CN109392892B - 一种生物胶原基材料保存液及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种生物外基质材料保存液,该材料由防冻液、结构保护剂、抗凝剂、抗氧剂、EDTA‑2Na组成,能通过其中防冻液、结构保护剂、抗凝剂的共同作用改善保存物的低温耐受性,同时限制保存物的链段运动而保持其表面生物性能,抗氧剂和EDTA‑2Na协同作用能够防止辐照过程中的氧化变质。本发明制备方法简单,成本低廉,使用方便,能够降低保存所需设备和功耗,同时均为无毒小分子,可被生物体吸收代谢,减少降低了术前样品前处理所需时间和难度,更方便临床的使用。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域,具体的涉及一种生物胶原基材料保存液及应用。
背景技术
生物胶原基材料具有重要的临床价值,在再生医学与组织工程中有广泛的应用,但生物胶原基材料中生物膜类材料的长期保存仍旧是难以克服的问题。软性的生物活性材料如角膜、羊膜、异种粘膜等,为了保持形态和活性,必须在湿态保存,否则如果失水会使表面皱缩坍塌而严重影响效果。湿态保存时通过专用的保存液,将生物活性材料置于其中时,保存液能起到浸润隔离的作用,能对样品表面施加均匀的压力,而样品则能充分舒展,暴露其活性结构位点,同时受到均匀的外力而向内部凝聚,形貌和功能都能得到充分保持。
但是在保存液中材料的运动也并不是静止的,材料的微结构仍然会不断运动发生不可逆交缠,逐渐包裹其活性位点,影响其效用。为了解决这些问题,一般采用的方法有降低温度或采用高粘度的保存液,用这两种方式能够有效限制或活性链段的布朗运动,从而延长材料的活性保持时间。最常用的保存液成分为甘油,一般的甘油保存液降温保存时将温度降低至-40 ℃以下时保存时间能延长至一年以上,-80 ℃以下能保持三年以上,更长期的保存需要在液氮中进行。如果同时采用具有一定粘度的保存液,则能够限制材料的链段运动和交缠,使半年期储存最高温度能升高至0℃,降低了储存和运输难度。
透明质酸钠是最常用于配制高粘度保存液的材料,具有无毒亲和性好的优点,也常用于眼科作为粘弹剂的原料。透明质酸钠在低浓度的时候就具有高粘度,能有效限制链段运动和聚沉。但是,生物制品为了安全以及长期保存,在作为药物或器械供临床使用前,必须经过灭菌处理,而辐照灭菌是唯一可行的方法。而透明质酸钠等各种高分子材料在辐照作用下都会降解,不仅粘度急剧下降使保存液失效,此种降解更是不可控,导致其过程中产生的活性中间体与其中的生物样品发生反应,影响产品质量。在动物实验和临床应用中,部分产品使用时的不稳定很可能是由大分子保存液的影响而导致。研究者也发现大分子保存液保存的生物胶原基材料需要较长的时间去做术前样品处理和准备,因为材料表面附着的大分子可能会在辐照作用下和产品表面吸附结合,组织需要花更长的时间才能完成表面清除和再生性修复。此外,大分子保存液中,由于大分子生产方法一般为发酵或生物提取,材料中可能混有一些糖蛋白、杂蛋白等引起过敏;高粘度也使胶状液分布不均匀,分装时容易混入气泡而影响辐照后质量。
因此,开发一种能够克服以上问题的保存液,不仅能降低保存和运输成本,更是能提高产品质量稳定性而保证手术质量和治疗效果。但是目前也并没有其他能够较好地替代大分子保存液用于生物材料长期保存的方法,大部分专利公开的非大分子保存液都用于中期保存,即在2~8℃时保存1个月以内; CN201410344982公开的角膜保存液中采用高粘度保存液配合可能保持在-20℃以下时保存时间能达到1年左右;CN201510995653同样是通过高粘度保存液以及低温实现了胎盘的长期保持。而本发明中,技术人员研究发现,采用一定浓度的抗凝聚剂和抗氧化剂组合,同样也能使生物胶原基材料达到限制链段运动的效果,同时也能降低辐照对样品稳定性的影响。
发明内容
为了解决现有大分子保存液对生物胶原基材料产生的影响,本发明的目的在于提供一种低分子量材料组成的生物胶原基材料专用保存液。
本发明的另一目在于提供一种生物胶原基材料保存液的应用。
本发明所采取的技术方案是:
一种生物胶原基材料保存液,为以下质量比例的成分组成的水溶液:防冻液100~700g/L、结构保护剂5~200 g/L、抗凝剂10~100 g/L、抗氧剂 0.1~10 g/L、EDTA-2Na 0.1~5g/L,水溶液pH为6.5~7.5。
优选的,所述防冻液为甘油、丙二醇或甘油与丙二醇的混合物。
优选的,所述结构保护剂为低分子量糖或糖醇。
