CN109745868B - 一种用于治疗尿毒症的抗菌中空纤维膜的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于治疗尿毒症的抗菌中空纤维膜的制备方法。这种抗菌中空纤维膜的制备方法包括以下步骤：1)聚醚砜的改性处理；2)制备介孔硅装载纳米银；3)配制内外层铸膜液；4)干喷湿法纺丝制备抗菌中空纤维膜。所制得的这种抗菌中空纤维膜是一种可用于治疗尿毒症的抗菌中空纤维膜。本发明制备得到的中空纤维膜具有安全性高、制备操作简单、成本低等优点，可应用于尿毒症的血液透析。本发明制备得到的中空纤维膜内层的开放多孔结构可有选择性地使尿毒症毒素通过，外表层中的结构、电荷识别位点则可选择性地结合毒素，从而有效地清除尿毒症毒素。同时，外层中的载银介孔硅可释放微量银离子到血液和透析液中，达到抗菌的效果。
Description
技术领域
本发明涉及一种纤维膜材料，特别涉及一种用于治疗尿毒症的抗菌中空纤维膜的制备方法。
背景技术
慢性肾衰竭是指各种肾脏病导致肾脏功能渐进性不可逆性减退，直至功能丧失所出现的一系列症状和代谢紊乱所组成的临床综合征，简称慢性肾衰。慢性肾衰的终末期即为人们常说的尿毒症。尿毒症不是一个独立的疾病，而是各种晚期的肾脏病共有的临床综合征，是慢性肾功能衰竭进入终末阶段时出现的一系列临床表现所组成的综合征，与尿毒症毒素在体内的潴留息息相关。肾衰竭可加速动脉粥样硬化，一旦动脉堵塞，就会引起很多疾病，如心脑血管疾病、肾脏病、肝脏疾病等。其中，心脑血管疾病是尿毒症透析患者致死的主要原因。据世界卫生组织统计，每年大约有1700万人死于这种慢性疾病，占全球总死亡人数的30％左右。尿毒症严重威胁着人类健康，随着我国人民生活水平的不断改善，城市化和工业化的发展改变了人们的饮食习惯，体力活动逐渐减少，我国尿毒症患者群体必将进一步扩大。并且，随着经济和科技的发展，人们对生活质量的要求也越来越高，对健康的重视达到前所未有的程度。开发相关具有辅助治疗尿毒症的血液净化方法，有巨大的市场需求，前景十分广阔。
当前已有文献报道尿毒症的血液净化疗法，多关注血液透析与血液灌流联用的疗效。虽与传统透析等血液净化方式相比，血液吸附的方式对尿毒症毒素的清除能力有所提高。但血液吸附剂无法解决电解质、酸碱平衡。所以在现阶段，血液灌流一般要与血液透析联用。但联用血液灌流后，血液净化的成本大幅提升，造成患者及其家庭更大的经济压力。且当前血液吸附剂对蛋白结合类毒素的清除效果也不理想。
现有公开的文献中，CN104168934A公开了用于移除透析过程中的尿毒症毒素的方法和组合物；CN102335465A公开了治疗尿毒症血液灌流器；CN107876031A公开了一种尿毒症用血液净化吸附剂及其制备方法；方桂莲等(多种血液净化联合治疗尿毒症并发症的疗效观察及护理，安徽医药，2013,17,43-345)公开了对高通量透析、血液透析滤过、血液透析加血液灌流对尿毒症毒素的清除效果进行了比较；邓岱等(不同血液净化方法清除维持性血液透析患者血清蛋白结合类尿毒症毒素的效果比较，中国血液净化，2014,13,639-642)研究了高通量透析、血液透析滤过、血液透析加血液灌流对尿毒症蛋白结合类毒素的清除影响；罗海燕等(不同血液净化方式对尿毒症患者生活质量影响的临床研究，中国医疗前沿，2012,6,27)研究了血液透析、高通量透析、血液透析加血液灌流对对尿毒症患者生活质量的影响。但以上血液净化方法多为血液吸附或血液透析与血液灌流联用，难以解决pH、电解质酸碱平衡问题，或治疗成本较高。这些现有技术的报道均对尿毒症蛋白结合类毒素的清除率不高，是导致临床并发症的主要原因。
发明内容
为了克服现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种用于治疗尿毒症的抗菌中空纤维膜的制备方法。
本发明的制备方法是先对聚醚砜进行磺化和氨化处理，得到带有正电的高分子，同时将载银介孔硅分散于其高分子溶液中形成外层铸膜液；未改性的聚醚砜作为内层铸膜液，通过干喷湿法纺丝技术制成一种对尿毒症毒素具有吸附选择性的双层中空纤维膜。
为了实现上述的目的，本发明所采取的技术方案是：
一种抗菌中空纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
1)聚醚砜的改性处理：将聚醚砜进行磺化处理，得到磺化聚醚砜；将磺化聚醚砜进行氨化处理，得到氨化聚醚砜；
2)制备介孔硅装载纳米银：将银盐溶液与介孔硅混合，所得的混悬液干燥，得到载银介孔硅；
3)配制内外层铸膜液：将聚醚砜和致孔剂溶于溶剂中，脱泡，得到内层铸膜液；将氨化聚醚砜、载银介孔硅、致孔剂和溶剂混合，脱泡，得到外层铸膜液；
4)干喷湿法纺丝制备抗菌中空纤维膜：将内层铸膜液和外层铸膜液同时经双孔喷丝头喷出，在一定的芯液流速和空气段距离条件下进入凝固浴成形，得到抗菌中空纤维膜。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)中，磺化处理具体是，将聚醚砜溶于浓硫酸中，然后与卤磺酸进行反应，得到磺化聚醚砜。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的磺化处理中，聚醚砜与浓硫酸的用量比为1g：(1～2)mL。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的磺化处理中，所用的浓硫酸浓度为98％。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的磺化处理中，聚醚砜与卤磺酸的用量比为1g：(0.02～0.07)mL。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的磺化处理中，卤磺酸作为氧化剂，选自氟磺酸、氯磺酸、溴磺酸中的至少一种；进一步优选的，卤磺酸为氯磺酸。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的磺化处理中，反应的温度为5℃～30℃，反应的搅拌速度为300r/min～600r/min，反应的时间为2h～6h。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的磺化处理中，反应后的产物用水冲洗至中性，然后干燥，得到磺化聚醚砜；冲洗所用的水为去离子水；干燥的温度为60℃～80℃，干燥的时间为8h～12h。