CN109734590A - 一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种二氧化碳法合成2‑溴‑2‑(2‑氟‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,合成路线如下所示:
Description
技术领域
本发明涉及机合成和医药中间体技术领域,具体是一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法的合成方法。
背景技术
Eagolix作为治疗因子宫内膜异位症导致的疼痛药物,已经通过美国FDA认证,其结构如下:
2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯作为合成elagolix的关键中间体,其结构如式Ⅰ所示:
现有技术中关于该化合物的合成,大都以邻氟甲氧基苯为起始原料,通过在氟原子的邻位上锂化、加成、还原、甲磺酰化、溴代等多步反应,得到最终产物2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯,其合成路线如下:
但是,合成工艺路线产生的工业化“三废”较高,具体是固体废料、液体废料以及气体废料,同时,该合成路线的工艺成本也高。工艺成本也高,具体表现在锂化反应中,需要往反应体系中(邻氟甲氧基苯为反应物)加入乙醛酸乙酯,在氟原子的邻位上引入羰基侧链。
二氧化碳,具有广泛的来源,现有有机合成研究表明,二氧化碳在有机强碱条件下,能够与苯环上未取代的碳原子进行反应,在苯环上引入羧基侧链。
该合成方法,不仅工艺路线环保,且工艺成本低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于:提供一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的:
一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,合成路线如下所示:
上述二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤:
S1、式Ⅵ化合物的制备:将0.5-1.5g,1.0equiv.的式II化合物以2-8mL的THF溶液溶解备用;
以式II化合物计,将1.2-1.4equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后,冷却、降温至-85~-75℃,将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中,滴毕,反应液升温至-55~-45℃后,保温反应0.5-1.5h,保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全;
反应完全后,将反应液在乙酸乙酯和0.5-1.5N的盐酸水溶液中分配,分出有机相,有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,最后浓缩溶剂至干,将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物;
S2、式Ⅶ化合物的制备:所述式Ⅶ化合物的制备包括方法A,所述方法A为:将0.5-1.5g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以1-3mL的氯仿溶液溶解,反应体系中加入1-3mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应3.5-4.5h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以5-15mL的THF溶解,加入1.2-1.4equiv.的三乙胺,反应体系于冰浴条件下,以式VI化合物计,加入1.2-1.4equiv.TMSCH2N3溶液,冰浴搅拌48-72h后,反应结束;
反应结束后,将反应液加入乙酸乙酯萃取,萃取过程中,依次用0.5-1.5N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相,洗涤完毕,无水硫酸钠干燥有机相后,浓缩溶剂得到残余物;
将残余物以15-25mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液,反应体系于室温搅拌18-20h后,浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物;
S3、式Ⅰ化合物的制备:
称取0.5-1.5g,1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中,5-15mL的四氯化碳溶解,以式Ⅶ化合物计,依次往反应体系中加入1.2-1.4equiv.的溴化剂和0.1-0.15equiv.引发剂,升温回流4.5-5.5h后,反应液浓缩至干,浓缩得到的残余物,经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物。
优选地,所述步骤S1中将1.0g,1.0equiv.的式II化合物以2mL的THF溶液溶解备用;将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后,冷却、降温至-78℃,将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中,滴毕,反应液升温至-50℃后,保温反应1h,保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全;反应完全后,将反应液在乙酸乙酯和1N的盐酸水溶液中分配,分出有机相,有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,最后浓缩溶剂至干,将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物。
优选地,所述式Ⅶ化合物的制备还包括方法B,所述方法B为:称取0.5-1.5g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以1-3mL的二氯甲烷溶液溶解,反应体系中加入1-3mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应18-20h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以5-15mL的THF溶解,反应体系于冰浴条件下,加入1.2-1.4equiv.重氮甲烷溶液,冰浴搅拌22-26h后,反应结束;
反应结束后,反应液浓缩至干,将残余物以15-25mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液,升温至55-65℃,保温反应1.5-2.5h后,反应液浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物。
优选地,所述式Ⅶ化合物的制备还包括方法B,所述方法B为:称取1g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以2mL的二氯甲烷溶液溶解,反应体系中加入2mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应18h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以10mL的THF溶解,反应体系于冰浴条件下,加入1.2equiv.重氮甲烷溶液,冰浴搅拌24h后,反应结束;
反应结束后,反应液浓缩至干,将残余物以20mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入0.1equiv.的苯甲酸银的三乙胺溶液,升温至60℃,保温反应2h后,反应液浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物。
