CN109718742A - 聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，所述聚合物是将聚苯乙烯微球通过交联剂和催化剂超交联形成的球状聚苯乙烯多孔聚合物。本发明得到的球状聚苯乙烯多孔聚合物的孔径及孔径分布易于调控，超交联后大大增加了材料的微孔和比表面积，成本低廉，生产工艺不使用有毒物质，将其用于血液灌流时，可以广谱清除小分子以及中大分子毒素，清除效果好，具有良好的力学强度，无微粒脱落。而且，本发明的球状聚苯乙烯多孔聚合物选用的原料为廉价易得的芳香族化合物或其聚合物，反应条件温和，合成步骤简单，因而，克服了现有吸附产品存在的吸附效率低，价格高等问题。
Description
技术领域
本发明涉及生物材料技术领域；具体地，涉及一种聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用。
背景技术
肝衰竭、肾衰竭及败血症患者体内血液中毒素含量过高。而血液透析适合清除血液中的小分子水溶性毒素，比如尿素、肌酐；但是无法清除中大分子毒素，比如胆红素、内毒素、肿瘤坏死因子、白介素等。因此，中大分子毒素需用血液灌流，血液灌流是一种清除血液中毒素的新疗法。而现有的血液灌流或血浆灌流采用的医用树脂吸附剂，制备工艺复杂，孔径不易控制，吸附效果差、且制备过程中还需使用剧毒的氯甲基甲醚。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术存在的上述血液及血浆灌流吸附剂的缺陷，提供一种聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，该聚合物孔径及孔径分布易于调控，微孔多，比表面积大，可用于血液灌流广谱清除小分子以及中大分子毒素，清除效果良好。
为了实现上述目的，在基础的实施方案中，本发明提供一种聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，所述聚合物是采用聚苯乙烯微球为原料，将原料通过交联剂和催化剂超交联形成的球状聚苯乙烯多孔聚合物；所述聚苯乙烯多孔聚合物的粒径为200-600μm，孔径分布为20-150nm。
在一种优选的实施方案中，所述原料还包括芳香族化合物、其混合物、其聚合物和/或其聚合物的混合物；所述芳香族化合物选自苯、甲苯、乙苯、硝基苯、氯苯、联苯、萘以及它们的衍生物。
在一种优选的实施方案中，所述聚苯乙烯多孔聚合物的粒径为200-400μm，孔径分布为20-80nm。
在一种优选的实施方案中，所述聚苯乙烯多孔聚合物的粒径为400-600μm，孔径分布为20-150nm。
在一种优选的实施方案中，所述聚苯乙烯多孔聚合物的制备方法包括：
(1)以聚苯乙烯微球为原料，将原料均匀分散于交联剂和溶剂中获得原料混合液，所述交联剂是二甲氧基甲烷，溶剂是二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种；
(2)向步骤(1)中获得的原料混合液中加入催化剂后发生傅克反应，超交联获得粗产物；
(3)将步骤(2)中获得的粗产物过滤后的滤饼洗涤并抽提，去除催化剂，干燥后即制得所述聚苯乙烯多孔聚合物。
在一种优选的实施方案中，所述原料还包括芳香族化合物、其混合物、其聚合物和/或其聚合物的混合物；所述芳香族化合物选自苯、甲苯、乙苯、硝基苯、氯苯、联苯、萘以及它们的衍生物。
在一种优选的实施方案中，所述傅克反应催化剂为路易斯酸，催化剂和原料中苯环摩尔数的比例在0.1:1至70:1之间；所述原料混合液中原料浓度在0.01g/ml至20g/ml之间。
在一种优选的实施方案中，催化剂和原料中苯环摩尔数的比例在10:1至70:1之间；所述原料混合液中原料浓度在1g/ml至20g/ml之间。
在一种优选的实施方案中，所述路易斯酸为无水SnCl4、无水FeCl3、无水BF3或无水AlCl3。