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)中，氨化处理具体是：将磺化聚醚砜溶于卤代烃中，然后与氨化试剂进行反应，得到氨化聚醚砜。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的氨化处理中，磺化聚醚砜与卤代烃的用量比为1g：(0.8～1.5)mL。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的氨化处理中，卤代烃为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷中的至少一种；再进一步优选的，卤代烃为二氯甲烷。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的氨化处理中，磺化聚醚砜与氨化试剂的质量比为1：(0.2～0.6)。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的氨化处理中，氨化试剂为氨水、液氨、乙二胺、硫酸铵、脂肪胺中的至少一种；进一步优选的，氨化试剂为乙二胺。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的氨化处理中，还加入催化剂进行反应。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的氨化处理中，所用的催化剂为2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺；在一些具体的实施方式中，使用的是-(N-吗啉代)-乙烷磺酸溶液和盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺溶液。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的氨化处理中，磺化聚醚砜与2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸溶液的用量比为1g：(0.3～0.6)mL，2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸溶液的质量浓度为8％～16％。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的氨化处理中，磺化聚醚砜与盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺溶液的用量比为1g：(0.3～0.6)mL，盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺溶液的质量浓度为0.3％～0.8％。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤1)的氨化处理中，反应后的产物用水冲洗至中性，然后干燥，得到氨化聚醚砜；冲洗所用的水为去离子水；干燥的温度为60℃～80℃，干燥的时间为8h～12h。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤2)中，介孔硅与银盐溶液的用量比为1g：(50～100)mL。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤2)中，银盐溶液为质量浓度为1％～2％的硝酸银水溶液。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤2)中，混悬液干燥的方式为冷冻干燥。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤3)所述的内层铸膜液中，聚醚砜、致孔剂和溶剂的用量比为1g：(0.04～0.08)g：(0.5～1.5)mL。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤3)所述的外层铸膜液中，氨化聚醚砜、载银介孔硅、致孔剂、溶剂的用量比为1g：(0.01～0.05)g：(0.04～0.08)g：(0.5～1.5)mL。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤3)中，致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、丙三醇、二甘醇中的至少一种；进一步优选的，致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇中的至少一种；再进一步优选的，致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮；在本发明一些优选的具体实施方式中，聚乙烯吡咯烷酮选自型号为K85的聚乙烯吡咯烷酮。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤3)中，溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种；进一步优选的，溶剂为二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤3)中，脱泡的方式为负压抽滤或静置；抽滤所用滤膜材料为尼龙66，平均孔径为220nm；静置的时间为8h～12h，静置的温度为10℃～35℃。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤4)中，内层铸膜液喷出的驱动压力为0.1MPa～0.3MPa；外层铸膜液喷出的驱动压力为0.05MPa～0.1MPa。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤4)中，芯液流速为10mL/min～50mL/min。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤4)中，空气段距离为0～15cm。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤4)中，芯液为水。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤4)中，凝固浴所用的凝固液为水。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤4)中，将成形得到的膜材经浸泡、晾干处理，得到成品。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤4)中，浸泡为将膜材料经20℃～30℃的水浸泡清洗24h～72h。