优选地,苯甲酸银的三乙胺溶液的制备方法如下:以式VI化合物计,称取0.1equiv.的苯甲酸银溶解于1mL的三乙胺,即得苯甲酸银的三乙胺溶液。
优选地,所述方法A为:将1.0g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以2mL的氯仿溶液溶解,反应体系中加入2mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应4h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以10mL的THF溶解,加入1.2equiv.的三乙胺,反应体系于冰浴条件下,加入1.2equiv.TMSCH2N3溶液,冰浴搅拌48h后,反应结束;
反应结束后,将反应液加入乙酸乙酯萃取,萃取过程中,依次用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相,洗涤完毕,无水硫酸钠干燥有机相后,浓缩溶剂得到残余物;
将残余物以20mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液,反应体系于室温搅拌18h后,浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物。
优选地,所述步骤S3中称取1.0g,1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中,10mL的四氯化碳溶解,依次往反应体系中加入1.2equiv.的溴化剂和0.1equiv.引发剂,升温回流4h后,反应液浓缩至干,浓缩得到的残余物,经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物。
优选地,所述溴化剂为NBS,所述引发剂为过氧化苯甲酰。
本发明相比现有技术具有以下优点:
本发明公开一种如式Ⅰ所示的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,相较与传统的合成路线,本发明公开的工艺路线,不仅在合成原料上廉价易得,且合成路线绿色环保,避免使用甲磺酰氯,操作简便。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1
一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,合成路线如下所示:
上述二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤:
S1、式Ⅵ化合物的制备:将1.0g,1.0equiv.的式II化合物以2mL的THF溶液溶解备用;以式II化合物计,将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后,冷却、降温至-78℃,将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中,滴毕,反应液升温至-50℃后,保温反应1h,保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全;反应完全后,将反应液在乙酸乙酯和1N的盐酸水溶液中分配,分出有机相,有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,最后浓缩溶剂至干,将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物,高分辨质谱(ESI-):C8H6FO3 -,169.0313;
S2、式Ⅶ化合物的制备:所述式Ⅶ化合物的制备采用方法A,方法A为:将1.0g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以2mL的氯仿溶液溶解,反应体系中加入2mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应4h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以10mL的THF溶解,以式VI化合物计,加入1.2equiv.的三乙胺,反应体系于冰浴条件下,加入1.2equiv.TMSCH2N3溶液,冰浴搅拌48h后,反应结束;
反应结束后,将反应液加入乙酸乙酯萃取,萃取过程中,依次用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相,洗涤完毕,无水硫酸钠干燥有机相后,浓缩溶剂得到残余物;
将残余物以20mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液,反应体系于室温搅拌18h后,浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物,高分辨质谱(ESI+):C11H14FO3 +,213.0929;
其中,苯甲酸银的三乙胺溶液的配置方法如下:以式VI化合物计,称取0.1equiv.的苯甲酸银溶解于1mL的三乙胺,即得苯甲酸银的三乙胺溶液。
S3、式Ⅰ化合物的制备:
称取1.5g,1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中,15mL的四氯化碳溶解,以式Ⅶ化合物计,依次往反应体系中加入1.4equiv.的NBS和0.1equiv.过氧化苯甲酰,升温回流4.5h后,反应液浓缩至干,浓缩得到的残余物,经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物,高分辨质谱(ESI+):C11H13BrFO3+,291.0035。
实施例2
一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,合成路线如下所示:
上述二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤:
S1、式Ⅵ化合物的制备:将0.5g,1.0equiv.的式II化合物以2mL的THF溶液溶解备用;
以式II化合物计,将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后,冷却、降温至-85℃,将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中,滴毕,反应液升温至-55℃后,保温反应0.5h,保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全;
反应完全后,将反应液在乙酸乙酯和1.5N的盐酸水溶液中分配,分出有机相,有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,最后浓缩溶剂至干,将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物,高分辨质谱(ESI-):C8H6FO3 -,169.0313;
S2、式Ⅶ化合物的制备:所述式Ⅶ化合物的制备采用方法A,具体是:将0.5g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以1mL的氯仿溶液溶解,反应体系中加入2mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应4.5h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以8mL的THF溶解,以式VI化合物计,加入1.4equiv.的三乙胺,反应体系于冰浴条件下,加入1.4equiv.TMSCH2N3溶液,冰浴搅拌72h后,反应结束;
反应结束后,将反应液加入乙酸乙酯萃取,萃取过程中,依次用1.5N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相,洗涤完毕,无水硫酸钠干燥有机相后,浓缩溶剂得到残余物;