优选的,所述低分子量糖或糖醇结构中以糖苷键相连的单体数不超过3。所述低分子量糖或糖醇包括但不限于葡萄糖、果糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、麦芽糖、棉子糖、赤藓糖醇、木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇。
优选的,所述抗凝剂为柠檬酸钠、酒石酸钠或苹果酸钠。
优选的,所述抗氧剂包括半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠。
上述的生物胶原基材料保存液在生物胶原基材料保存中的应用。
优选的,所述生物胶原基材料包括小肠粘膜下层、羊膜、生物角膜及心包膜、软骨、神经、血管外基质。
上述生物胶原基材料保存液主要用于小肠粘膜下层、羊膜、生物角膜及心包膜、软骨、神经、血管外基质等材料的低温中长期保存。
优选的,低温为温度不高于0℃。
本发明中,采用甘油、丙二醇或甘油与丙二醇的混合物作为保存液的主要组分,能对被保存样品起到防冻的作用。在生物材料的低温保存中,无论是带细胞的活组织还是去细胞的外基质,对其结构和活性影响最大的就是冰晶化作用,因为水的结晶导致体积变化严重破坏被保护的组织结构。纯甘油的凝固点为20℃,而其水溶液在质量分数45~80%之间时凝固点低于-20℃,因此在低温中期保存中广泛使用。但是由于蛋白质不同链段可能对甘油有不同的作用,被保存生物样品可能会局部吸附过多甘油或排斥甘油,而在被保存样品中非均匀分布,在长时间可能使内部结构变形导致样品结构损坏。因此,胶原基材料在纯甘油、纯甘油-水体系中非超低温下保存过长后,内部会发生膨胀、拉伸、断裂从而造成胶原网络结构破坏。丙二醇的凝固点-59℃,抗冻效果优于甘油,但粘度低,且增韧效果较弱,对样品的整体性能有一定影响。本发明中,加入低分子量糖或糖醇能够改善这种现象。这是因为低分子糖或糖醇与胶原材料有适中的氢键强度和高亲和性,丙二醇-糖/糖醇-水体系中糖/糖醇能够对胶原起到增韧作用,而甘油-糖/糖醇-水体系中糖/糖醇能降低甘油与胶原间的吸附作用,丙二醇-甘油-糖/糖醇混合体系中,糖/糖醇和丙二醇都有助于分散甘油在胶原网络中的过度吸附,从而改善其胶原保存性能。本发明中,选用低分子量糖或糖醇作为结构保护剂,能有效保护生物外基质样品低温下的表面稳定性。一般认为蛋白质分子表面分布了多层水分子,在降温过程中,蛋白质分子周围的水分子不断冻结,如果其表面单层水分子也被冻结,则蛋白质表面氢键和极性基团就会变性。甘油也可看作一种三碳的糖醇,但是其氢键形成能力极强,样品置入甘油溶液后,表面以及内部水层都会迅速被甘油所完全替代,可能发生局部富集而在长期低温下发生区域化结晶破坏结构。而低分子量糖类、糖醇类也具有大量的羟基,和样品间的氢键作用又弱于甘油,能部分替代蛋白表面水分后形成水化膜,但氢键强度和密度较弱,长期低温下不足以维持区域化结晶,因此能对样品表面起到保护作用。单糖、二糖、三糖以及低分子量糖醇等低聚物都具有多羟基醛酮的结构,均与胶原材料有适中的氢键强度和高亲和性,对蛋白的保护作用也有可能与低分子量糖的手性有关。
本发明中,优选了柠檬酸钠、酒石酸钠或苹果酸钠作为抗凝剂。在水性溶液中,胶原基质材料表面链段由于布朗运动可能发生物理缠结,而链上极性基团的存在或吸附作用形成带有电荷的离子又会加剧这种物理缠结,导致材料生物活性降低。而链上电荷离子周围分布了反离子,反离子在其表面或周围形成吸附层或扩散层,吸附层与扩散层外面正负离子分布均匀外的电位差称Zeta电位。较高浓度的柠檬酸钠、酒石酸钠或苹果酸钠能使Zeta电位升高,也就是稳定化离子,抵抗链段的聚集和物理缠结,防止表面变化影响材料性能。
本发明中,添加抗氧剂半胱氨酸、硫代硫酸钠的原因是,由于溶解氧的存在及在样品最终的辐照作用下,保存液中可能产生自由基,活性基团如氨基、巯基在其作用下样品很可能被氧化变性,甚至可能发生断链、交联,影响其质量稳定性。半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠是常用的无毒抗氧剂,能避免样品在辐照后被过分氧化,同时又无毒性而不影响临床使用。
本发明中,EDTA-2Na能起到辅助的抗氧化作用。EDTA强大的络合作用能阻止金属离子对自由基链式反应中的催化作用,从而抑制氧化反应的进行。同样,柠檬酸钠、酒石酸钠或苹果酸钠也可与金属离子发生一定的络合反应,协同增强抗氧剂的效能。
本发明中,保存液一般用于无需维持细胞活性的生物胶原基材料的保藏,如生物角膜、羊膜、神经、软骨材料等,温度一般来说需要保持在0℃以下,保存时间可达到0.5~1年。
与现有的材料相比,本发明的有益效果是:
本发明提供了一种生物胶原基材料保存液,能使生物角膜、羊膜、神经、骨细胞外基质等生物制品保存时质量稳定,结构保护良好,在0℃以下长期保时间能达到6个月~1年,表面结构和活性能够得到较好的保留。
本发明改善了目前常用的甘油保存液的缺陷。普通的甘油保存液保存软性样品时间过长时可能导致产品的形貌发生变化,而本发明能有效限制样品链段的聚集和物理交联导致的表面变性,从而提升了产品的低温保存时间。
本发明避免了高分子高粘性保存液可能带来的质量问题。主要成分为高分子的保存液粘度可能会在辐照下急剧降低产生大量不可控的降解产物,抗氧剂难以充分发挥作用,可能对胶原材料发生反应对质量造成不利的影响。另外,常用高分子材料常为发酵或动物提取所得,其中的杂质也增加了产品的质量风险。本发明未采用高分子材料,而是通过加入高浓度功能组分,不仅防止了样品表面性能及内部结构的破坏,也能防止辐照氧化作用对样品产生影响。
本发明的有益效果是:
本发明中保存液各组分均为无毒小分子,同样能方便临床应用,减少样品前处理时间。而常规的高粘度保存液在临床使用时可能需要较多的时间进行样品前处理,样品处理的过程甚至会严重影响样品质量。本发明中将被保存物取出简单冲洗即可直接手术使用,使用方便,影响质量因素少。同时,未加入价格较高的生物高分子材料,各组分价格低廉,该保存液配制简单,适用性广,十分适合用于各种胶原基生物制品的保存。
附图说明
图1是实施例5、纯甘油、纯丙二醇对生物角膜的保存1年前后的效果图。
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明作进一步的说明,但并不局限于此。
实施例1
取丙二醇700g,葡萄糖5g,酒石酸钠10g,半胱氨酸0.1g, EDTA-2Na 0.1g,将溶液PH调节至6.5~7.0后,用同pH的缓冲液稀释至1L,可用于保存羊膜、小肠粘膜下层等样品。
实施例2
取甘油100g,果糖200g,柠檬酸钠100g,硫代硫酸钠10g, EDTA-2Na 5.0g,将溶液PH调节至7.0~7.5后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存小肠粘膜下层、心包膜外基质等样品 。
实施例3
取甘油500g,甘露糖10g,苹果酸钠20g,半胱氨酸5g, EDTA-2Na 2.0g,将溶液pH调节至6.5~7.0后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存生物角膜、羊膜等样品。
实施例4
取甘油330g,丙二醇120g,蔗糖 50g,苹果酸钠15g,硫代硫酸钠4.5g, EDTA-2Na2.0g,将溶液pH调节至7.0~7.5后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存生物角膜、羊膜、小肠粘膜下层等样品。
实施例5
取甘油480g,丙二醇55g,海藻糖25g,酒石酸钠20g,N-乙酰半胱氨酸7.5g, EDTA-2Na 3.5g,将溶液pH调节至6.5~7.0后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存软骨外基质、生物神经、生物角膜等样品。
实施例6
取甘油170g,丙二醇130g,麦芽糖120g,柠檬酸钠60g,硫代硫酸钠3.0g, EDTA-2Na1.5g,将溶液pH调节至7.0~7.5后,加用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存软骨外基质、生物神经、生物角膜等样品。
实施例7
取甘油90g,丙二醇310g,棉子糖40g,苹果酸钠25g,半胱氨酸2.5g, EDTA-2Na1.2g,将溶液pH调节至6.5~7.0后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存软骨外基质、生物神经、生物角膜等样品。
实施例8
取甘油50g,丙二醇550g,赤藓糖醇25g,酒石酸钠15g,硫代硫酸钠0.5g, EDTA-2Na0.3g,将溶液pH调节至7.0~7.5后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存软骨外基质、生物神经、生物角膜等样品。
实施例9
取甘油120g,丙二醇230g,木糖醇35g,柠檬酸钠70g,N-乙酰半胱氨酸4.5g, EDTA-2Na 2.5g,将溶液pH调节至6.5~7.0后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存生物角膜、羊膜等样品。
实施例10
