CN109699631B - 一种生物材料半固体保存介质及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物膜的常温保存液、制备方法及应用,该保存液包括低熔点琼脂糖、多糖、结构保护剂及缓冲液,本发明的保存液在使用时能够将被保存物包裹于其中,限制保存物的链段运动,从而使生物细胞外基质样品能够在常温下长期保存,或是提高其储存温度。其配制方法简单,使用方便,能够降低保存所需设备和功耗,方便储存、运输,降低了成本,提高了生产和使用的经济性。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域,具体的涉及一种生物材料半固体保存介质及应用。
背景技术
细胞外基质类医用材料具有重要的临床价值,但是细胞外基质的保存仍旧是难以克服的问题。骨类材料等硬度高、结构保持好的材料,灭菌后一般条件下能保持较久,通过冷冻干燥也能进一步延长保质期。而软性的生物活性材料如角膜片、羊膜、异种粘膜等,必须在湿态保存,否则失水会使表面皱缩坍塌而严重影响效果,即使利用能够较好保持形貌的冷冻干燥法,也会使其生物活性支链、位点发生皱缩交缠而失去活性。而一些非常软和易碎的组织如脊髓外基质,必须湿态保存中,不然及其容易碎裂,一旦离开液体会马上自我交缠变成一团,还可能由于干燥导致收缩使材料力学性能不均匀,使薄膜发生永久形变,失去临床效果。
湿态保存时通过专用的保存液,将生物活性材料置于其中时,保存液能起到浸润隔离的作用,能对样品表面施加均匀的压力,而样品则能充分舒展,暴露其活性结构位点,同时受到均匀的外力而向内部凝聚,形貌和功能都能得到充分保持。但是在保存液中材料的运动也并不是静止的,材料的微结构仍然会不断运动发生不可逆交缠,逐渐包裹其活性位点,影响其效用。为了解决这些问题,一般采用的方法有同时降低温度或采用高粘度的保存液,用这两种方式能够有效限制或减缓关键链段的布朗运动,从而延长材料的活性保持时间。
但是,这两种方法都具有一定的问题。降温保存时将温度降低至-40 ℃以下时保存时间才能延长至一年以上,-80 ℃以上才能保持三年以上,长期保存需要在液氮中进行,不仅需要耗能极高的专用低温设备,也不利于远距离运输;高粘度保存液使用时样品根本无法在其中展开,可能因为长期处于折叠或拉伸状态而损伤纤维结构,而且在辐照灭菌时其粘度会急剧下降,最终也会影响效用。目前一般技术人员采用的是结合此两种方法,同时采用高粘度保存液并低温保存,能够使保存液在灭菌后具有一定的粘度,能限制材料的运动,保存温度4℃时保存时间提升至1月,控制在-14℃左右保存时间能够达到三年,降低了储存和运输难度。CN200910134005、CN201110188468和CN201610511681所公开的中期保存液都用于活细胞的保存,性价比高,保藏质量好,但只用于中期保存,即在2~8℃时保存1个月以内; CN201410344982公开的角膜保存液中,甘油作为冷冻保护剂使用,与高粘度保存液配合可能保持在-20℃以下时保存时间能达到1年左右;CN201510995653同样是通过高粘度保存液以及低温实现了胎盘的长期保持。目前较少保存液能在常温或2~8 ℃冷藏条件下实现对生物膜类的长期保存。
因此,研究出一种能够用于生物膜长期保持活性的常温保存液,不仅降低对低温保存所需要的设备和能耗,更是有利于材料的长途运输,延长产品的保质期,减少因为储存运输和保质期短带来的高额产品成本,同时有利于生产企业的经济效益和患者的医疗经济性。
发明内容
为了解决现有目前用于生物膜常温长期保存的问题,本发明的目的在于提供一种生物材料半固体保存介质。
本发明的另一目在于提供一种生物材料半固体保存介质的使用方法。
本发明所采取的技术方案是:
一种生物材料半固体保存介质,其原料由生物高分子及无机盐组成,所述原料包括以下组分:低熔点琼脂糖 2~20 g/L、多糖 1~10 g/L、结构保护剂 1~400 g/L,其余为缓冲液。
