白溶液混合物的配制

a.用上述基础缓冲液配制75nM的GST-RORγLBD((263-509)(produce atChemPartner))溶液和4nM的Biotin-SRC1(Glsbiochem)溶液，将上述两溶液1:1混合均匀，取10μL该混合液至上述384孔板的各个孔中，该块板立刻以1000rpm离心10秒钟；

b.用上述基础缓冲液配制1nM的Anti-GST Eu(Cisbio,#61GSTKLA)溶液和50nM的SA-APC(Cisbio,#61GSTKLA)溶液，将上述两溶液1:1混合均匀，取10μL该混合液至上述384孔板中的各个孔中，该块板立刻以1000rpm离心10秒钟；

c.将所得384孔板室温下孵育15分钟。在Envision微孔板检测仪上读取数据，计算EC₅₀值，并计算Emax％。

4.结果分析

a.在Envision微孔板检测仪上，分别在665和615nM波长下进行读数，两者比值进行标准化数据。

b.用下面的公式进行计算

其中X为化合物读数，Min为空白溶液读数，Max为10μM SRC读数。

c.浓度-效应曲线数据采用四参数logistic非线性回归模型进行拟合，Emax为曲线拟合的TOP值。

表1.实施例化合物的RORγt蛋白受体激动活性测定

注：Emax％为最大活化率。

上表测定结果显示，本发明的化合物对RORγ蛋白受体有较好的激动活性。

活性实施例2：体外测定化合物对RORγt激动剂荧光素酶报告基因试验

本实验基本上按照文献(ONCOIMMUNOLOGY,2016,VOL.5,NO.12,e1254854)所述的方法进行。

将RORγ-LBD编码序列插入到pBIND质粒(Promega,E1581)。该表达载体和报告载体(携带稳定整合的GAL4启动子驱动的荧光素酶报告基因的pGL4.35)在HEK293T宿主细胞中共表达。当激动剂与相应的嵌合受体结合时，嵌合受体与报告基因载体上的GAL4结合位点结合并刺激报告基因表达。根据化学发光信号的强弱来判定化合物对RORγ上的激动活性。实验方法：

1.准备实验化合物

1.1所有待测化合物用DMSO进行3倍梯度稀释，10个稀释梯度，起始浓度为10mM；类似地制备LIT-00093溶液。

1.2阳性对照LYC-55716用DMSO进行3倍梯度稀释，10个稀释梯度，起始浓度为5mM。

1.3准备1000×阳性对照(5mM LYC-55716)和1000×阴性对照(100％DMSO)。

1.4将化合物板封闭并震荡5min。

2.实验过程

细胞按照ATCC标准操作培养，将6*10⁶HEK293T细胞接种到100mm细胞培养皿中，37℃，5％CO2培养箱过夜培养，然后进行细胞转染。加入相应浓度的化合物进行处理，最后用Steady-Glo^TM试剂盒(批号E2520)继续检测。

用Envision 2104检测化学发光值；计算EC₅₀值。

％Activity的计算：

RLU:荧光值

阳性对照平均值

阴性对照平均值

用Graphad8.0通过拟合％Activity和化合物浓度的log值，来计算化合物的EC₅₀。测定结果如表2所示)。

表2.实施例化合物的RORγt激动剂荧光素酶报告基因激动活性测定

注：Emax％为相对于LYC-55716 5μM时的相对最大活化率。

上表结果显示，本发明的化合物对RORγt激动剂荧光素酶报告基因有较好的激动活性。活性实施例3：化合物对小鼠淋巴细胞Th17分化激活实验

试验材料：

实验方法：首先分离小鼠脾脏淋巴细胞，将淋巴细胞在刺激因子的条件下(anti-mCD28:5μg/mL；rmTGF-β1:1ng/mL；rmIL-6:50ng/mL；rmIL-23:5ng/mL)分化至Th17；同时加入不同浓度化合物溶液，所有待测化合物用DMSO进行3倍梯度稀释，8个稀释梯度，最大浓度从3μM开始，48小时后收集上清进行IL-17ELISA检测，与溶剂组比较，测定化合物活化Th17细胞分化IL-17的活化率，用Graphad8.0拟合EC₅₀值，软件拟合TOP值即为Emax％。

