CN109651343A - 一种氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物及其微波水热法方法与应用 - Google Patents

一种氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物及其微波水热法方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物及其微波水热合成方法与应用。本发明通过在苯基吡唑5位的氨基和氯代酰氯反应，合成苯基吡唑环酰亚胺类化合物作为前体，再在苯基吡唑环3位氰基上通过酯化、与水合肼反应生成酰肼结构，再合环形成吡唑环，得到苯基连接双吡唑环和环酰亚胺的终产物。将微波法和水热法相结合，应用到上述合成中，使得反应更加高效、简便、产率有很大提高。将本发明制备得到的终产物分别用于小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌和恶苗病菌试验，取得了良好的抗菌效果，用于小菜蛾和斜纹夜蛾实验，同时取得了良好的杀虫效果。

Description

一种氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物及其微波水热法方法与 应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物及其微波水热法合成方法与应用。
背景技术
芳基吡唑类化合物在当今农药发展中占有重要位置，氟虫腈(fipronil)是用于病虫害防治的极具代表性的芳基吡唑类杀虫剂，它能作用于GABA受体进而阻断氯离子通道，近年研究表明谷氨酸门控氯离子通道也是氟虫腈的一个潜在的昆虫特异性靶点。但氟虫腈对蜜蜂毒性很大、对环境不友好制约了该药的广泛使用，为了研发出对靶点生物具有高择性、高效低毒的新型氟虫腈类杀虫剂，近年来对氟虫腈进行结构改造的研究课题受到国内外学者的广泛关注，各种各样的氟虫腈衍生物被合成出来。
氟虫腈的苯基吡唑结构在当前广谱农药中占据重要地位，而吡唑环在杀菌、杀虫、除草和植物生长调节等方面表现出优良的特性，而且因其高效、低毒以及吡唑环上取代基可以多方位的变换，吡唑类结构作为一种重要的活性结构单元，因此在农药方面有着广泛的应用。环酰亚胺也是很多药物的中间体，哒嗪环酮及氮杂环丁烷-3-羧酸等也具有很好的生物活性，它们都属于环酰亚胺。
微波技术兴起于20世纪30年代，随着发展逐渐应用于多种领域。应用于有机合成是在20世纪60年代，自此在几十年里，微波辐射促进有机化学的反应成为热点并成为一个新的研究领域。微波辐射下的有机反应效率大大提高，一些常规的加热回流难以实现的反应也可以在微波作用下达到，而且操作简单，产率高，时间短，易回收等。水热法是19世纪开始研究的，1900年后科学家们建立了水热合成理论，以后又开始转向功能材料的研究。在水热条件下，溶剂可以作为一种化学组分起作用并参加反应。现在水热法多用高压反应釜做容器，在密闭的环境中达到高温高压的条件，促进反应的发生。微波水热法集合了这两种方法的优点，即利用微波作为加热工具，实现分子水平上的搅拌，克服水热容器加热不均匀的缺点，缩短反应时间，提高工作效率，有加热速度快，加热均匀，无温度梯度，无滞后效应等优点。
发明内容
吡唑类化合物具有广泛的生物活性，是近年来新农药研究的主要结构之一。由于吡唑类化合物表现出的高效、低毒和结构的多样性，因而具有非常广阔的研究和开发前景。二吡唑类的研究已经成为药物及新农药创制的热点，国内外报道了一系列吡唑与杂环是通过亚甲基、砜基等基团连接形成含吡唑双杂环、吡唑与杂环直接连接形成的含吡唑双杂环化合物。目前，由氨基生成含环酰亚胺的方法主要是和丙烯酸甲酯经Michael加成，然后在甲醇钠存在下环合，在酸性条件下脱羧制成，步骤繁琐，产率不高。
申请人发现可以在氟虫腈已经有一个吡唑环的基础上再接一个吡唑环形成苯基双吡唑，另一端接上同样具有活性的环酰亚胺，期望可以得到更好的杀虫、抗病活性的化合物。
基于以上考虑，本发明通过在苯基吡唑5位的氨基和氯代酰氯反应，合成苯基吡唑环酰亚胺类化合物作为前体，再在苯基吡唑环3位氰基上通过酯化、与水合肼反应生成酰肼结构，再合环形成吡唑环，得到苯基连接双吡唑环和环酰亚胺的终产物。
微波水热法是一种以微波为加热工具，能实现分子水平上的加热，使有机反应效率大大提高，再结合水热法的优点，应用于氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物的合成至今仍没有文献报道。
基于以上发明构思，本发明的第一个目的在于提供一种氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物，其结构式如通式(Ⅲ)所示：
通式(Ⅲ)中，所述R2选自如下基团中的任意一种：C1-C12饱和烷基、C2-C9环烷基、烷氧基、五元杂环基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的环戊二烯、未取代的环戊二烯、取代的苯基、未取代的苯基；
所述取代的烷基中，所述取代是单取代或多取代，取代的基团为卤素或羟基；
所述取代的环戊二烯中，所述取代是单取代或多取代，取代的基团为烷基、羟基、羰基或卤素；
所述取代的苯基中，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为卤素、C1-C12烷基、烷氧基、羟基或硝基；
具体的，所述R2选自如下基团中的任意一种：甲基CH3-、乙基CH3CH2-、丙基CH3CH2CH2-、丁基CH3CH2CH2CH2-、异丁基异丙基戊基CH3CH2CH2CH2CH2-、氯甲基ClCH2-、氯乙基ClCH2CH2-、二氯甲基Cl2CH-、三氯甲基CCl3-、环丙基环戊基环己基苯基对-甲氧基-苯基对硝基-苯基2,3-二氯苯基2-氟-3-溴-苯基3,5-二甲基苯基2-呋喃基5-甲基-2-呋喃基2-吡咯基3-吡咯基2-噻吩基2-吡啶基
通式(Ⅲ)中，n大于或等于2，其含义为通式(Ⅲ)中次甲基的个数。
进一步的，所述R2选自如下基团中的任意一种：甲基CH3-、乙基CH3CH2-、环丙基2-呋喃基和环己基
本发明的第二个目的在于提供一种合成结构式如通式(Ⅲ)所示化合物的方法，此方法高效、环保、简便、成本低。
为实现本发明第二个目的，提供一种结构式如通式(Ⅲ)所示化合物的合成路线：
(1)在反应容器中加入氟虫腈溶剂A和NaH，搅拌使其混合均匀，然后向其中滴入氯代酰氯在60-120℃下加热回流反应7～24h(优选为在80℃下加热回流反应12h)，生成化合物(Ⅰ)1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈所述氟虫腈、NaH与氯代酰氯加入量的摩尔比为1:(1-5):(1-3)，优选为1:2:1；
