CN109700826B - 一种放射性核素污染洗消剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

一种放射性核素污染洗消剂及其制备方法和应用，该洗消剂包含如下质量百分数的组分：EDTA·Na₂：1.0％‑20％、羧甲基壳聚糖：0.1％‑0.4％、海藻酸钠：0.05％‑0.3％、盐酸利多卡因：0.5％‑2.0％，其余为纯水或磷酸缓冲液，pH值为6.9‑7.0。还提供其制备方法：按比例精确称取EDTA‑Na₂、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠及盐酸利多卡因，将EDTA‑Na₂在碱性条件下加热溶解，再将羧甲基壳聚糖和海藻酸钠溶解，再将两者混合，搅拌均匀，然后加入盐酸利多卡因溶液，采用HCl调节pH至6.7‑6.9，搅拌溶解，定容。本发明所述洗消剂对多种放射性核素具有螯合吸附功能，无毒副作用，可作为低毒、高效的放射性核素污染洗消剂。

Description

一种放射性核素污染洗消剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种放射性核素污染洗消剂及其制备方法和应用。

背景技术

放射性污染是指由于人类活动造成物料、人体、场所环境介质表面或者内部出现超过国家标准的放射性物质或者射线。随着科技与经济的飞速发展，核能广泛应用于能源、军事、医疗、检测等领域。人们在从事涉核的各项实践活动中，可能会发生割伤、刺伤、爆炸伤、烧烫伤等创伤，各类体表创伤处于放射性污染环境中，可能发生伤口被放射性污染的情况。放射性物质经伤口进入人体后，会转移至血液、肌肉、肝脏、肾脏和骨等组织，对伤口和人体各器官造成长期的内照射，对人体健康造成严重危害。为减少放射性物质对伤员的危害，应尽快对放射性污染伤口进行洗消处理。

目前，常用的伤口清洗剂主要有：(1)生理盐水，临床最常用的伤口清洁液，对活体组织无有害影响，可用于冲洗体腔，且经济实惠；(2)清水，常用于临床上慢性伤口遭尿便污染或伤口异常污浊等的清洗，只适用于表浅伤口；(3)软皂液，临床上除了用来清洁灌肠外，还可用于污浊创面的清洗，使用软皂液清洗伤口后必须再用生理盐水或清水清洁伤口；(4)新洁尔灭，一种对细菌有强力杀菌效果的季铵盐阳离子表面活性剂，具有较强的杀菌消毒作用，抗菌广谱，穿透力强，毒性低，作用快，刺激性甚微；(5)双氧水，被用于清洗伤口的同时需加用生理盐水冲洗，以防止双氧水残留于伤口而对新生肉芽组织产生细胞毒作用；(6)甲硝唑，用于厌氧菌伤口的清洗，使用抗凝血剂者慎用。

尽管目前市面上伤口清洗剂种类较多，但还没有专门用于放射性污染伤口洗消的产品。在核应急情况下，放射性污染伤口的洗消通常可采用蒸馏水、无菌清水或生理盐水，对稀土元素、钚或超钚元素污染的伤口也可采用弱酸性(pH＝3～5)的Ca-DTPA等溶液冲洗。但是这些方法对放射性伤口的洗消效率较低或只能针对某些特定元素，因此，研制可应用于放射性污染伤口的广谱高效洗消剂具有重要意义。

发明内容

本发明目的在于提供一种放射性核素污染洗消剂及其制备方法和应用，该洗消剂可对放射性核素污染伤口洗消，还可应用于人体皮肤及物体表面的放射性核素污染洗消，显著提高对放射性核素污染的洗消效果。

为实现上述技术目的，本发明采用了如下技术方案：

本发明的第一方面，提供一种放射性污染洗消剂，其包含如下质量百分数的组分：EDTA·Na₂：1％-20％、羧甲基壳聚糖：0.1％-0.4％、海藻酸钠：0.05％-0.3％、盐酸利多卡因：0.5％-2.0％，其余为纯水或磷酸缓冲液；pH值为6.9-7.0。