所述生物材料半固体保存介质,由生物高分子及无机盐组成。
优选的,所述低熔点琼脂糖的凝胶温度为20~35℃。
优选的,所述多糖包括透明质酸钠、葡聚糖、羟丙甲基纤维素。
优选的,所述结构保护剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇中的至少一种。
优选的,所述原料组成的混合液最终pH为7.2~7.4。
上述的一种生物材料半固体保存介质的使用方法,包括以下步骤:
1)将低熔点琼脂糖和多糖分散于缓冲液中加热溶解后,加入结构保护剂,混匀;
2)将所得混合液分装至保存容器后,冷却,在混合液凝固前置入被保存生物材料并展开、除气泡,密封包装;
3)整体冷藏至性能稳定后,辐照灭菌,生物材料即可在介质中长期保存。
优选的,所述被保存生物材料为生物角膜、心包膜、神经及薄膜状胶原基材料或生物医疗器械。
优选的,所述步骤2)为冷却至38℃以下。
上述生物材料半固体保存介质主要应用与生物角膜、软骨、心包膜、神经及薄膜状细胞外基质生物材料、医疗器械的长期常温保存。
本发明中生物材料半固体保存介质的主要成分为低熔点的琼脂糖。琼脂糖是源于红藻的线型多糖,基本结构是1,3连结的β-D-半乳糖和1,4连结的3,6-内醚-L-半乳糖交替连接起来的长链。琼脂糖具有亲水性,并几乎完全不存在带电基团,对敏感的生物大分子极少引起变性和吸附,是理想的惰性载体。琼脂糖的独特特征是在水中加热到90℃以上溶解,温度下降到40℃时形成良好的半固体状的凝胶。由于生物膜样品胶原在40℃以上温度下会收缩变性,因此固化温度过高的琼脂糖或琼脂并不适合于本发明中生物膜的保存。但是,经过物理改性、筛选,或是如HyAgarose™、SeaPrep™、Amresco等通过在多糖链上引入羟乙基、甲氧基等基团后所得到的改性琼脂糖都能有效降低其凝胶温度,由于破坏了氢键和凝胶性,使其凝固温度和熔化温度降低,能在20~35℃成胶,约65~80℃熔化,在40℃以下仍旧有较好的流动性,用于生物膜的常温保存时发生凝胶化,只有当温度上升至65~80℃后才发生再熔化,常温下一直会是半固体状态,能够将产品封存于其中完好保存。
本发明保存介质中优选的低熔点琼脂糖的另一个优势是凝胶后的凝胶强度受辐照灭菌影响较小,即使在接受强紫外照射和γ射线辐照灭菌后,其凝胶的力学性能降低并不明显,仍旧能将样品包裹于其中。但是,透明质酸、硫酸软骨素等高分子为主的高粘度保存液对辐照十分敏感,即使高粘度无法流动保存液,经辐照后粘度会急剧下降,再无法限制其中样品的自由活动,失去常温保存能力。
本发明中低熔点琼脂糖优选2~20 g/L浓度,是因为过高浓度的琼脂糖形成凝胶的内收缩力过强,会对其中样品施加非均匀力使其形态结构发生变化,而且在样品最终使用时需要除去保存液,凝胶强度过高时,需要非常大的力才能剥离凝胶,很可能损坏样品。2~20g/L的浓度得到保存液形成的为中弱凝胶,内收缩力不大,剥离也十分容易,而在保存运输时,又有足够的强度。4g/L的凝胶强度较弱,而储存运输时由于容器限制能够保证凝胶完整性,最终使用时取出凝胶后施加较小的力即能使保存液自然破碎露出样品。
本发明中,优选1~10 g/L的透明质酸钠、葡聚糖、羟丙甲基纤维素作为辅助用多糖,能够柔化保存液凝胶与样品间的界面,降低保存液凝胶后对样品表面产生的损伤。如果采用单一的低熔点琼脂糖,其凝胶的表面硬度会比较高,可能在收缩中与样品表面发生摩擦、剪切作用损伤样品表面,或是与样品表面间分离而降低保持效果。加入辅助用多糖后,不仅整体凝胶的柔软度改善,使硬度低于凝胶表面,而且在最终辐照灭菌时能先于样品吸收因辐照产生的自由基,防止样品被自由基氧化变质。
