CN109721634B - 一种尼尔雌醇的合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种尼尔雌醇的合成工艺，以乙炔化物作为起始原料，先与有机酮类进行缩酮反应，再分离出17β‑乙炔化物异构体，再精制得到纯度较高的17a‑乙炔化物，再与溴代环戊烷发生醚化反应得到尼尔雌醇粗品，再精制的得到尼尔雌醇精品。与现有技术相比，本发明的合成工艺从源头上精制了原料，简化了尼尔雌醇的制备工艺，产率高，显著提高了反应经济性，降低了生产成本。

Description

一种尼尔雌醇的合成工艺

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体地说，是关于一种尼尔雌醇的合成工艺。

背景技术

尼尔雌醇，化学名为3-(环戊氧基)-19-去甲基-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-16α,17-二醇，为雌三醇衍生物，是雌二醇与雌酮的代谢物，属长效缓释雌激素类药物。尼尔雌醇主要用于治疗绝经妇女雌激素缺乏引起的症状，围绝经期综合期综合征、老年性阴道炎和萎缩性尿道炎，预防绝经后的心血管疾病，预防骨质疏松症等。

现有技术中，通常以雌酚酮为原料制备尼尔雌醇的路线，反应路线长，且反应过程中产生大量17β-乙炔化物构型，需用缩丙酮反应及柱层析等手段进行分离，分离操作复杂、产率低，导致反应十分不经济，成本增加。

因此，有必要研发新的尼尔雌醇的合成工艺，以克服现有技术中的上述技术缺陷。

发明内容

本发明的目的是提供一种尼尔雌醇的合成工艺，以克服现有技术中存在的上述缺陷。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，以乙炔化物为原料，包括如下制备步骤：

第一步、缩酮反应

乙炔化物与有机酮类发生缩酮反应，然后往缩酮反应后的体系中加入适量纯化水，搅拌均匀后，静置，经过滤、洗涤、干燥，得到含缩酮(Ⅲ)的混合物；

第二步、一次精制

第一步的含缩酮(Ⅲ)的混合物与适量乙酸乙酯打浆，经过回流、静置、过滤、乙酸乙酯洗涤、干燥，得到17α-乙炔化物(Ⅰ)粗品；其中：含缩酮的混合物与乙酸乙酯的质量体积比为1:(1.0～2.0)g/ml；

第三步、二次精制

第二步的17α-乙炔化物(Ⅰ)粗品在无水乙醇中回流并脱色、过滤、滤液浓缩至干，然后加入适量乙酸乙酯，继续浓缩至糊状，静置、过滤，所得滤饼无需干燥，上述操作重复1～2遍，并将最后一遍得到的滤饼干燥，得到17α-乙炔化物(Ⅰ)精品；

第四步、醚化反应

反应器内一次性加入配方量的第三步的17α-乙炔化物(Ⅰ)精品、无水碳酸钾、无水乙醇和溴代环戊烷，中控，直至17α-乙炔化物的原料点≤0.5％，反应结束，经过滤、滤液浓缩至干，得到含尼尔雌醇的产物，然后加入适量石油醚、过滤，得到的滤饼用适量二氯甲烷溶解，并用适量稀酸水溶液洗涤，再水洗至中性，分离出二氯甲烷层，减压浓缩至糊状，过滤，得到尼尔雌醇(Ⅳ)粗品；其中：

加入的无水碳酸钾的质量为加入的17α-乙炔化物精品质量的2.5～3倍；

加入的17α-乙炔化物精品与加入的溴代环戊烷的质量体积比为1:(1.0～2.5)g/ml；

加入的17α-乙炔化物精品与加入的二氯甲烷的质量体积比为1:(10～20)g/ml；

第五步、产品一次精制

第四步的尼尔雌醇粗品中加入适量乙醇，加热至溶清，降温至0～10℃，静止4小时以上，过滤，检测滤饼的杂质含量，如不合格，则重复上述操作直至杂质合格，得到杂质合格的湿品；

第六步、产品二次精制

第五步的杂质合格的湿品，加入适量乙酸乙酯溶清，减压浓缩至糊状，再加入石油醚或正己烷，搅匀、静置、过滤、烘干，得到尼尔雌醇精品。即再加入石油醚或正己烷，析晶过滤。

所述第五步中，根据CP2015版中国药典标准，其未知杂质含量应小于0.1％。第五步中，如果杂质含量不合格，则重复操作，直至检测杂质合格。通常，重复操作0～2遍。

根据本发明，所述第一步中，所述乙炔化物与所述有机酮的质量体积比为1:(0.5～2)g/ml，所述缩酮反应的时间为3～4小时，以检测到反应体系中17β-乙炔化物的含量≤0.5wt％为反应终点；所述乙炔化物与所述纯化水的质量体积比为1:(15～25)g/ml。