测定结果显示，本发明的化合物对小鼠淋巴细胞具有较好的增加Th17细胞分化分泌IL-17的能力(如表3所示)。

表3.化合物刺激Th17细胞分化分泌IL-17实验结果

实施例	EC<sub>50</sub>(nM)	Emax％
			2	114.2	203.2
4	111.8	156.4
			5	11.4	147.3
8	370.1	85
			9	942.8	65.4
11	317.7	123.0
			13	5.7	133.5

注:Emax％为最大活化率。

活性实施例4：化合物对人PBMC Th17细胞分化激活实验

试验材料：

实验方法：首先将PBMC细胞复苏铺板，然后用刺激因子(anti-hCD28：5μg/mL；rhTGF-β1：5ng/mL；rhIL-6：20ng/mL；rhIL-23：10ng/Ml)刺激PBMC细胞分化至Th17，同时加入不同浓度化合物，所有待测化合物用DMSO进行3倍梯度稀释，8个稀释梯度，最大浓度从3μM开始，48小时后收集上清进行IL-17ELISA检测，与溶剂组比较，测定化合物活化Th17细胞分泌IL-17的活化率，用Graphad8.0拟合EC₅₀值，软件拟合TOP值即为Emax％。

测定结果显示，本发明的化合物对Human PBMC具有较好的增加Th17细胞分化分泌IL-17的能力(如表4所示)。

表4.化合物刺激Th17细胞分化分泌IL-17实验结果

注:Emax％为最大活化率。

活性实施例5：人和小鼠肝微粒体代谢稳定性实验

根据本领域常规的体外代谢稳定性研究的标准方法，例如(Kerns,Edward H.andDi Li(2008).Drug-like Properties:Concepts,Structure Design and Methods:fromADME to Toxicity Optimization.San Diego:Academic Press；Di,Li等人，Optimizationof a Higher Throughput Microsomal Stability Screening Assay for ProfilingDrug Discovery Candidates,J.Biomol.Screen.2003,8(4),453.)中所述的方法，类似地如下进行本发明化合物的肝微粒体代谢稳定性试验。

孵育体系包含0.5mg蛋白/mL微粒体、辅助因子、PBS，37℃预孵育3min，加入底物(即待测化合物)启动反应。在反应开始0、1、5、10、15、20、30、60min取样，加入适当终止物终止反应。

终止物为含有100ng/mL甲苯磺丁脲和100ng/mL拉贝洛尔的冰乙腈溶液。

样品处理(n＝3)：各加合适样品，涡旋后高速离心，取上清液，采用HPLC-MS/MS对底物进行检测。把0min时间点峰面积作为100％。其他时间点的峰面积转换为百分剩余量，各时间点的百分剩余量的自然对数对孵育时间作图，直线回归求算出斜率(-k)，然后按固有清除率(Clint)＝(k*孵育液体积)/肝微粒体质量，计算出Clint(uL/min/mg)及化合物半衰期(T1/2，min)。结果见表5。

表5.人和小鼠肝微粒体代谢稳定性实验结果

活性实施例6：本发明化合物在小鼠中的药代动力学(PK)测定

每个化合物的PK测定方法如下：6只CD-1小鼠(来源上海灵畅生物科技有限公司)分为两组，每组3只。其中一组通过静脉给药，剂量为1mg/kg，溶媒为5％DMSO/40％PEG400/55％(20％β-CD)；一组通过口服灌胃给药，剂量为5mg/kg，溶媒为DMSO/1％methylcellulose(1:99)。每一组在给药后0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h分别通过小腿隐静脉采血。将约40μL血液收集到含EDTA-K2的抗凝管中。在收集完成后迅速将采血管倒置至少5次，以确保混合均匀，然后放置在冰上。采集到的各时间点血液在4℃，8000rpm离心5分钟以获得血浆。另取1.5mL离心管标记好化合物名称，动物编号，时间点，将血浆转移至该管中。血浆保存在-80℃直至分析。