优选的，这种抗菌中空纤维膜的制备方法步骤4)中，晾干为在空气中晾干。
一种用于治疗尿毒症的抗菌中空纤维膜，是由上述的制备方法制得。
本发明的有益效果是：
本发明制备得到的中空纤维膜具有安全性高、制备操作简单、成本低等优点，可应用于尿毒症的血液透析。本发明制备得到的中空纤维膜内层的开放多孔结构可有选择性地使尿毒症毒素通过，外表层中的结构、电荷识别位点则可选择性地结合毒素，从而有效地清除尿毒症毒素。同时，外层中的载银介孔硅可释放微量银离子到血液和透析液中，达到抗菌的效果。
具体而言，本发明的优点如下：
1)本发明制备得到的抗菌中空纤维膜同时具有内层的宏观结构及外层的微观结构，通透性强，传质动力学快。
2)本发明制备得到的抗菌中空纤维膜外层中有载银介孔硅，可及时释放银离子达到抗菌作用并有效地吸附扩散至透析液侧的尿毒症毒素，提高对尿毒症毒素的清除率。
3)本发明制备得到的抗菌中空纤维膜，其外层的氨基可从血脂溶脂尿毒症蛋白结合类毒素的载体蛋白上“夺”下结合态的毒素，使载体蛋白可继续结合毒素，提高对尿毒症蛋白结合类毒素的清除速率。
4)本发明制备得到的抗菌中空纤维膜，其外层的微观结构可协同氨基吸附尿毒症毒素，提高对尿毒症毒素的清除率。
5)本发明制备得到的抗菌中空纤维膜，其内层为聚醚砜，外层为氨化聚醚砜，血液相容性良好。
6)本发明制备得到的抗菌中空纤维膜对尿毒症毒素有良好的清除性能，对尿素的清除率可达93.1％，对肌酐的清除率可达88.2％，对维生素B12的清除率可达43.1％，对蛋白结合类毒素硫酸对甲酚的清除率可达81.4％。
具体实施方式
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。实施例中所用的原料如无特殊说明，均可从常规商业途径得到。
实施例1
称取200g聚醚砜，用300mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在25℃，搅拌速度为600rpm下，缓慢滴加9mL氯磺酸，反应4h，用蒸馏水冲洗至中性后在80℃下干燥12h，得到磺化聚醚砜。
将150g磺化聚醚砜溶于225mL二氯甲烷中，在25℃和600rpm搅拌速度下加入110mL8％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和80mL 0.8％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和90g乙二胺，反应5h，用蒸馏水冲洗至中性后在70℃下干燥12h，得到氨化聚醚砜。
配制浓度为1.0％的硝酸银水溶液；将3.0g介孔硅超声分散于300mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将30g聚醚砜和2.4g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于15mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在35℃下静置10h，得到内层铸膜液。
将40g氨化聚醚砜、2.0g载银介孔硅和2.4g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在60mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在35℃下静置10h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.2MPa、外层铸膜液在0.1MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在35mL/min的芯液(水)和10cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经25℃的水浸泡清洗72h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
实施例2
称取250g聚醚砜，用250mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在20℃，搅拌速度为450rpm下，缓慢滴加5mL氯磺酸，反应5h，用蒸馏水冲洗至中性后在70℃下干燥8h，得到磺化聚醚砜。
将200g磺化聚醚砜溶于160mL二氯甲烷中，在5℃和300rpm搅拌速度下加入80mL9％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和90mL 0.3％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和80g乙二胺，反应4h，用蒸馏水冲洗至中性后在70℃下干燥8h，得到氨化聚醚砜。
配制浓度为2.0％的硝酸银水溶液；将5.0g介孔硅超声分散于250mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将40g聚醚砜和2.4g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于40mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在10℃下静置10h，得到内层铸膜液。
将30g氨化聚醚砜、1.1g载银介孔硅和2.4g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在60mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在10℃下静置10h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.2MPa、外层铸膜液在0.05MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在10mL/min的芯液(水)和5cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经30℃的水浸泡清洗54h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