根据本发明，所述第一步中，所述缩酮反应中的有机酮为丙酮或甲基异丁基酮；所述缩酮反应采用高氯酸为催化剂。

本领域技术人员熟知，所述缩酮反应还可以采用现有技术中的其他催化剂，例如：氟硼酸，对甲苯磺酸、浓硫酸等路易斯酸。

根据本发明，所述第一步中，往缩酮反应后的反应体系中加入纯化水，搅拌均匀后，静置1～3小时，然后过滤，滤饼用有机碱或无机碱的水溶液淋洗，再用水洗涤至洗涤液为pH中性，干燥，得到含缩酮的混合物。

本领域技术人员很容易理解，所述有机碱或无机碱的水溶液可分别采用现有技术中常用的有机碱或无机碱的水溶液。优选地，所述有机碱选自三乙胺或吡啶中的一种或两种；所述无机碱的水溶液选自碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸钙水溶液、氢氧化钠水溶液、碳酸氢钾水溶液和碳酸钾水溶液中的一种或几种。

本领域技术人员很容易理解，所述回流温度根据溶剂的沸点不同而变化。所述第二步中，回流温度优选为83.5±3℃。

根据本发明，所述第三步中的回流步骤，所述17α-乙炔化物粗品与无水乙醇的质量体积比为1:(20～50)g/ml；所述17α-乙炔化物粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1:(1～3)g/ml。

根据本发明，所述第三步中脱色步骤中，脱色剂选自活性炭、白土或吸附树脂中的一种。

优选地，所述第三步中，所述的上述操作重复1遍。

根据本发明，所述第四步中，所述17α-乙炔化物精品与无水乙醇的质量体积比为1:(20～50)g/m。

根据本发明，所述第四步中，醚化反应的反应时间为4～6小时，直至17α-乙炔化物的原料点≤0.5％，反应结束。

根据本发明，所述第四步中，由于加入碳酸钾后的醚化反应体系呈碱性，因此，最后加入二氯甲烷后，会有微量碳酸钾溶解到二氯甲烷中，因此需要用稀酸性水溶液进行中和。

所述的稀酸水溶液可以为硫酸或盐酸的稀溶液，也可以为强酸弱碱盐的低浓度水溶液。例如：氯化铵的低浓度水溶液。

本发明的一些具体实施例中，例如，第四步，采用原料为5g第三步的17α-乙炔化物精品；在加入70ml二氯甲烷，溶解后，用加入5g氯化铵的140ml纯化水洗涤一次。

根据本发明，所述第五步中，所述尼尔雌醇粗品与乙醇的质量体积比为1:(3～5)g/m。所述的乙醇可以为无水乙醇或含水乙醇(乙醇80～95％，其余为水)。

根据本发明，所述第六步中，所述杂质合格的湿品与乙酸乙酯的质量体积比为1:(10～20)g/ml；

所述第六步中，石油醚或正己烷的溶解步骤中，所述杂质合格的湿品与石油醚或正己烷的质量体积比为1:(1～2)g/ml；

根据本发明，所述第六步中，所述石油醚或正己烷处理后的洗涤步骤中，采用石油醚或正己烷对滤饼进行洗涤。

与现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：

本发明的尼尔雌醇的合成工艺，以乙炔化物混合物作为起始原料，先通过17β的缩酮反应生成缩酮物以分离出17β-乙炔化物，得到17a-乙炔化物精品再与溴代环戊烷进行醚化反应，得到尼尔雌醇粗品，尼尔雌醇粗品精制后得到的尼尔雌醇精品的纯度高于98.5％。与现有技术中以雌酚酮为原料制备尼尔雌醇的路线相比，本发明的合成工艺能够制备得到高纯度的尼尔雌醇精品，且从源头上精制了原料，简化了尼尔雌醇的制备工艺，产率高，显著提高了反应经济性，降低了生产成本。

同时，本发明采用可回收无毒害的乙酸乙酯，不使用1,2-二氯乙烷，具有显著的环保效益。

附图说明

图1为本发明的尼尔雌醇的合成路线示意图。图中给出了第一步至第四步，第四步制备得到尼尔雌醇粗品。第五步和第六步为尼尔雌醇粗品的精制除杂过程。

具体实施方式

以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。

下列实施例中，所用的原料均为市售。

乙炔化物，包含17a-乙炔化物(全称3，16a，17β-三羟基-17a-乙炔基-1,3,5(10)-三烯-19-去甲基-雌甾)和17β-乙炔化物(全称3，16a，17a-三羟基-17β-乙炔基--1,3,5(10)-三烯-19-去甲基-雌甾)，(Ⅱ)这两种构型。只有17a-乙炔化物与溴代环戊烷进行醚化反应才能得到本发明的尼尔雌醇。