采用UPLC-MS/MS方法测定血浆中化合物浓度，用Phoenix WinNolin 6.4药代动力学软件对所得数据进行药代动力学参数计算。

具体实验结果如下，结果表明化合物药代吸收较好，具有药代动力学优势。

表6.实施例化合物体内PK结果

以上实验中使用对照化合物的结构如下：

Claims

1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

X选自CH或N。

2.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R₁选自任选取代的C₁-C₆烷基或任选取代的C₃-C₆环烷基，所述取代基各自独立地选自卤素、C₃-C₆环烷基或C₁-C₆烷氧基；优选地，R₁选自C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；更优选地，R₁选自C₁-C₃烷基和C₃-C₅环烷基；或更优选地，R₁选自甲基、乙基、丙基和环丙基。

3.根据权利要求1至2任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R₂选自H和卤素，优选H或氟。

4.根据权利要求1至3任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R₃、R₄各自独立地选自氢、卤素、氰基、任选被卤素取代的C₁-C₆烷基或任选被卤素取代的C₁-C₆烷氧基；更优选地，R₃、R₄各自独立地选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基和二氟甲氧基；进一步优选地，R₃、R₄各自独立地选自卤素；最优选地，R₃、R₄都为氯。

5.根据权利要求1至4任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅和R₅’各自独立地选自氢、卤素、取代的C₁-C₃烷基或取代的C₃-C₆环烷基，所述取代基各自独立地选自羟基、C₁-C₃烷氧基和卤素。

6.根据权利要求5的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R₅选自氢、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、

且R₅’为H；更优选地，R₅选自氢和-CH₂OCH₃，且R₅’为H。

7.根据权利要求1至6任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R₆选自氢和卤素，优选氢。

8.根据权利要求1至7任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R₇选自C₁-C₆烷基、羟基或C₃-C₆环烷基取代的C₁-C₆烷基，或C₃-C₆环烷基；更优选地，R₇选自甲基、乙基、环丙基甲基和-CH₂CH₂-OH；最优选选自甲基、乙基和-CH₂CH₂-OH。

9.根据权利要求1至8任一项的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中通式(I)化合物具有通式(II)：

其中R₁、R₃、R₄、R₅和R₇具有上述各项权利要求所述的含义。

10.根据权利要求1的通式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其选自以下化合物：

11.根据权利要求1至10任一项的化合物或其药学可接受的盐，其用作药物、优选用作RORγt激动剂。

12.药物组合物，其包含根据权利要求1至10任一项的化合物或其药学可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。

13.根据权利要求1至10任一项的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求12的药物组合物在制备具有RORγt受体激动活性的药物中的用途，所述药物优选用于治疗或预防与RORγt相关的疾病、例如通过RORγt激活可治疗或预防的疾病。

14.预防或治疗与RORγt相关的疾病、例如通过RORγt激活可治疗或预防的疾病的方法，包括向需要其的个体给药有效剂量的根据权利要求1至10任一项的化合物或其药学可接受的盐或根据权利要求12的药物组合物。

15.根据权利要求13的用途或根据权利要求14的方法，其中与RORγt相关的疾病选自选自肿瘤或癌症，包括但不限于结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底层细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、肺癌、白血病、膀胱癌、胃癌、子宫颈癌、睾丸癌、皮肤癌、直肠癌、甲状腺癌、肾癌、子宫癌、天疱疮癌、肝癌、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑(脊)膜瘤、成神经细胞瘤、眼癌。