本发明中,优选1~400 g/L甘油、丙二醇、聚乙二醇作为结构保护剂,能有效增加样品的韧性,更好保存样品的结构。甘油、丙二醇、聚乙二醇能够取代部分水分填充于被保存样品的胶原网络空隙中,起到增塑剂的作用,增加样品的韧性,防止被保存样品过度缩水、膨胀或因凝胶硬化而导致的结构损伤,替代其中的水分也更易于长期保存。
本发明中,缓冲液能保证保存液和材料整体的酸碱度温度,可采用pH7.2~7.4的PBS、HEPES、柠檬酸缓冲体系,但由于缓冲剂浓度过高后可能对被保存样品的结构及保存液溶胀不利,优选 0.01~0.2 mol/L的浓度,能够对保存液起到足够的缓冲作用。
本发明在使用时,置入被保存样品前,将配好的保存液冷却至38℃以下,是为了防止胶原因为温度过高而变性。被保存样品置入保存液展开、除气的过程可在35℃左右的水浴中进行,能保证保存液应具有一定的流动性而方便操作。冷藏12h能保证凝胶结构的完整性和力学强度。该保存液可在辐照灭菌后常温下长期保持样品,如果具有相应设备提供长期4℃冷藏条件,样品质量能够进一步保证,保质期能够更长。
实际上,另一种材料明胶也与琼脂糖具有相近的特征。明胶也是一种热可逆凝胶,其凝固点约22~25℃,但其熔点约27~31℃,也就是说常温下会熔化,当其中有样品时一旦室温高于30 ℃就开始熔化变为低粘度液体状,无法限制样品的活动而难以长期保存样品,只能在4℃的低温下冷藏保存。其次,由于明胶和被保存的样品的结构类似,在辐照下可能会发生交联导致产品性能发生变化。利用低熔点琼脂糖作为主要材料则不会有以上缺陷。
与现有的材料相比,本发明的有益效果是:
本发明提供了一种生物材料半固体保存介质,可在常温下提供对生物角膜、软骨、神经及薄膜状细胞外基质生物材料长时间的储存,能使生物制品在4℃以上以及常温在进行一年以上长期保存时质量稳定,形貌保护良好,活性能够得到较好的保留。而目前使用的保存方式往往需要超低温冰箱甚至液氮,设备昂贵能好大,而本发明有效降低了对非活细胞生物制品保存设备能耗的要求。
本发明提供的保存介质对辐照有良好的耐受性,保存液的粘度等不会受到辐照较大的影响,因此十分适合于生物制品后期的辐照灭菌,解决了生物制品灭菌困难的问题,其中的组分也能够吸收辐照带来的自由基,进一步减轻辐照对被保存物形态的影响。
本发明的有益效果是:
本发明提供的生物材料半固体保存介质在保存生物膜过程中为半固体状态,不仅方便保存,也解决了转移和运输中被保存物在保存液发生位移、分离和失效的问题,能够耐受一定的外力冲击、剪切,由于只需要将样品完全埋藏于保存液,或是作为保存涂层使用,大量减少了保存液的用量,尽管低熔点琼脂糖原料价格昂贵,但是所需浓度不高,保存液用量少,平均用于每个样品的保存液成本也十分低廉。该保存液配制简单,使用方便,适用性广,十分适合用于各种非活细胞生物制品的保存。
附图说明
图1是生物角膜与神经基质采用本发明介质保存与常规方法保存2年后的效果图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明,但并不局限于此。
实施例1
称取2.0g低熔点琼脂糖(凝胶温度30-35 ℃)和0.1g葡聚糖(分子量40kDa)分散于80ml 浓度为0.2mol/L的PBS缓冲液中,加热不断搅拌直至完全溶胀,加入0.1g甘油,搅拌均匀,将溶液用同种缓冲液稀释至100ml,使最终pH为7.2~7.4,分装于保存容器,冷却至38 ℃以下后,将生物角膜样品置入溶液内展开并除去气泡,密封并转移至4℃冷藏至整体成为稳定的半固体状,辐照灭菌,可常温下长期保存1~2年。
实施例2
称取0.2g低熔点琼脂糖(凝胶温度20-28 ℃)和1g羟丙甲基纤维素(粘度30000mPa·s)分散于40 ml 浓度为0.01mol/L的中性HEPES缓冲液中,加热不断搅拌直至完全溶胀,加入40g聚乙二醇550,搅拌均匀,将溶液用同种缓冲液稀释至100ml,使最终pH为7.2~7.4,分装于保存容器,冷却至28 ℃以下后,将脊髓细胞外基质样品置入溶液内,展开并除去气泡,密封并转移至4℃冷藏至整体成为稳定半固体状,辐照灭菌,4℃下长期保存1年。