优选的，所述放射性污染洗消剂包含如下质量百分数的组分：20％EDTA·Na₂、0.1％羧甲基壳聚糖、0.2％海藻酸钠、1.0％盐酸利多卡因。

优选的，所述放射性污染洗消剂包含如下质量百分数的组分：20％EDTA·Na₂、0.1％羧甲基壳聚糖、0.1％海藻酸钠、1％盐酸利多卡因。

本发明的第二方面，提供所述放射性污染洗消剂的制备方法，包括如下步骤：首先按上述配方比例精确称取EDTA-Na₂、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠及盐酸利多卡因；将EDTA-Na₂在碱性条件下加热溶解得到EDTA-Na₂溶液，将羧甲基壳聚糖和海藻酸钠溶解得到混合溶液，然后将EDTA-Na₂溶解液与羧甲基壳聚糖和海藻酸钠混合溶液混合、搅拌均匀，再加入盐酸利多卡因溶液，采用HCl调节pH值至6.9-7.0，搅拌溶解，定容。

进一步，所述的EDTA-Na₂、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠及盐酸利多卡因的溶解液是纯水或磷酸缓冲液(PBS)。

优选的，所述的EDTA-Na₂的溶解条件为pH 8.0-10.0，加热温度60-100℃。即EDTA-Na₂在pH 8.0-10.0条件下在60-100℃加热溶解得到EDTA-Na₂溶液。

本发明在上述制备过程中，当加入盐酸利多卡因溶液后，需要采用HCl调节pH值至6.9-7.0，这是由于盐酸利多卡因需要在酸性条件下溶解，而EDTA-Na₂需要在碱性条件下溶解，通过调节终溶液的pH值发现，若终溶液的pH值大于7.0，则盐酸利多卡因会析出，而若终溶液的pH值小于6.9，则EDTA-Na₂会析出，当终溶液的pH值在6.9-7.0之间时，两者都可溶解。

本发明第三方面，提供放射性污染洗消剂在放射核素污染洗消中的应用。所述的洗消剂在放射性核素污染洗消中的应用是通过冲洗洗消，冲洗方式可以是脉冲式冲洗、喷射式冲洗、高压式冲洗，均可以达到较佳的洗消效果。

进一步的，所述的放射性核素可以是天然放射性元素、超铀元素、以及裂变元素，例如放射性铯、锶、钴、锰、镍、锌等中的一种或两种以上。

本发明所述放射核素污染洗消剂的应用包括对放射核素污染伤口洗消、还可应用于人体皮肤及物体表面的放射性污染洗消。所述的伤口可以是部分皮层损伤伤口、全层伤口、机械性或创伤性伤口等。

本发明的洗消剂在染毒液体积为100μL，浓度为1000mg/L，染毒时间为5min，洗消剂体积为50ml条件下，洗消剂对放射性核素Co²⁺、Mn²⁺、Sr²⁺、Ni²⁺和Cs⁺沾染大鼠伤口的一次洗消效率均可达到60％以上。

本发明通过毒理学动物实验检验证实：该放射性污染洗消剂无毒；一次皮肤刺激试验和多次皮肤刺激试验均未出现红斑和水肿情况，因此，该洗消剂对完整皮肤、破损皮肤均无刺激性；将该洗消剂进行家兔眼刺激试验后，角膜无溃疡形成或混浊，虹膜正常，结膜，血管正常无水肿，因此，该洗消剂对眼睛无刺激性。

本发明的有益效果：

本发明提供的洗消剂通过将螯合剂、吸附剂、麻醉剂按优化的比例制备，螯合剂EDTA-Na₂具有广泛的配位能力，几乎能与所有过渡重金属离子生成稳定的水溶性螯合物；吸附剂羧甲基壳聚糖和海藻酸钠具有良好的生物相容性和促愈合功能，同时，两者中含有的-COOH、-NH₂、-OH对多种金属核素(包括碱族元素、碱土元素、锕系和镧系元素)具有很强的螯合吸附能力；麻醉剂盐酸利多卡因具有收缩血管作用，可有效减少伤口对放射性核素的吸收，提高洗消效率。本发明将EDTA-Na₂、羧甲基壳聚糖和海藻酸钠进行组合，显著提高了洗消剂对不同金属核素的洗消能力。