实施例3
称取300g聚醚砜，用450mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在15℃，搅拌速度为300rpm下，缓慢滴加13.5mL氯磺酸，反应2h，用蒸馏水冲洗至中性后在80℃下干燥10h，得到磺化聚醚砜。
将200g磺化聚醚砜溶于300mL二氯甲烷中，在30℃和400rpm搅拌速度下加入90mL16％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和110mL 0.55％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和90g乙二胺，反应3h，用蒸馏水冲洗至中性后在80℃下干燥12h，得到氨化聚醚砜。
配制浓度为1.5％的硝酸银水溶液；将4.0g介孔硅超声分散于200mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将35g聚醚砜和1.4g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于35mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在15℃下静置10h，得到内层铸膜液。
将35g氨化聚醚砜、1.0g载银介孔硅和2.1g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在35mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在15℃下静置10h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.15MPa、外层铸膜液在0.07MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在15mL/min的芯液(水)和0cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经20℃的水浸泡清洗24h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
实施例4
称取250g聚醚砜，用500mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在30℃，搅拌速度为600rpm下，缓慢滴加15mL氯磺酸，反应6h，用蒸馏水冲洗至中性后在60℃下干燥12h，得到磺化聚醚砜。
将200g磺化聚醚砜溶于200mL二氯甲烷中，在5℃和600rpm搅拌速度下加入100mL11％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和100mL 0.7％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和100g乙二胺，反应5h，用蒸馏水冲洗至中性后在60℃下干燥10h，得到氨化聚醚砜。
配制浓度为1.5％的硝酸银水溶液；将3.0g介孔硅超声分散于150mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将40g聚醚砜和3.2g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于60mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在15℃下静置8h，得到内层铸膜液。
将40g氨化聚醚砜、0.5g载银介孔硅和1.6g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在20mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在15℃下静置8h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.3MPa、外层铸膜液在0.08MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在20mL/min的芯液(水)和10cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经20℃的水浸泡清洗48h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
实施例5
称取300g聚醚砜，用600mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在10℃，搅拌速度为400rpm下，缓慢滴加21mL氯磺酸，反应3h，用蒸馏水冲洗至中性后在70℃下干燥10h，，得到磺化聚醚砜。
将250g磺化聚醚砜溶于250mL二氯甲烷中，在30℃和500rpm搅拌速度下加入200mL16％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和75mL 0.5％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和75g乙二胺，反应3h，用蒸馏水冲洗至中性后在60℃下干燥8h，得到氨化聚醚砜。
配制浓度为2.0％的硝酸银水溶液；将5.0g介孔硅超声分散于400mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将30g聚醚砜和1.8g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于30mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到内层铸膜液。
将30g氨化聚醚砜、1.5g载银介孔硅和1.2g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在45mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.1MPa、外层铸膜液在0.08MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在25mL/min的芯液(水)和0cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经25℃的水浸泡清洗36h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