实施例3
称取1.2g低熔点琼脂糖(凝胶温度~25℃)和0.4g透明质酸(分子量80kDa)分散于50ml 浓度为0.05mol/L的中性柠檬酸缓冲液中,加热不断搅拌直至完全溶胀,加入20g丙二醇,搅拌均匀,将溶液用同种缓冲液稀释至100ml,使最终pH为7.2~7.4,分装于保存容器,冷却至30℃左右时,将去细胞心包膜样品置入溶液内,展开并除去气泡,密封并转移至4℃冷藏至整体成为稳定半固体状,辐照灭菌,可常温下保存1~2年。
实施例4
称取0.6g低熔点琼脂糖(凝胶温度24-29℃)和0.6g羟丙甲基纤维素(粘度15000mPa·s)分散于80ml 浓度为0.12mol/L的中性HEPES缓冲液中,加热不断搅拌直至完全溶胀,加入0.8g甘油,搅拌均匀,将溶液用同种缓冲液稀释至100ml,使最终pH为7.2~7.4,分装于保存容器,冷却至32 ℃左右后,将去细胞小肠粘膜下层样品置入溶液内,展开并除去气泡,密封并转移至4℃冷藏至整体成为稳定半固体状,辐照灭菌,可常温下保存1~2年。
实施例5
称取1.5g低熔点琼脂糖(凝胶温度24-30℃)和0.2g葡聚糖(分子量70kDa)分散于60ml 浓度为0.02mol/L的PBS缓冲液中,加热不断搅拌直至完全溶胀,加入18g聚乙二醇4000,搅拌均匀,将溶液用同种缓冲液稀释至100ml,使最终pH为7.2~7.4,分装于保存容器,冷却至35℃左右后,将去细胞异种神经样品置入溶液内,展开并除去气泡,密封并转移至4℃冷藏至溶液成为稳定半固体状,辐照灭菌,可常温下保存1~2年。
实施例6
称取0.4g低熔点琼脂糖(凝胶温度~25℃)和0.8g透明质酸(分子量1000kDa)分散于50ml 浓度为0.04mol/L的中性柠檬酸缓冲液中,加热不断搅拌直至完全溶胀,加入7.5g丙二醇,搅拌均匀,将溶液用同种缓冲液稀释至100ml,使最终pH为7.2~7.4,分装于保存容器,冷却至30 ℃左右时,将生物羊膜样品置入溶液内,展开并除去气泡,密封并转移至4℃冷藏至整体成为稳定半固体状,辐照灭菌,可常温下保存1~3月,4℃ 下可长期保存1~2年。
对照实施例1
称取2.0 g透明质酸钠(分子量1000kDa)和0.1g葡聚糖(分子量40kDa)分散于80ml浓度为0.2mol/L的PBS缓冲液中,加热不断搅拌直至完全溶胀,然后加入0.1g甘油,搅拌均匀,将溶液用同种缓冲液稀释至100ml,使最终pH为7.2~7.4,分装于保存容器,冷却至38 ℃以下后,并将生物角膜样品置入溶液内,展开并除去气泡,密封并转移至4℃冷藏至其稳定,辐照灭菌,常温保存。
对照实施例2
称取1.2g羟丙甲基纤维素(粘度30000mPa·s)分散于40ml 浓度为0.01mol/L的中性HEPES缓冲液中,加热不断搅拌直至完全溶胀,然后加入40g聚乙二醇550,搅拌均匀,将溶液用同种缓冲液稀释至100ml,使最终pH为7.2~7.4,分装于保存容器后,冷却至28 ℃,无菌操作下将脊髓细胞外基质样品置入溶液内,展开并除去气泡,密封并转移至4℃保存。
对照实施例3
将去细胞心包膜样品湿态密封包装辐照灭菌后常温保存。
对照实施例4
将去细胞小肠粘膜下层样品置入10%明胶保存液内,密封后,辐照灭菌,4℃下保存。
对照实施例5
将去细胞异种神经样品冷冻干燥后,经辐照灭菌密封常温保存。
对照实施例6
将生物羊膜样品加入纯甘油内辐照灭菌后,4℃ 下保存。
测试
将各实施例、对照实施例的样品按照所述条件保存,实施例2和6在4℃下保存,在不同的时间点取出样品复水并观察其是否黄变,并利用小载荷万能拉力机(Instron3360)测试其缝合力,缝合力的测试方法参照GB/T 1040.2-2006及GB/T 3903.32-2008进行,取将缝线自样品中拉出过程中的最大作用力为缝合力(N),测试结果如表一所示。