但是，由于羧甲基壳聚糖和海藻酸钠具有一定黏度，为不影响洗消剂的流动性和使用的方便性，需要将浓度进行优化，具体是必须将羧甲基壳聚糖质量浓度限定在0.1％-0.4％范围内，海藻酸钠质量浓度限定在0.05％-0.3％范围内，如果超过上限要求，则终溶液的流动性很差，影响使用。同时三者组合后会影响各自的溶解性，因此，还必须按本发明限定的配方进行组合。另外，由于盐酸利多卡因的加入，须将终溶液pH值调节至6.9-7.0，才能控制终溶液中EDTA-Na₂、盐酸利多卡因均溶解，确保洗消剂的洗消效果。

本发明提供的洗消剂对多种放射性核素，包括碱族元素、碱土元素、锕系元素和镧系元素以及过渡金属元素都具有较高的洗消效率。且该洗消剂经急性毒性及毒理学检验，显示：无毒性，对完整皮肤、破损皮肤及眼均无刺激性。

本发明提供的洗消剂成本低廉，使用方便，适用于核事故或核战争时，对放射性污染人员的伤口进行洗消，还可应用于人体皮肤及物体表面的放射性污染洗消，具有较大的推广应用价值。

附图说明

图1为本发明实施例3中洗消剂对不同核素污染伤口的洗消效率。

图2为本发明实施例4中不同洗消剂体积对洗消效率的对比结果。

图3为本发明实施例4中不同染毒时间对洗消效率的对比结果。

图4为本发明实施例4中不同染毒液浓度对洗消效率的对比结果。

具体实施方式

实施例1放射性污染洗消剂的配方优化

一、试剂与动物

乙二胺四乙酸二钠(EDTA·Na₂)、水合氯醛，海藻酸钠，羧甲基壳聚糖，盐酸利多卡因，氯化铯，SD大鼠。

二、实验方法

1、洗消效率的测定

实验前将大鼠用10％的水合氯醛(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉，用剃毛器将背部脊椎两侧去毛，并用直径为1cm打孔器在脊椎两侧皮肤对称制备4个创面，创面深至筋膜层。伤口模型制成后立即开始染毒。取100μl的1000mg/L的Cs⁺水溶液作为染毒液均匀涂加于伤口区域内，静置染毒5min后，取50ml的洗消剂采用一次性伤口脉冲冲洗系统对染毒伤口进行冲洗，冲洗1次，流速150mL/min，水流脉动频率3次/s，洗消液通过电动吸引器进行收集，收集压力为0.02MPa。将同体积的染毒液直接加至同体积的洗消液中作为原液。采用电感耦合等离子体发射光谱仪(Inductive Coupled Plasm Emission Spectro Meter)测定收集的洗消液和原液中铯离子含量，按下式计算洗消效率：

洗消效率(％)＝(洗消液中铯离子含量/原液中铯离子含量)×100％。

2、放射性污染伤口洗消剂的配方优化

设计EDTA·Na₂、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠三因素四水平正交实验，配方组成3因素4水平参见表1，以洗消效率作为评价指标，筛选较优配方。

表1配方组成3因素4水平正交设计表

三、结果

正交实验结果如表2-3所示，三种因素对Cs⁺的洗消效果影响较大，极差均大于0.1，其中影响较大的因素是EDTA·Na₂，极差为10.902；其次是海藻酸钠，极差是8.843，羧甲基壳聚糖的影响最小，极差是6.183。

从实验结果获得最佳组方为20％EDTA·Na₂、0.1％羧甲基壳聚糖、0.1％海藻酸钠。

表2配方组成正交实验直观分析结果

表3

实施例2放射性污染伤口洗消剂的制备

按照配方：EDTA·Na₂：20％、羧甲基壳聚糖：0.1％、海藻酸钠：0.2％、盐酸利多卡因：1.0％，精确称取各组分，将精确称取20％的EDTA·Na₂加入纯水中，水浴加热并加氢氧化钠调pH至完全溶解，精确称取0.1％羧甲基壳聚糖和0.2％海藻酸钠加入纯水搅拌溶解，再加入EDTA·Na₂水溶液，混匀后，加入1％利多卡因水溶液，用盐酸调节混合溶液pH为6.9，即制得洗消剂。