通过上述技术方案，本发明得到的球状聚苯乙烯多孔聚合物的孔径及孔径分布易于调控，超交联后大大增加了微孔和比表面积，成本低廉，生产工艺不使用有毒物质，将其用于血液灌流时，可以广谱清除小分子以及中大分子毒素，清除效果好，具有良好的力学强度，无微粒脱落。而且，本发明的球状聚苯乙烯多孔聚合物选用的原料为廉价易得的芳香族化合物或其聚合物，反应条件温和，合成步骤简单，因而，克服了现有吸附产品存在的吸附效率低，价格高等问题。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得到的球状聚苯乙烯多孔聚合物的孔径分布示意图。
具体实施方式
为了更好的理解上述技术方案，下面通过具体实施例对本申请技术方案做详细的说明，应当理解本申请实施例以及实施例中的具体特征是对本申请技术方案的详细的说明，而不是对本申请技术方案的限定，在不冲突的情况下，本申请实施例以及实施例中的技术特征可以相互结合。应当理解的是，这里所使用的术语“和/或”包括其中一个或更多所列出的相关联项目的任意和所有组合。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
以下将结合具体实施例对本发明进行详细描述。实施例中所用的材料可通过市售渠道获得。
以下为制备实施例，可参考专利CN104193969A：
实施例1
一种球状聚苯乙烯多孔聚合物制备方法，包括以下步骤：
(1)制备原料混合液：以聚苯乙烯微球(粒径为200-300μm)为原料，交联剂为二甲氧基甲烷，溶剂是二氯甲烷，氮气保护下，在装有回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中加入原料及交联剂和溶剂，机械搅拌0.2小时，获得原料混合液，原料浓度为1g/ml。
(2)多孔聚合物的制备：以无水三氯化铝为催化剂，向步骤(1)中获得原料混合液中加入催化剂，使得催化剂和原料中苯环摩尔数的比例为10:1，发生傅克反应，超交联获得粗产物。
傅克反应过程中保持持续搅拌，加入催化剂后温度控制具体过程为：升温至30℃，恒温反应4小时；然后，升温至60℃，恒温反应16小时，最后，升温至100℃，恒温反应24小时。
(3)多孔聚合物的纯化：将步骤(2)中获得的粗产物过滤后的滤饼洗涤并抽提，去除催化剂，减压干燥24小时后即制得球状多孔聚合物。
滤饼洗涤的具体步骤为：首先用30ml稀盐酸洗涤粗产物3次，从而去除大部分催化剂，然后用蒸馏水洗涤3次，最后用乙醇洗涤粗产物3次，从而去除残留的催化剂。
抽提操作具体过程为：在索氏提取器中用乙醇提取粗产物48小时。
将聚苯乙烯微球原料按上述方法制备得到超交联的球状多孔聚合物材料，其粒径和孔径分布不变，但是大大增加了微孔和比表面积，聚苯乙烯微球原料的比表面积为20平米/g，而超交联后的球状多孔聚合物材料的比表面积达到了786㎡/g。制备得到聚合物产品的粒径为200-300μm，孔径分布为20-80nm。孔径测量采用BET比表面积分析仪，图1为本发明实施例1制备得到的球状聚苯乙烯多孔聚合物的孔径分布示意图。
实施例2
一种多孔聚合物制备方法，包括以下步骤：
(1)制备原料混合液：以聚苯乙烯微球(粒径为300-400μm)和联苯为原料，交联剂为二甲氧基甲烷，溶剂是二氯乙烷，氮气保护下，在装有回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中加入原料及交联剂兼溶剂，磁力搅拌0.2小时，获得原料混合液，原料浓度为10g/ml。
(2)多孔聚合物的制备：以无水SnCl4为催化剂，向步骤(1)中获得原料混合液中再加入催化剂，使得催化剂和原料中苯环摩尔数的比例为20:1，发生傅克反应，超交联获得粗产物。
傅克反应过程中保持持续搅拌，加入催化剂后温度控制具体过程为：升温至
40℃，恒温反应8小时；然后，升温至60℃，恒温反应12小时，最后，升温至80℃，恒温反应24小时。
(3)多孔聚合物的纯化：将步骤(2)中获得的粗产物过滤后的滤饼洗涤并抽提，去除催化剂，减压干燥24小时后即制得所述多孔聚合物。
滤饼洗涤的具体步骤为：首先用30ml稀盐酸洗涤粗产物3次，从而去除大部分催化剂，然后用蒸馏水洗涤3次，最后用乙醇洗涤粗产物3次，从而去除残留的催化剂。
抽提操作具体过程为：在索氏提取器中用乙醇提取粗产物48小时。
按照多孔聚合物制备方法制备的球状多孔聚合物材料，其粒径为300-400μm，孔径分布为30-100nm。相比聚苯乙烯微球原料的比表面积，超交联后的球状多孔聚合物材料的比表面积增加了38.3倍。