(2)在反应容器中加入化合物(Ⅰ)、醇、和催化剂，在70-150℃下加热回流反应10～25h(优选为在75-110℃下加热回流反应15h)，合成中间产物1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯化合物所述化合物(Ⅰ)与催化剂加入量的摩尔比为1:(1-5)，优选为1:2；
(3)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯化合物、水合肼溶液和溶剂B，将反应釜密封后投入微波反应仪中，在70-130℃、微波功率200-600W条件下反应20-100min(优选为在80-115℃、微波功率300-450W条件下反应20-50min)；合成具有酰肼结构的1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(2-肼基乙酰基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-环酰亚胺类化合物(Ⅱ)所述1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯化合物与水合肼溶液中水合肼的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:2；
(4)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入化合物(Ⅱ)、化合物和溶剂C，将反应釜密封后投入微波反应仪中，在100-150℃、微波功率200-500W条件下反应20-70min(优选为在110-130℃、微波功率300-450W条件下反应30-55min)，生成化合物(Ⅲ)1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(5-羟基-吡唑-1-羰基)-2H-吡唑-3-基]-环酰亚胺类化合物，所述化合物(Ⅱ)与化合物加入量的摩尔比为1:(1-3)，优选为1:1；
所述R2如前文所述；
进一步的，所述催化剂选自FeCl3、AlCl3、ZnCl2、CoCl2、CuCl2和SnCl4中的任意一种，优选为FeCl3或CuCl2；
进一步的，步骤(2)中所述醇为饱和烷基醇，其结构式为R1-OH，优选的，所述R1选自以下基团中的任意一种：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-(CH2)3CH3、 -(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3和最优选，所述醇为无水乙醇、无水甲醇、环丙醇、异丙醇或异丁醇；
进一步的，所述溶剂A为四氢呋喃，其用量与氟虫腈加入量的比为(1-10)mL:1mmol，优选为(3-5)mL:1mmol。
进一步的，步骤(2)中的醇与化合物(Ⅰ)的加入量比为(2-12)mL:1mmol，优选为(4-8)mL：1mmol；
进一步的，步骤(3)中所述水合肼溶液为浓度为50wt％～85wt％的水合肼水溶液；
进一步的，步骤(3)中的溶剂B为无水乙醇、丙醇、甲醇和丁醇中的任意一种，其与的加入量比为(5-10)mL：1mmol；优选的，步骤(3)中的溶剂B为无水乙醇，其与的加入量比为6mL：1mmol。
进一步的，步骤(4)中所述的溶剂C为无水甲苯，其用量与氟虫腈加入量的比为(5-10)mL:1mmol；
进一步的，所述氯代酰氯中的n＝2～7，所述氯代酰氯优选为3-氯丙酰氯、5-氯戊酰氯、4-氯丁酰氯、6-氯己酰氯或
为实现本发明的第三个目的，将本发明制备得到的1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(5-羟基-吡唑-1-羰基)-2H-吡唑-3-基]-环酰亚胺类化合物(Ⅲ)分别用于小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌和恶苗病菌试验，取得了良好的抗菌效果，用于小菜蛾和斜纹夜蛾实验，同时取得了良好的杀虫效果。
与现有技术相比，本发明通式(Ⅲ)化合物及其微波水热合成方法的优点和有益效果如下：
本发明在氟虫腈苯基吡唑的3位氰基基础上再接一个吡唑环和5位氨基上接一个环酰亚胺，可以通过改变碳的数目得到了不同的苯基双吡唑环酰亚胺类化合物；在合成方法上，现有技术中一般合成环酰亚胺要由氨基生成含环酰亚胺的方法主要是和丙烯酸甲酯经Michael加成，然后在甲醇钠存在下环合，在酸性条件下脱羧制成，而本发明通过乙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸乙酯等化合物一步合环，可通过改变所用酰氯的碳的个数来得到环数不同的环酰亚胺，方便的合成不同的苯基双吡唑环酰亚胺类化合物。
另外本发明在反应过程中使用了微波水热法，将微波法和水热法相结合，结合了两种方法的优点，应用到氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物的合成中，使得反应更加高效、简便、产率有很大提高。
制备得到的通式(Ⅲ)化合物能有效抑菌杀虫，是一种高活性多功能低残留绿色农药。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，但这些具体实施例不以任何方式限制本发明的保护范围。
以下实施例中所用聚四氟乙烯内胆的容积均为100mL。
实施例1 1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(5-羟基-3-甲基-吡唑-1-羰基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-四环酰亚胺(A1)的合成
(1)取氟虫腈10mmol加入100mL烧瓶中，并加入30mL四氢呋喃作溶剂，加入磁子搅拌。在搅拌下向其中分批缓慢加入NaH共20mmol，加完后继续搅拌20min，再向其中加入10mmol3-氯丙酰氯，然后在80℃下回流加热12h，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用50mL乙酸乙酯和120mL饱和Na2CO3溶液萃取，收集有机相，向其中加入5g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(四环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(2)取5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(四环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈加入50mL烧瓶中，并向其中加入20mL无水乙醇、10mmol FeCl3作催化剂，在90℃加热回流15h，反应结束后，旋蒸除去多余无水乙醇，用30mL乙酸乙酯和100mL水萃取，收集有机相，向其中加入2g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比6：1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(四环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯。本步骤产物经红外和1HNMR检测确证。