实施例3

放射性污染伤口洗消剂对不同核素污染伤口的洗消效率测定

实验前将大鼠用10％的水合氯醛(0.3ml/100g)腹腔注射麻醉，用剃毛器将背部脊椎两侧去毛，并用直径为1cm打孔器在脊椎两侧皮肤对称制备4个创面，创面深至筋膜层。伤口模型制成后立即开始染毒。伤口备便后，取100μL染毒液均匀涂加于伤口区域内，染毒液分别为Co²⁺、Mn²⁺、Sr²⁺、Ni²⁺、Cs⁺的水溶液，浓度为1000mg/L，静置5min，取50ml的实施例2制备的洗消剂，采用一次性伤口脉冲冲洗系统对染毒伤口进行冲洗，冲洗1次，流速150mL/min，水流脉动频率3次/s，洗消剂通过电动吸引器进行收集，收集压力为0.02MPa。将同体积的染毒液直接加至同体积的洗消剂中作为原液。采用电感耦合等离子体发射光谱仪(Inductive Coupled Plasm Emission Spectro Meter)测定收集的洗消剂和原液中铯离子含量，按实施例1中公式计算洗消效。

结果如图1所示，Co²⁺的洗消效率为81.94％，Mn²⁺的洗消效率为80.39％，Sr²⁺的洗消效率为78.00％，Ni²⁺的洗消效率为85.19％；Cs⁺的洗消效率为77.30％。

实施例4

放射性污染伤口洗消剂对Cs⁺污染伤口的洗消条件优化

结合放射性污染伤口洗消特点，考察洗消试验中染毒液体积、染毒时间、所用实施例2制备的洗消剂体积对洗消效率的影响。大鼠背部伤口建立后，4个洗消剂体积组(50ml，100ml，200ml，400ml)，4个染毒时间组(1min，5min，10min，20min)，设置4个染毒液浓度组(0.5g/L，1g/L，1.5g/L，2g/L)，每组洗消实验设置3个重复。采用一次性伤口脉冲冲洗系统对染毒伤口进行冲洗，冲洗1次，流速150mL/min，水流脉动频率3次/s，洗消液通过电动吸引器进行收集，收集压力为0.02MPa。将同体积的染毒液直接加至同体积的洗消液中作为原液。采用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP)测定收集的洗消液和原液中铯离子含量，计算洗消效率。

当染毒液体积100μL，染毒液Cs⁺浓度1000mg/L，染毒5min，分别以50、100、200、400mL的洗消剂进行洗消，结果如图2所示，洗消体积为50mL的洗消效率为77.30％±4.67％；洗消体积为100mL的洗消效率为80.85％±3.49％；洗消体积为200mL的洗消效率为83.88％±5.29％；洗消体积为400mL的洗消效率为83.70％±2.57％。

当染毒液体积为100μL，染毒液Cs⁺浓度1000mg/L，洗消剂体积为50mL，分别染毒1、5、10、20min，结果如图3所示，随着染毒时间的增加，洗消效率呈现快速降低，染毒时间为1min时洗消效率为87.41％，染毒时间为5min时洗消效率为68.11％，染毒时间为10min时洗消效率为66.26％，染毒时间为20min时洗消效率为58.47％。

当染毒液体积为100μL，洗消剂体积为50mL，分别以浓度为0.5、1、1.5、2g/L染毒液进行染毒5min。结果如图4所示，染毒液浓度为0.5g/L的洗消效率为76.39％±3.39；染毒液浓度为1.0g/L的洗消效率为65.40％±0.96；染毒液浓度为2.0g/L的洗消效率为32.18％±9.67。