实施例6
称取300g聚醚砜，用600mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在10℃，搅拌速度为450rpm下，缓慢滴加6mL氯磺酸，反应2h，用蒸馏水冲洗至中性后在80℃下干燥8h，得到磺化聚醚砜。
将250g磺化聚醚砜溶于200ml二氯甲烷中，在30℃和400rpm搅拌速度下加入60mL12％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和125mL 0.3％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和50g乙二胺，反应4h，用蒸馏水冲洗至中性后在80℃下干燥12h，得到氨化聚醚砜。
配制浓度为2.0％的硝酸银水溶液；将5.0g介孔硅超声分散于500mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将35g聚醚砜和2.8g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于18mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在30℃下静置9h，得到内层铸膜液。
将35g氨化聚醚砜、1.0g载银介孔硅和2.8g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在35mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在30℃下静置9h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.25MPa、外层铸膜液在0.06MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在50mL/min的芯液(水)和15cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经30℃的水浸泡清洗24h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
实施例7
称取200g聚醚砜，用300mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在5℃，搅拌速度为300rpm下，缓慢滴加9mL氯磺酸，反应5h，用蒸馏水冲洗至中性后在70℃下干燥12h，得到磺化聚醚砜。
将150g磺化聚醚砜溶于150mL二氯甲烷中，在5℃和450rpm搅拌速度下加入120mL10％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和75mL 0.8％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和75g乙二胺，反应5h，用蒸馏水冲洗至中性后在80℃下干燥8h，得到氨化聚醚砜。
配制浓度为1.0％的硝酸银水溶液；将3.0g介孔硅超声分散于180mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将30g聚醚砜和1.2g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于45mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在15℃下静置10h，得到内层铸膜液。
将40g氨化聚醚砜、0.5g载银介孔硅和3.2g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在20mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在15℃下静置10h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.1MPa、外层铸膜液在0.05MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在30mL/min的芯液(水)和15cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经20℃的水浸泡清洗42h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
实施例8
称取250g聚醚砜，用500mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在30℃，搅拌速度为450rpm下，缓慢滴加5mL氯磺酸，反应6h，用蒸馏水冲洗至中性后在60℃下干燥10h，得到磺化聚醚砜。
将200g磺化聚醚砜溶于300mL二氯甲烷中，在20℃和350rpm搅拌速度下加入90mL15％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和120mL 0.4％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和40g乙二胺，反应3h，用蒸馏水冲洗至中性后在70℃下干燥10h，得到氨化聚醚砜。
配制浓度为1.0％的硝酸银水溶液；将4.0g介孔硅超声分散于400mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将35g聚醚砜和2.1g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于35mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在25℃下静置8h，得到内层铸膜液。