由表一数据可知,实施例1~6均能使生物样品实现长时间的常温保存。实施例2和实施例6由于被保存材料容易受到温度影响,一般是需要-80~ -18℃下保存的,通过该保存液也将可能的保存温度提高到了4℃。外观和缝合力的变化能直接反映被保存物的性能,除实施例2材料过软无法测量缝合力,其他实施例不同时间所测得的缝合力的微小变化来自于样品差异和测试误差,而缝合力在长时间均能稳定保持大致稳定。
对照实施例1和实施例1相比,未采用低熔点琼脂糖,而改用高粘度保存液进行保存,由于经过辐照,粘度急剧下降,常温下失去对被保存材料的保持作用,因此发生黄变,如图1所示,且样品力学性能变差;对照实施例2和实施例2相比,同样未采用低熔点琼脂糖,而改用高粘度保存液进行保存,由于未经辐照灭菌处理,虽然尽可能进行了无菌操作,但最终还是出现了杂菌污染;对照实施例3和实施例3相比不采用保存液,其中的水分会逐渐流失,由于心包膜较厚,水分流失后纤维收缩变硬,其缝合力反而会增加,但韧性下降变脆易碎;对照实施例4和实施例4相比,采用明胶作为保存液,尽管在4℃下保存,其保持效果并如常温下的对照实施例4,可能是因为在辐照后,明胶也会发生断链,凝胶特性减弱,在低温下仍具有一定流动性,另外明胶和被保存样品具有类似的蛋白质结构,可能在辐照下与样品发生相互作用,对样品产生影响;对照实施例5和实施例5相比,采用冻干保存,力学性能保持效果接近,但是冻干物颜色易变化,如图1所示,说明其内在结构可能已发生改变;对照实施例6和实施例6相比采用的是通用的甘油低温保存法,但是在4℃下甘油保存法的效果不如实施例6明显。
综上所述,本发明的组合物能够使生物角膜、心包膜、神经及、小肠粘膜下层等薄膜状细胞外基质生物材料在常温下长时间保存,对于羊膜、脊髓膜等易受温度影响的材料也能够提高其保存温度至4℃。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的实质和原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均为等效置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种生物材料半固体保存介质,其原料由生物高分子及无机盐组成,所述原料包括以下组分:低熔点琼脂糖 2~20 g/L、多糖 1~10 g/L、结构保护剂 1~400 g/L,其余为缓冲液;所述低熔点琼脂糖的凝胶温度为20~35℃;所述多糖包括透明质酸钠、葡聚糖、羟丙甲基纤维素;所述结构保护剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的生物材料半固体保存介质,其特征在于,所述原料组成的混合液最终pH为7 .2~7 .4。
3.权利要求1所述的一种生物材料半固体保存介质的使用方法,包括以下步骤:
1)将低熔点琼脂糖和多糖分散于缓冲液中加热溶解后,加入结构保护剂,混匀;
2)将所得混合液分装至保存容器后,冷却,在混合液凝固前置入被保存生物材料并展开、除气泡,密封包装;
3)整体冷藏至性能稳定后,辐照灭菌,生物材料即可在介质中长期保存。
4.根据权利要求3所述的使用方法,其特征在于,所述被保存生物材料为生物角膜、心包膜、神经及薄膜状胶原基材料或生物医疗器械。
5.根据权利要求3所述的使用方法,其特征在于,所述步骤2)为冷却至38℃以下。
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Legal Events
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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