实施例5毒性及毒理学检验报告

一、实验依据

消毒技术规范(2015版)。

二、急性经口毒性试验

1、目的

(1)检测消毒剂对试验动物的急性毒性作用和强度。

(2)为蓄积毒性和亚慢性毒性等试验提供剂量选择的依据。

2、试验动物

ICR小鼠，雌雄各半，小鼠体重18g～22g，20只。

3、试验方法

一次最大限度试验

4、操作程序

(1)动物的准备：试验前，一般禁食过夜，不限制饮水。

(2)受试物溶液的配制：用纯水稀释实施例2制备的洗消剂1倍。用灌胃针头将受试物溶液按0.4ml/20g体重一次给予动物。

(3)观察动物中毒的表现和死亡数及死亡时间。试验观察14d。

5、结果

灌胃后，小鼠未出现不良反应，在14d内又无死亡，20只动物(雌雄各半)一次灌胃剂量大于5000mg/kg体重，LD50大于5000mg/kg体重，属实际无毒。

三、皮肤刺激试验

1、目的

检测消毒剂对试验动物皮肤的刺激/腐蚀作用和强度。

2、试验动物

每次试验至少需4只皮肤完好的健康家兔或豚鼠。

3、操作程序

(1)一次皮肤刺激试验

1)在试验前24h，将家兔背部脊柱两侧的毛剪掉，不得损伤表皮。去毛范围，左、右各约3cm×3cm。

2)次日将受试物(原液)0.5ml滴于2.5cm×2.5cm大小的2层～4层纱布上并敷贴在一侧去毛皮肤表面，然后用一层无刺激塑料膜或油纸覆盖，再用无刺激胶布固定。另一侧去毛皮肤作为空白对照(或溶剂对照)。敷贴时间为4h。试验结束后，用温水或无刺激性溶剂除去残留受试物。

3)分别于去除受试物后1h、24h和48h，分别观察皮肤局部反应，进行刺激反应评分。

(2)多次皮肤刺激试验

1)在试验前24h，将家兔背部脊柱两侧的毛剪掉，不得损伤表皮。去毛范围，左、右各约3cm×3cm。

2)次日将受试物(原液)0.2ml涂在一侧皮肤上，另一侧涂溶剂作为对照，每天涂抹一次，连续涂抹14d。每次涂抹前，进行刺激反应评分。对照区和试验区同样处理。

4、评价规定

(1)一次皮肤刺激试验

按照表4，分别将各时间的动物皮肤红斑与水肿形成情况的评分相加，除以动物数，得各时间的皮肤刺激反应积分值(刺激指数)。取其中最高皮肤刺激指数，按表5评定该受试物对动物皮肤刺激强度的分级。

(2)多次皮肤刺激试验

按下列公式计算每天每只动物平均积分，以表5判定皮肤刺激强度。

每天每只动物平均积分＝∑(红斑和水肿总积分)/(14*受试动物数)

5、结果

一次皮肤刺激试验和多次皮肤刺激试验均未出现红斑和水肿情况，因此，该洗消剂无刺激性。

表4皮肤刺激反应的评分标准

皮肤刺激反应	皮肤刺激反应评分
		红斑形成：
无	0
		勉强可见	1
明显	2
		严重	3
紫红色红斑，并有焦痂	4
		水肿形成：
无	0
		勉强可见	1
皮肤隆起，轮廓清楚	2
		水肿隆起约1mm	3
水肿隆起超过1mm	4

表5皮肤刺激强度分级

四、急性眼刺激试验

1、目的

检测消毒剂对试验动物眼睛的急性刺激和腐蚀作用。

2、试验动物

使用3只家兔。试验前检查家兔双眼，有异常者不得用于试验。

3、操作程序

(1)将洗消剂原液作为受试物。吸取受试物0.1ml，滴入家兔一侧眼结膜囊内，另一侧眼以生理盐水作为正常对照。

(2)滴受试物后使眼被动闭合1s，30s后用生理盐水冲洗。于滴眼后24h、48h、72h、7d、14d和21d，肉眼观察家兔眼结膜、虹膜和角膜的损伤与恢复情况。如果第7d或第14d，眼睛刺激反应评分降至0，即可终止试验。