将35g氨化聚醚砜、1.0g载银介孔硅和1.4g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在35mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在25℃下静置8h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.2MPa、外层铸膜液在0.07MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在45mL/min的芯液(水)和0cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经30℃的水浸泡清洗66h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
实施例9
称取200g聚醚砜，用400mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在5℃，搅拌速度为500rpm下，缓慢滴加14mL氯磺酸，反应4h，用蒸馏水冲洗至中性后在60℃下干燥8h，得到磺化聚醚砜。
将150g磺化聚醚砜溶于120mL二氯甲烷中，在20℃和300rpm搅拌速度下加入72mL12％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和120mL 0.6％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和90g乙二胺，反应4h，用蒸馏水冲洗至中性后在60℃下干燥10h，得到氨化聚醚砜。
配制浓度为1.5％的硝酸银水溶液；将4.0g介孔硅超声分散于210mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将40g聚醚砜和1.6g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于20mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到内层铸膜液。
将30g氨化聚醚砜、0.5g载银介孔硅和1.6g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在15mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.3MPa、外层铸膜液在0.1MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在40mL/min的芯液(水)和5cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经25℃的水浸泡清洗30h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
对比例1
称取200g聚醚砜，用400mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在5℃，搅拌速度为500rpm下，缓慢滴加14mL氯磺酸，反应4h，用蒸馏水冲洗至中性后在60℃下干燥8h，得到磺化聚醚砜。
配制浓度为1.5％的硝酸银水溶液；将4.0g介孔硅超声分散于210mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将40g聚醚砜和1.6g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于20mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到内层铸膜液。
将30g磺化聚醚砜、0.5g载银介孔硅和1.6g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在15mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.3MPa、外层铸膜液在0.1MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在40mL/min的芯液(水)和5cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经25℃的水浸泡清洗30h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
对比例2
配制浓度为1.5％的硝酸银水溶液；将4.0g介孔硅超声分散于210mL硝酸银水溶液，于摇床上振荡得到混悬液；将该混悬液冷冻干燥，得到载银介孔硅。
将40g聚醚砜和1.6g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于20mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到内层铸膜液。
将30g聚醚砜、0.5g载银介孔硅和1.6g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在15mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.3MPa、外层铸膜液在0.1MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在40mL/min的芯液(水)和5cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经25℃的水浸泡清洗30h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
对比例3
称取200g聚醚砜，用400mL浓硫酸溶解置于250mL三颈瓶中，搅拌使聚醚砜溶解。待溶解均匀后，在5℃，搅拌速度为500rpm下，缓慢滴加14mL氯磺酸，反应4h，用蒸馏水冲洗至中性后在60℃下干燥8h，得到磺化聚醚砜。
将150g磺化聚醚砜溶于120mL二氯甲烷中，在20℃和300rpm搅拌速度下加入72mL12％的2-(N-吗啉代)-乙烷磺酸和120mL 0.6％的盐酸乙基-3-(二甲氯基丙基)碳二亚胺和90g乙二胺，反应4h，用蒸馏水冲洗至中性后在60℃下干燥10h，得到氨化聚醚砜。
将40g聚醚砜和1.6g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于20mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到内层铸膜液。