下列实施例中，本领域技术人员很容易理解：浓缩至干，指的是看不到溶剂流出冷凝器了。浓缩至糊状，指的是大量物料析出，类似稠粥，静置后还会有溶剂层出现。

实施例1、制备尼尔雌醇

配制质量浓度为3％的碳酸氢钠水溶液：称取碳酸氢钠2.7g放入烧杯内，加入饮用水87.3ml，溶清，配制成质量浓度为3％的碳酸氢钠水溶液。

第一步、缩酮反应

在500ml反应瓶内投入200ml丙酮、120g乙炔化物，开启搅拌下，投入1ml高氯酸，搅拌3小时，加入2400ml纯水搅拌，静置1小时，过滤，滤饼用上述配制的碳酸氢钠水溶液洗涤一次，再用水淋洗多次，检测洗涤液为pH中性，滤饼真空烘干至恒重，烘干温度50℃，真空度≤-0.08MPa，得到含缩酮的混合物110～130g。

经检测，所得含缩酮的混合物中，17α-乙炔化物的纯度为76％。

第二步、一次精制

往250ml反应瓶内投入45ml乙酸乙酯、30g第一步的含缩酮的混合物，搅拌条件下，加热至83.5±3℃，保温回流30分钟，然后降到室温，静置1小时，然后过滤、抽干，滤饼用3ml乙酸乙酯淋洗，再真空烘干至恒重，烘干温度为50℃，真空度≤-0.08MPa，得到18g 17α-乙炔化物粗品。

经检测，所得17α-乙炔化物粗品中17α-乙炔化物的纯度90％。

第三步、二次精制

(1)、往1000ml反应瓶内投入660ml无水乙醇，搅拌条件下，依次投入18g第二步的17a乙炔化物粗品、6g活性炭，回流脱色1小时；趁热过滤，所得滤饼用热无水乙醇洗涤，并将洗涤液并入滤液；所得滤液减压浓缩至干，并加入30ml乙酸乙酯，搅拌均匀，继续减压浓缩至糊状，静置1小时，降至室温，过滤得到滤饼；

(2)、重复步骤(1)1次，得到的滤饼真空烘干至恒重，烘干温度50℃，真空度≤-0.08MPa，得到10g17α-乙炔化物精品。

经检测，所得17α-乙炔化物精品中17α-乙炔化物的纯度为99％。

第四步、醚化反应

(1)、反应瓶内一次性投入12.6g无水碳酸钾、176ml无水乙醇，5g第三步的17α-乙炔化物精品，9.8mL溴代环戊烷，搅拌均匀，保持体系回流反应5小时；取样做HPLC分析，若17α-乙炔化物原料峰>0.5wt％，则继续保温回流反应1～5小时，每1小时取样检测，直至17α-乙炔化物原料峰≤0.5wt％，停止反应，过滤，滤液减压浓缩至干，得到醚化产物。

(2)、步骤(1)的醚化产物中加入2ml石油醚，搅拌，过滤抽干以除去残留的溴代环戊烷，得到的滤饼加入70ml二氯甲烷，溶解，用加入5g氯化铵的140ml纯化水洗涤一次，再用纯化水洗涤二氯甲烷相2次，检测水相为pH中性，分离出有机相，减压浓缩至糊状，降温至室温，过滤，抽干，得到约5g尼尔雌醇粗品，检测尼尔雌醇粗品中尼尔雌醇的纯度为95％。

第五步、产品一次精制

反应瓶中投入3g第四步制备的尼尔雌醇粗品，加入12ml无水乙醇，加热溶清，降温至0～10℃，静止4小时以上，过滤，检测滤饼的杂质是否合格，如果不合格，则重复上述操作直至杂质合格，得到杂质合格的湿品2g。

第六步、产品二次精制

反应瓶内依次投入28ml乙酸乙酯、2g第五步制备得到的杂质合格的湿品，加热溶清，减压浓缩至糊状，体系内投入2.8ml石油醚，搅拌均匀，静置1～2小时。过滤，抽干后，用8.4ml石油醚洗涤后，抽干，滤饼真空烘至恒重，烘干温度为30℃，得到1.2g尼尔雌醇成品。

经检测，所得尼尔雌醇成品的纯度99.6％。

实施例2、制备尼尔雌醇

第一步、缩酮反应

基本步骤与实施例1相同，区别在于:

采用60ml甲基异丁酮代替200ml丙酮，静置反应3小时，纯化水的用量为1800ml，加入纯化水搅拌均匀后静置2小时。原料乙炔化物与甲基异丁酮的质量体积比为0.5g/ml。

第一步至第三步中，烘干温度为70℃，第六步中，烘干温度为50℃。

经检测，所得含缩酮的混合物中17α-乙炔化物的纯度为56％。

第二步、一次精制

基本步骤与实施例1相同，区别在于，采用30ml乙酸乙酯。

经检测，所得17α-乙炔化物粗品中17α-乙炔化物的纯度为85％。

第三步、二次精制

基本步骤与实施例1相同，区别在于：

1)、步骤(1)中，回流步骤所用的无水乙醇的体积为360ml；乙酸乙酯的体积为18ml。

2)、步骤(1)操作重复1遍。

经检测，所得17α-乙炔化物精品中17α-乙炔化物的纯度为98％。

第四步、醚化反应

基本步骤与实施例1相同，区别在于：

回流步骤所用的无水乙醇的体积为100ml，无水碳酸钾的质量为12.5g，溴代环戊烷的体积为5ml，回流反应4h，得到尼尔雌醇粗品。

经检测，所得尼尔雌醇粗品中尼尔雌醇的纯度为85％。

第五步：产品一次精制

基本步骤与实施例1相同，区别在于：

回流精制步骤中，加入的乙酸乙酯的体积为9ml，重复操作1次。

第六步：产品二次精制

基本步骤与实施例1相同，区别在于：

乙酸乙酯的体积为20ml；

采用石油醚进行溶解，石油醚的体积为2ml。

经检测，所得尼尔雌醇成品的纯度为98.9％。

实施例3、制备尼尔雌醇

第一步、缩酮反应

基本步骤与实施例1相同，区别在于：

采用240ml丙酮代替200ml丙酮，静置反应4小时，纯化水的用量为3000ml，加入纯化水搅拌均匀后静置3小时。原料乙炔化物与丙酮的质量体积比为2g/ml。

第一步至第三步中，烘干温度为60℃，第六步中，烘干温度为40℃。

经检测，所得含缩酮的混合物中17α-乙炔化物的纯度为65％。

第二步：

基本步骤与实施例1相同，区别在于，采用60ml乙酸乙酯。

经检测，所得17α-乙炔化物粗品中17α-乙炔化物的纯度为88％。

第三步、二次精制

基本步骤与实施例1相同，区别在于，回流步骤所用的无水乙醇的体积为900ml；乙酸乙酯的体积为54ml。

步骤(1)操作重复2次。

经检测，所得17α-乙炔化物精品经过检测，其中17α-乙炔化物的纯度为99％

第四步、醚化反应

基本步骤与实施例1相同，区别在于：

回流步骤所用的无水乙醇的体积为250ml；所用的无水碳酸钾的质量为15g，溴代环戊烷的体积为12.5ml，回流反应6h。

经检测，所得的尼尔雌醇粗品中尼尔雌醇的纯度为92％。

第五步、产品一次精制

基本步骤与实施例1相同，区别在于：

回流步骤中，加入的乙酸乙酯的体积为15ml。

第六步：产品二次精制

基本步骤与实施例1相同，区别在于：

乙酸乙酯的体积为40ml；

采用石油醚进行溶解，石油醚的体积为4ml。

经检测，所得尼尔雌醇成品的纯度为99.1％。

实施例4、制备尼尔雌醇

基本步骤与实施例1相同，区别在于，第五步中，采用活性白土作为脱色剂，无水硫酸镁作为干燥剂。

经检测，所得尼尔雌醇成品的纯度为98.5％。

实施例5、制备尼尔雌醇

基本步骤与实施例1相同，区别在于，第二步中，采用大孔吸附树脂作为脱色剂，。

经检测，所得尼尔雌醇成品的纯度为98.8％。

实施例6、制备尼尔雌醇

基本步骤与实施例3相同，区别在于，第六步中，采用正己烷进行溶解。

经检测，所得尼尔雌醇成品的纯度为99.3％。

实施例7、制备尼尔雌醇

基本步骤与实施例1相同，区别在于，第五步中，采用14ml含水乙醇(其中乙醇含量85％)代替12ml无水乙醇。

经检测，所得尼尔雌醇成品的纯度为99.5％。

以上实施例中，第一步制备的含缩酮的混合物中，17α-乙炔化物的纯度为56～76％。第二步制备的17α-乙炔化物粗品中，17α-乙炔化物的纯度为85～90％。第三步制备的17α-乙炔化物精品中，17α-乙炔化物的纯度为98～99％。第四步制备的尼尔雌醇粗品中，尼尔雌醇的纯度为85～95％，第六步制备的尼尔雌醇的纯度为98.5～99.5％。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对该实用进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (9)