4、评价规定

按表6对家兔眼角膜、虹膜和结膜的急性刺激反应进行评分，并分别计算每只动物在三个不同观察时段(24h、48h和72h)角膜、虹膜和结膜充血、水肿四方面的平均评分(即24h、48h和72h评分之和除以时段数3)。分别以动物眼角膜、虹膜和结膜充血、水肿的平均评分和恢复时间进行综合评价，按表7-8眼刺激反应分级标准判定受试物对眼睛的刺激强度。

5、结果

将洗消剂进行家兔眼刺激试验后，角膜无溃疡形成或混浊，虹膜正常，结膜，血管正常无水肿。根据眼刺激性反应分级标准，该洗消剂属于无刺激性。

表6家兔急性眼刺激反应的评分标准

表7眼刺激性反应分级标准

表8眼刺激性反应分级标准

对比例

按照表9中配方制备洗消剂，制备方法同实施例2，洗消效率测定方法同实施例1，测定结果如表9所示。

表9

Claims (10)

1.一种放射性污染洗消剂，其特征在于，所述放射性污染洗消剂包含如下质量百分数的组分：EDTA·Na₂：1.0％-20％、羧甲基壳聚糖：0.1％-0.4％、海藻酸钠：0.05％-0.3％、盐酸利多卡因：0.5％-2.0％，其余为纯水或磷酸缓冲液；pH值为6.9-7.0；

所述的放射性污染洗消剂的制备方法包括如下步骤：按所述配方比例精确称取EDTA-Na₂、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠及盐酸利多卡因；将EDTA-Na₂在碱性条件下加热溶解得到EDTA-Na₂溶液，将羧甲基壳聚糖和海藻酸钠溶解得到混合溶液，然后将EDTA-Na₂溶液与羧甲基壳聚糖和海藻酸钠混合溶液混合、搅拌均匀，再加入盐酸利多卡因溶液，采用HCl调节pH值至6.9-7.0，搅拌溶解，定容。

2.根据权利要求1所述的放射性污染洗消剂，其特征在于，所述放射性污染洗消剂包含如下质量百分数的组分：20％EDTA·Na₂、0.1％羧甲基壳聚糖、0.1％海藻酸钠、1.0％盐酸利多卡因。

3.根据权利要求1所述的放射性污染洗消剂，其特征在于，所述放射性污染洗消剂包含如下质量百分数的组分：20％EDTA·Na₂、0.1％羧甲基壳聚糖、0.2％海藻酸钠、1.0％盐酸利多卡因。

4.如权利要求1或2或3所述的放射性污染洗消剂的制备方法，包括如下步骤：按权利要求1或2或3所述的配方比例精确称取EDTA-Na₂、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠及盐酸利多卡因；将EDTA-Na₂在碱性条件下加热溶解得到EDTA-Na₂溶液，将羧甲基壳聚糖和海藻酸钠溶解得到混合溶液，然后将EDTA-Na₂溶液与羧甲基壳聚糖和海藻酸钠混合溶液混合、搅拌均匀，再加入盐酸利多卡因溶液，采用HCl调节pH值至6.9-7.0，搅拌溶解，定容。

5.根据权利要求4所述的放射性污染洗消剂的制备方法，其特征在于，所述的EDTA-Na₂的溶解条件为pH 8.0-10.0，加热温度60-100℃。

6.根据权利要求4所述的放射性污染洗消剂的制备方法，其特征在于，所述的EDTA-Na₂、羧甲基壳聚糖、海藻酸钠及盐酸利多卡因的溶解液是纯水或磷酸缓冲液。

7.如权利要求1或2或3所述的放射性污染洗消剂在制备放射性核素污染洗消的药物中的应用。

8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述应用包括在放射性核素污染伤口洗消、人体皮肤表面的放射性核素污染洗消、物体表面的放射性核素污染洗消。

9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述的放射性核素为天然放射性元素、超铀元素、裂变元素中的一种或两种以上。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的放射核素为放射性铯、锶、钴、锰、镍中的一种或两种以上。

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