将30g氨化聚醚砜和1.6g K85-聚乙烯吡咯烷酮溶于/分散在15mL二甲基乙酰胺，抽滤，随后在20℃下静置12h，得到外层铸膜液。
将内层铸膜液在0.3MPa、外层铸膜液在0.1MPa驱动下同时经双孔喷丝头喷出，在40mL/min的芯液(水)和5cm空气段距离条件下进入凝固浴(水)成形。将固态的中空纤维膜经25℃的水浸泡清洗30h后，在空气中晾干，得到抗菌中空纤维膜。
应用测试
将上述制备得到的抗菌中空纤维膜应用于治疗尿毒症，具体方法如下：
将实施例1-9及对比例1-3制备得到的抗菌中空纤维膜加工处理，制得中空纤维膜血液透析器，每个透析器包含约4200根中空纤维膜，其有效长度为190mm，有效面积为0.6m2。血液为柠檬酸钠抗凝猪血，通过外添加尿素、肌酐、维生素B12和硫酸对甲酚而使其尿素浓度约为450ppm，肌酐浓度约为28ppm，维生素B12浓度约为678ppm，硫酸对甲酚浓度约为25ppm。每个实例设置三个平行样。入口流量控制为200mL/min，介质经透析器过滤后未经任何处理，重新回到介质瓶中，形成一循环体系，定期取样进行检测。到时间点后，每个样品取样、制样并使用试剂盒检测，计算尿素、肌酐、维生素B12和硫酸对甲酚的浓度和清除率。测试结果如下表1所示。
表1抗菌中空纤维膜对尿毒症毒素的清除率
| 尿素(％) | 肌酐(％) | 维生素B12(％) | 硫酸对甲酚(％) | |
| 实施例1 | 92.3 | 83.2 | 43.1 | 70.3 |
| 实施例2 | 91.9 | 84.1 | 42.5 | 74.0 |
| 实施例3 | 93.1 | 88.2 | 40.5 | 74.9 |
| 实施例4 | 92.5 | 86.2 | 40.4 | 79.4 |
| 实施例5 | 91.0 | 81.4 | 41.6 | 81.4 |
| 实施例6 | 92.0 | 81.4 | 42.8 | 76.3 |
| 实施例7 | 92.5 | 84.1 | 42.5 | 75.2 |
| 实施例8 | 91.7 | 84.2 | 41.5 | 72.4 |
| 实施例9 | 90.5 | 85.0 | 40.8 | 77.4 |
| 对比例1 | 86.7 | 77.9 | 38.9 | 30.7 |
| 对比例2 | 87.9 | 81.6 | 40.7 | 50.1 |
| 对比例3 | 73.1 | 67.6 | 38.6 | 42.9 |
测试结果表明，实施例1-9制备得到的抗菌中空纤维膜对尿素、肌酐、维生素B12和硫酸对甲酚具有良好的清除率。且与对比例1(中空纤维膜外层聚醚砜仅磺化而不氨化)、对比例2(中空纤维膜外层聚醚砜不磺化也不氨化)和对比例3(不含介孔硅)的中空纤维膜相比，其对尿素、肌酐、维生素B12和硫酸对甲酚的清除性能更优。
本发明制备得到一种外层具有开放的纳米-微米多级孔结构的双层中空纤维膜，该制备方法操作简单。所得抗菌中空纤维膜释放银离子进行抗菌的同时吸附清除尿毒症毒素，对尿毒症毒素包括蛋白结合类毒素的清除率高，尤其适用于尿毒症患者的血液透析治疗。且中空纤维膜的基体材料为聚醚砜，具备生物安全性。
最后需要说明的是，以上仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明。对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种变化和更改，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗菌中空纤维膜的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)聚醚砜的改性处理：将聚醚砜进行磺化处理，得到磺化聚醚砜；将磺化聚醚砜进行氨化处理，得到氨化聚醚砜；
2)制备介孔硅装载纳米银：将银盐溶液与介孔硅混合，所得的混悬液干燥，得到载银介孔硅；
3)配制内外层铸膜液：将聚醚砜和致孔剂溶于溶剂中，脱泡，得到内层铸膜液；将氨化聚醚砜、载银介孔硅、致孔剂和溶剂混合，脱泡，得到外层铸膜液；
4)干喷湿法纺丝制备抗菌中空纤维膜：将内层铸膜液和外层铸膜液同时经双孔喷丝头喷出，在一定的芯液流速和空气段距离条件下进入凝固浴成形，得到抗菌中空纤维膜；
所述抗菌中空纤维膜为用于治疗尿毒症的抗菌中空纤维膜。
2.根据权利要求1所述的一种抗菌中空纤维膜的制备方法，其特征在于：步骤1)中，磺化处理具体是，将聚醚砜溶于浓硫酸中，然后与卤磺酸进行反应，得到磺化聚醚砜。
3.根据权利要求1所述的一种抗菌中空纤维膜的制备方法，其特征在于：步骤1)中，氨化处理具体是：将磺化聚醚砜溶于卤代烃中，然后与氨化试剂进行反应，得到氨化聚醚砜。
4.根据权利要求1所述的一种抗菌中空纤维膜的制备方法，其特征在于：步骤2)中，介孔硅与银盐溶液的用量比为1g：(50～100)mL。
5.根据权利要求4所述的一种抗菌中空纤维膜的制备方法，其特征在于：步骤2)中，银盐溶液为质量浓度为1％～2％的硝酸银水溶液。
6.根据权利要求1所述的一种抗菌中空纤维膜的制备方法，其特征在于：步骤3)所述的内层铸膜液中，聚醚砜、致孔剂和溶剂的用量比为1g：(0.04～0.08)g：(0.5～1.5)mL；所述的外层铸膜液中，氨化聚醚砜、载银介孔硅、致孔剂、溶剂的用量比为1g：(0.01～0.05)g：(0.04～0.08)g：(0.5～1.5)mL。
7.根据权利要求6所述的一种抗菌中空纤维膜的制备方法，其特征在于：步骤3)中，致孔剂为聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、丙三醇、二甘醇中的至少一种；溶剂为二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
8.根据权利要求1所述的一种抗菌中空纤维膜的制备方法，其特征在于：步骤4)中，内层铸膜液喷出的驱动压力为0.1MPa～0.3MPa；外层铸膜液喷出的驱动压力为0.05MPa～0.1MPa；芯液流速为10mL/min～50mL/min，空气段距离为0～15cm。
9.根据权利要求8所述的一种抗菌中空纤维膜的制备方法，其特征在于：步骤4)中，芯液为水；凝固浴所用的凝固液为水。
10.一种用于治疗尿毒症的抗菌中空纤维膜，其特征在于：是由权利要求1～9任一项所述的制备方法制得。
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