实施例3
一种多孔聚合物制备方法，包括以下步骤：
(1)制备原料混合液：以聚苯乙烯微球(粒径为400-500μm)和邻二苯基苯为原料，1,2-二氯乙烷作为交联剂兼溶剂，氮气保护下，在装有回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中加入原料及交联剂兼溶剂，磁力搅拌0.2小时，获得原料混合液，原料浓度为15g/ml。
(2)多孔聚合物的制备：以无水FeCl3、为催化剂，向步骤(1)中获得原料混合液中再加入催化剂，使得催化剂和原料中苯环摩尔数的比例为40:1，发生傅克反应，超交联获得粗产物。
傅克反应过程中保持持续搅拌，加入催化剂后温度控制具体过程为：升温至
40℃，恒温反应8小时；然后，升温至60℃，恒温反应12小时，最后，升温至80℃，恒温反应24小时。
(3)多孔聚合物的纯化：将步骤(2)中获得的粗产物过滤后的滤饼洗涤并抽提，去除催化剂，减压干燥24小时后即制得所述多孔聚合物。
滤饼洗涤的具体步骤为：首先用30ml稀盐酸洗涤粗产物3次，从而去除大部分催化剂，然后用蒸馏水洗涤3次，最后用乙醇洗涤粗产物3次，从而去除残留的催化剂。
抽提操作具体过程为：在索氏提取器中用乙醇提取粗产物24小时。
按照多孔聚合物制备方法制备的球状多孔聚合物材料，其粒径为400-500μm，孔径分布为50-120nm。相比聚苯乙烯微球原料的比表面积，超交联后的球状多孔聚合物材料的比表面积增加了40.5倍。
实施例4
一种多孔聚合物制备方法，包括以下步骤：
(1)制备原料混合液：以聚苯乙烯微球(粒径为500-600μm)和1,3,5-三苯基苯为原料，所述交联剂为二甲氧基甲烷，溶剂是二氯甲烷，氮气保护下，在装有回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中加入原料及交联剂兼溶剂，磁力搅拌0.2小时，获得原料混合液，原料浓度为20g/ml。
(2)多孔聚合物的制备：以无水三氯化铝为催化剂，向步骤(1)中获得原料混合液中再加入催化剂，使得催化剂和原料中苯环摩尔数的比例为50:1，发生傅克反应，超交联获得粗产物。
傅克反应过程中保持持续搅拌，加入催化剂后温度控制具体过程为：升温至
40℃，恒温反应12小时；然后，升温至70℃，恒温反应18小时，最后，升温至120℃，恒温反应72小时。
(3)多孔聚合物的纯化：将步骤(2)中获得的粗产物过滤后的滤饼洗涤并抽提，去除催化剂，减压干燥24小时后即制得所述多孔聚合物。
滤饼洗涤的具体步骤为：首先用30ml稀盐酸洗涤粗产物3次，从而去除大部分催化剂，然后用蒸馏水洗涤3次，最后用乙醇洗涤粗产物4次，从而去除残留的催化剂。
抽提操作具体过程为：在索氏提取器中用乙醇提取粗产物72小时。
按照多孔聚合物制备方法制备的球状多孔聚合物材料，其粒径为500-600μm，孔径分布为50-150nm。相比聚苯乙烯微球原料的比表面积，超交联后的球状多孔聚合物材料的比表面积增加了41.2倍。
实施例5
一种多孔聚合物制备方法，包括以下步骤：
(1)制备原料混合液：以聚苯乙烯微球为原料，1,2-二氯乙烷作为交联剂兼溶剂，氮气保护下，在装有回流冷凝管、温度计的三口烧瓶中加入原料及交联剂兼溶剂，磁力搅拌0.2小时，获得原料混合液，原料浓度为15g/ml。
(2)多孔聚合物的制备：以无水三氯化铝为催化剂，向步骤(1)中获得原料混合液中再加入催化剂，使得催化剂和原料中苯环摩尔数的比例为60:1，发生傅克反应，超交联获得粗产物。
傅克反应过程中保持持续搅拌，加入催化剂后温度控制具体过程为：升温至
40℃，恒温反应12小时；然后，升温至70℃，恒温反应18小时，最后，升温至120℃，恒温反应72小时。
(3)多孔聚合物的纯化：将步骤(2)中获得的粗产物过滤后的滤饼洗涤并抽提，去除催化剂，减压干燥24小时后即制得所述多孔聚合物。
滤饼洗涤的具体步骤为：首先用30ml稀盐酸洗涤粗产物3次，从而去除大部分催化剂，然后用蒸馏水洗涤3次，最后用乙醇洗涤粗产物4次，从而去除残留的催化剂。
抽提操作具体过程为：在索氏提取器中用乙醇提取粗产物72小时。