1.一种尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，以乙炔化物为原料，包括如下制备步骤：

第一步、缩酮反应

乙炔化物与有机酮类发生缩酮反应，然后往缩酮反应后的体系中加入适量纯化水，搅拌均匀后，静置，经过滤、洗涤、干燥，得到含缩酮的混合物；所述乙炔化物为17α-乙炔化物和17β-乙炔化物的混合物，其中，所述17α-乙炔化物的结构式如式(I)所示，17β-乙炔化物的结构式如式(II)所示；所述有机酮为丙酮或甲基异丁基酮；

第二步、一次精制

第一步的含缩酮的混合物与适量乙酸乙酯打浆，经过回流、静置、过滤、乙酸乙酯洗涤、干燥，得到17α-乙炔化物粗品；其中：含缩酮的混合物与乙酸乙酯的质量体积比为1:(1.0～2.0)g/ml；

第三步、二次精制

第二步的17α-乙炔化物粗品在无水乙醇中回流并脱色、过滤、滤液浓缩至干，然后加入适量乙酸乙酯，继续浓缩至糊状，静置、过滤，所得滤饼无需干燥，上述操作重复1～2遍，并将最后一遍得到的滤饼干燥，得到17α-乙炔化物精品；

第四步、醚化反应

反应器内一次性加入配方量的第三步的17α-乙炔化物精品，无水碳酸钾、无水乙醇和溴代环戊烷，中控，直至17α-乙炔化物的原料点≤0.5％，反应结束，经过滤、滤液浓缩至干，得到含尼尔雌醇的产物，然后加入适量石油醚、过滤，得到的滤饼用适量二氯甲烷溶解，并用稀酸水溶液洗涤，再水洗至中性，分离出二氯甲烷层，减压浓缩至糊状，过滤，得到尼尔雌醇粗品；其中：

所述17α-乙炔化物精品与无水乙醇的质量体积比为1:(20～50)g/ml；

加入的无水碳酸钾的质量为加入的17α-乙炔化物精品质量的2.5～3倍；

加入的17α-乙炔化物精品与加入的溴代环戊烷的质量体积比为1:(1.0～2.5)g/ml；

加入的17α-乙炔化物精品与加入的二氯甲烷的质量体积比为1:(10～20)g/ml；

第五步、产品一次精制

第四步的尼尔雌醇粗品中加入适量乙醇，加热至溶清，降温至0～10℃，静止4小时以上，过滤，检测滤饼的杂质含量，如不合格，则重复上述操作直至杂质合格，得到杂质合格的湿品；

第六步、产品二次精制

第五步的杂质合格的湿品，加入适量乙酸乙酯溶清，减压浓缩至糊状，再加入石油醚或正己烷，搅匀、静置、过滤、烘干，得到尼尔雌醇精品。

2.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第一步中，所述乙炔化物与所述有机酮的质量体积比为1:(0.5～2)g/ml，所述缩酮反应的时间为3～4小时；所述乙炔化物与所述纯化水的质量体积比为1:(15～25)g/ml。

3.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第一步中，所述缩酮反应采用高氯酸为催化剂。

4.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第一步中，往缩酮反应后的反应体系中加入纯化水，搅拌均匀后，静置1～3小时，然后过滤，滤饼用有机碱或无机碱的水溶液淋洗，再用水洗涤至洗涤液为pH中性，干燥，得到含缩酮的混合物。

5.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第三步中的回流步骤，所述17α-乙炔化物粗品与无水乙醇的质量体积比为1:(20～50)g/ml；所述17α-乙炔化物粗品与乙酸乙酯的质量体积比为1:(1～3)g/ml。

6.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第四步中，醚化反应的反应时间为4～6小时，直至17α-乙炔化物的原料点≤0.5％，反应结束。

7.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第五步中，所述尼尔雌醇粗品与乙醇的质量体积比为1:(3～5)g/ml；所述的乙醇可以为无水乙醇或含水乙醇。

8.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第六步中，所述杂质合格的湿品与乙酸乙酯的质量体积比为1:(10～20)g/ml；

所述第六步中，石油醚或正己烷的溶解步骤中，所述杂质合格的湿品与石油醚或正己烷的质量体积比为1:(1～2)g/ml。

9.根据权利要求1所述的尼尔雌醇的合成工艺，其特征在于，所述第六步中，石油醚或正己烷处理后，采用石油醚或正己烷对滤饼进行洗涤。

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