将残余物以25mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液(苯甲酸银的三乙胺溶液与实施例1相同),反应体系于室温搅拌18-20h后,浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物,高分辨质谱(ESI+):C11H14FO3 +,213.0929;
S3、式Ⅰ化合物的制备:
称取1.5g,1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中,15mL的四氯化碳溶解,以式Ⅶ化合物计,依次往反应体系中加入1.4equiv.的NBS和0.15equiv.过氧化苯甲酰,升温回流4.5-5.5h后,反应液浓缩至干,浓缩得到的残余物,经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物,高分辨质谱(ESI+):C11H13BrFO3 +,291.0035。
实施例3
一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,合成路线如下所示:
上述二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤:
S1、式Ⅵ化合物的制备:将1.5g,1.0equiv.的式II化合物以8mL的THF溶液溶解备用;
以式II化合物计,将1.4equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后,冷却、降温至-75℃,将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中,滴毕,反应液升温至-45℃后,保温反应1.5h,保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全;
反应完全后,将反应液在乙酸乙酯和1.5N的盐酸水溶液中分配,分出有机相,有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,最后浓缩溶剂至干,将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物,高分辨质谱(ESI-):C8H6FO3 -,169.0313;
S2、式Ⅶ化合物的制备:所述式Ⅶ化合物的制备采用方法A,具体是:将1.5g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以3mL的氯仿溶液溶解,反应体系中加入3mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应3.5h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以5mL的THF溶解,以式VI化合物计,加入1.2equiv.的三乙胺,反应体系于冰浴条件下,加入1.2equiv.TMSCH2N3溶液,冰浴搅拌48h后,反应结束;
反应结束后,将反应液加入乙酸乙酯萃取,萃取过程中,依次用0.5N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相,洗涤完毕,无水硫酸钠干燥有机相后,浓缩溶剂得到残余物;
将残余物以22mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液(苯甲酸银的三乙胺溶液与实施例1相同),反应体系于室温搅拌18h后,浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物,高分辨质谱(ESI+):C11H14FO3 +,213.0929;
S3、式Ⅰ化合物的制备:
称取0.5g,1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中,5mL的四氯化碳溶解,以式Ⅶ化合物计,依次往反应体系中加入1.2equiv.的NBS和0.1equiv.过氧化苯甲酰,升温回流4.5h后,反应液浓缩至干,浓缩得到的残余物,经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物,高分辨质谱(ESI+):C11H13BrFO3 +,291.0035。
实施例4
一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,合成路线如下所示:
上述二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法包括以下步骤:
S1、式Ⅵ化合物的制备:将0.8g,1.0equiv.的式II化合物以5mL的THF溶液溶解备用;
以式II化合物计,将1.3equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后,冷却、降温至-80℃,将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中,滴毕,反应液升温至-50℃后,保温反应0.8h,保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全;
反应完全后,将反应液在乙酸乙酯和0.8N的盐酸水溶液中分配,分出有机相,有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,最后浓缩溶剂至干,将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物,高分辨质谱(ESI-):C8H6FO3 -,169.0313;
S2、式Ⅶ化合物的制备:所述式Ⅶ化合物的制备采用方法A,具体为:称取1g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以2mL的二氯甲烷溶液溶解,反应体系中加入2mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应18h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以10mL的THF溶解,反应体系于冰浴条件下,以式VI化合物计,加入1.2equiv.重氮甲烷溶液,冰浴搅拌24h后,反应结束;
反应结束后,反应液浓缩至干,将残余物以20mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液(苯甲酸银的三乙胺溶液与实施例1相同),升温至60℃,保温反应2h后,反应液浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物,高分辨质谱(ESI+):C11H14FO3 +,213.0929;
S3、式Ⅰ化合物的制备:
称取1.8g,1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中,8mL的四氯化碳溶解,以式Ⅶ化合物计,依次往反应体系中加入1.3equiv.的NBS和0.13equiv.过氧化苯甲酰,升温回流4.8h后,反应液浓缩至干,浓缩得到的残余物,经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物,高分辨质谱(ESI+):C11H13BrFO3 +,291.0035。
实施例5
式1所示化合物的制备过程中,溴化剂、引发剂以及溶剂等反应条件,对反应效果影响较大,为了筛选出较佳的反应条件,按照实施例1公开的技术方案(溴化剂、引发剂、溶剂等为变量),最终筛选如表1所示的较佳实验参数:
表1
由表1公开的数据可知:NBS作为溴化剂,过氧化苯甲酰作为引发剂,以及四氯化碳作为溶剂,反应效果较佳。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,合成路线如下所示:
2.根据权利要求1所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、式Ⅵ化合物的制备:将0.5-1.5g,1.0equiv.的式II化合物以2-8mL的THF溶液溶解备用;
以式Ⅵ化合物计,将1.2-1.4equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后,冷却、降温至-85~-75℃,将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中,滴毕,反应液升温至-55~-45℃后,保温反应0.5-1.5h,保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全;
反应完全后,将反应液在乙酸乙酯和0.5-1.5N的盐酸水溶液中分配,分出有机相,有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,最后浓缩溶剂至干,将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物;
S2、式Ⅶ化合物的制备:所述式Ⅶ化合物的制备包括方法A,所述方法A为:将0.5-1.5g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以1-3mL的氯仿溶液溶解,反应体系中加入1-3mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应3.5-4.5h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以5-15mL的THF溶解,以式Ⅶ化合物计,加入1.2-1.4equiv.的三乙胺,反应体系于冰浴条件下,加入1.2-1.4equiv.TMSCH2N3溶液,冰浴搅拌48-72h后,反应结束;
反应结束后,将反应液加入乙酸乙酯萃取,萃取过程中,依次用0.5-1.5N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相,洗涤完毕,无水硫酸钠干燥有机相后,浓缩溶剂得到残余物;
将残余物以15-25mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液,反应体系于室温搅拌18-20h后,浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物;
S3、式Ⅰ化合物的制备:
称取0.5-1.5g,1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中,5-15mL的四氯化碳溶解,依次往反应体系中,以式Ⅶ化合物计,加入1.2-1.4equiv.的溴化剂和0.1-0.15equiv.引发剂,升温回流4.5-5.5h后,反应液浓缩至干,浓缩得到的残余物,经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物。
3.根据权利要求2所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,所述步骤S1中将1.0g,1.0equiv.的式II化合物以2mL的THF溶液溶解备用;将1.2equiv.的二异丙基胺基锂的THF溶液加入至反应器后,冷却、降温至-78℃,将式II化合物的THF溶液逐滴滴加到反应体系中,滴毕,反应液升温至-50℃后,保温反应1h,保温反应过程中往反应体系中通入二氧化碳直至TLC检测反应完全;反应完全后,将反应液在乙酸乙酯和1N的盐酸水溶液中分配,分出有机相,有机相用盐水洗涤后再用硫酸钠干燥,最后浓缩溶剂至干,将残余物经柱层析分离得到式Ⅵ化合物。
4.根据权利要求2所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,所述式Ⅶ化合物的制备还包括方法B,所述方法B为:称取0.5-1.5g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以1-3mL的二氯甲烷溶液溶解,反应体系中加入1-3mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应18-20h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以5-15mL的THF溶解,反应体系于冰浴条件下,加入1.2-1.4equiv.重氮甲烷溶液,冰浴搅拌22-26h后,反应结束;
反应结束后,反应液浓缩至干,将残余物以15-25mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液,升温至55-65℃,保温反应1.5-2.5h后,反应液浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物。
5.根据权利要求4所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,所述方法B为:称取1g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以2mL的二氯甲烷溶液溶解,反应体系中加入2mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应18h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以10mL的THF溶解,反应体系于冰浴条件下,加入1.2equiv.重氮甲烷溶液,冰浴搅拌24h后,反应结束;
反应结束后,反应液浓缩至干,将残余物以20mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入0.1equiv.的苯甲酸银的三乙胺溶液,升温至60℃,保温反应2h后,反应液浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物。
6.根据权利要求2、4或5任一项所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,所述苯甲酸银的三乙胺溶液的制备方法如下:以式VI化合物计,称取0.1equiv.的苯甲酸银溶解于1mL的三乙胺,即得苯甲酸银的三乙胺溶液。
7.根据权利要求2所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,所述方法A为:将1.0g,1.0equiv.的式VI化合物加入至反应器中,以2mL的氯仿溶液溶解,反应体系中加入2mL亚硫酰氯,升温至回流,回流反应4h后,减压浓缩溶剂至干,将残余物以10mL的THF溶解,加入1.2equiv.的三乙胺,反应体系于冰浴条件下,加入1.2equiv.TMSCH2N3溶液,冰浴搅拌48h后,反应结束;
反应结束后,将反应液加入乙酸乙酯萃取,萃取过程中,依次用1N的盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机相,洗涤完毕,无水硫酸钠干燥有机相后,浓缩溶剂得到残余物;
将残余物以20mL的无水乙醇溶解于反应器中,加入苯甲酸银的三乙胺溶液,反应体系于室温搅拌18h后,浓缩至干,将残余物经柱层析分离后,得到式VII化合物。
8.根据权利要求2所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,所述步骤S3中称取1.0g,1.0equiv.的式Ⅶ化合物于反应器中,10mL的四氯化碳溶解,依次往反应体系中加入1.2equiv.的溴化剂和0.1equiv.引发剂,升温回流4h后,反应液浓缩至干,浓缩得到的残余物,经柱层析分离后得到式Ⅰ化合物。
9.根据权利要求8所述的二氧化碳法合成2-溴-2-(2-氟-3-甲氧基苯基)乙酸乙酯的方法,其特征在于,所述溴化剂为NBS,所述引发剂为过氧化苯甲酰。
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