按照多孔聚合物制备方法制备的球状多孔聚合物材料，其粒径为300-500μm，孔径分布为80-150nm。相比聚苯乙烯微球原料的比表面积，超交联后的球状多孔聚合物材料的比表面积增加了40.6倍。
用病人离体血浆做性能验证实验，来评价本发明实施例球状聚苯乙烯多孔材料对小分子及中大分子等各种毒素的吸附力，并与其它的对比例材料进行对比，具体步骤如下：
参照医疗器械行业标准YY 1290-2016一次性使用胆红素血浆吸附器中的实验方案，量取本实施例吸附剂或对比例Davankov树脂各1mL置锥形瓶中，加入病人离体血浆10mL，放入恒温水浴震荡箱中，调整温度37±1℃，震荡2小时后取样进行毒素浓度测定。本实施例吸附剂的实验结果如下表1-2，对比例Davankov树脂的实验结果如下表3：
表1
表2
表3
由此表明，本发明实施例球状聚苯乙烯多孔材料对血液中小分子及中大分子等各种毒素的清除效果良好，可以用于血液净化。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (9)
1.聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，其特征在于：所述聚合物是采用聚苯乙烯微球为原料，将原料通过交联剂和催化剂超交联形成的球状聚苯乙烯多孔聚合物；所述球状聚苯乙烯多孔聚合物的粒径为200-600μm，孔径分布为20-150nm。
2.根据权利要求1所述聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，其特征在于：所述原料还包括芳香族化合物、其混合物、其聚合物和/或其聚合物的混合物；所述芳香族化合物选自苯、甲苯、乙苯、硝基苯、氯苯、联苯、萘以及它们的衍生物。
3.根据权利要求1所述聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，其特征在于：所述球状聚苯乙烯多孔聚合物的粒径为200-400μm，孔径分布为20-80nm。
4.根据权利要求1所述聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，其特征在于：所述球状聚苯乙烯多孔聚合物的粒径为400-600μm，孔径分布为20-150nm。
5.根据权利要求1所述聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，其特征在于：所述聚苯乙烯多孔聚合物的制备方法包括：
(1)以聚苯乙烯微球为原料，将原料均匀分散于交联剂和溶剂中获得原料混合液，所述交联剂是二甲氧基甲烷，溶剂是二氯甲烷和二氯乙烷中的一种或多种；
(2)向步骤(1)中获得的原料混合液中加入催化剂后发生傅克反应，超交联获得粗产物；
(3)将步骤(2)中获得的粗产物过滤后的滤饼洗涤并抽提，去除催化剂，干燥后即制得所述聚苯乙烯多孔聚合物。
6.根据权利要求5所述聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，其特征在于：所述原料还包括芳香族化合物、其混合物、其聚合物和/或其聚合物的混合物；所述芳香族化合物选自苯、甲苯、乙苯、硝基苯、氯苯、联苯、萘以及它们的衍生物。
7.根据权利要求5所述聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，其特征在于：所述傅克反应催化剂为路易斯酸，催化剂和原料中苯环摩尔数的比例在0.1:1至70:1之间；所述原料混合液中原料浓度在0.01g/ml至20g/ml之间。
8.根据权利要求5所述聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，其特征在于：催化剂和原料中苯环摩尔数的比例在10:1至70:1之间；所述原料混合液中原料浓度在1g/ml至20g/ml之间。
9.根据权利要求5所述聚合物在血液及血浆灌流吸附剂中的应用，其特征在于：所述路易斯酸为无水SnCl4、无水FeCl3、无水BF3或无水AlCl3。
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