取甘油250g,丙二醇250g,甘露糖醇85g,柠檬酸钠20g,硫代硫酸钠6g, EDTA-2Na3.0g,将溶液pH调节至7.0~7.5后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存小肠粘膜下层、羊膜、血管外基质等样品。
实施例11
取甘油75g,丙二醇75g,山梨糖醇150g,苹果酸钠90g,半胱氨酸9g, EDTA-2Na4.5g,将溶液pH调节至6.5~7.0后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存小肠粘膜下层、羊膜、血管外基质等样品。
实施例12
取甘油100g,丙二醇100g,麦芽糖醇120g,酒石酸钠80g,硫代硫酸钠8g, EDTA-2Na4.0g,将溶液pH调节至7.0~7.5后,用同pH的缓冲液稀释至1L,用于保存生物角膜、小肠粘膜下层、血管外基质等样品。
测试
配制实施例1~12所述保存液,并用于保存生物胶原基质材料样品,并以常用的纯甘油、纯丙二醇、甘油冻存液(甘油-DMEM培养液体积比例1:1)、丙二醇保存液(实施例1去除葡萄糖)、高粘度保存液(含透明质酸浓度15g/L、甘油浓度350g/L、硫酸软骨素15g/L)为对照例保存生物角膜、羊膜。将保存物分装入合适的容器后辐照灭菌,置于0℃保存。生物角膜、小肠粘膜下层、羊膜表面性能改变最直观的变化就是是否黄变,在表面交联、物理缠结或氧化后,样品表面逐渐会从无色变为棕色,因此选择辐照后、低温保存半年、低温保存一年三个观察点观察样品变化情况。实验结果如表一所示。
实施例5、纯甘油、纯丙二醇对生物角膜的保存效果如图1所示。
由表一数据可知,各实施例均能使生物样品在0℃ 以下保存6个月~1年,其表面形态无明显变化,均能广泛应用于医疗领域。实施例1、4、12在保存时间达到1年时会有轻微黄变现象,可能与新鲜羊膜中未去除活细胞成分有关,但其它形态并无明显变化。结合高粘度保存液的试验结果,说明本发明中低分子量的保存液的保存效果能达到或优于高粘度保存液,高粘度保存液在未经辐照时效果实际上优于低分子量保存液,但是在高剂量辐照后保存液粘度会急剧降低,从而失去粘度保存的特性。
对照例纯甘油保存样品时由于样品表面水分都被取代,因此辐照对其影响并不明显,辐照结束后表面并无黄变现象,但是长时间保存时可能由于甘油氢键作用过强破坏表面水层,同样影响保存物的力学性能和表面性能。甘油冻存液由于其中含有复杂生物成分,辐照时可能发生复杂的自由基和自氧化反应,从而严重影响被保存物的性能,不适用于需要辐照处理的生物外基质材料的保存。实际上,纯甘油和甘油冻存液可能更适用于含有活细胞的材料-40℃以下的非辐照长期低温冻存,在0℃以上保存时间一般不会超过1个月。
对照例纯丙二醇尽管具有良好防冻性,但是对样品间保护作用差,无法限制胶原链段的自由活动,同时也不具备耐辐照性能,导致被保存物发黄。而对照例丙二醇保存液与实施例1相比,减少了结构保护剂葡萄糖,在长期保存羊膜时尽管形态无明显变化,但是长期存放后颜色会较深,表面性能也会受到影响。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制,其他的任何未背离本发明的实质和原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化,均为等效置换方式,都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种生物胶原基材料保存液,为以下质量比例的成分组成的水溶液:
防冻液100~700g/L、结构保护剂5~200 g/L、抗凝剂10~100 g/L、抗氧剂 0.1~10g/L、EDTA-2Na 0.1~5g/L,水溶液pH为6.5~7.5;所述防冻液为甘油、丙二醇或甘油与丙二醇的混合物;所述结构保护剂为低分子量糖或糖醇;所述低分子量糖或糖醇结构中以糖苷键相连的单体数不超过3;
所述抗凝剂为柠檬酸钠、酒石酸钠或苹果酸钠;
所述抗氧剂为半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸钠。
2.根据权利要求1所述的生物胶原基材料保存液在生物胶原基材料保存中的应用;所述生物胶原基材料为小肠粘膜下层、羊膜、生物角膜及心包膜、软骨、神经、血管外基质。
3.根据权利要求2所述的应用,其特征在于,保存温度不高于0℃。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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