(3)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(2四环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯化合物和10mmol50wt％的水合肼水溶液，向其中加入30mL无水乙醇作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率300W，加热至100℃后，在100℃下反应30min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(四环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼。本步骤产物经红外和1HNMR检测确证。
(4)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(四环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼和5mmol乙酰乙酸乙酯，同时加入30mL甲苯作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率300W，加热至110℃后，在110℃下反应50min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(5-羟基-3-甲基-吡唑-1-羰基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-四环酰亚胺(A1)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ:7.65(s,1H,Ar-H)；7.24(s,1H,Ar-H)；6.38(m,1H,Ar-H)；5.12(s,1H,-OH)3.27-3.45(m,4H,-CH2)；1.13(t,3H,-CH3)；Anal.calc for C20H13Cl2F6N5O4S:C 39.75,H 2.17,N11.59；found:C 39.71,H 2.15,N11.47.MS(FAB):m/e,603(M+)。
实施例2 1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(3-乙基-5-羟基吡唑-1-羰基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-五环酰亚胺(A2)
(1)取氟虫腈10mmol加入100mL烧瓶中，并加入30mL四氢呋喃作溶剂，加入磁子搅拌。在搅拌下向其中分批缓慢加入NaH共20mmol，加完后继续搅拌20min，再向其中加入10mmol 4-氯丁酰氯，然后80℃下回流加热12h，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用50mL乙酸乙酯和120mL饱和Na2CO3溶液萃取，收集有机相，向其中加入5g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(五环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(2)取5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(五环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈加入50mL烧瓶中，并向其中加入20mL无水甲醇、10mmol CuCl2作催化剂，在75℃加热回流15h，反应结束后，旋蒸除去多余甲醇，用30mL乙酸乙酯和100mL水萃取，收集有机相，向其中加入2g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(五环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(3)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(五环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯和10mmol50wt％的水合肼水溶液，向其中加入30mL无水乙醇作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率450W，加热至115℃后，在115℃下反应20min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(四环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼。本步骤产物经红外和1HNMR检测确证。
(4)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(五环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼和5mmol丙酰基乙酸乙酯，同时加入30ml无水甲苯作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率350W，加热至130℃后，在130℃下反应45min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(5-羟基-3-甲基-吡唑-1-羰基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-五环酰亚胺(A2)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ:7.63(s,1H,Ar-H)；7.22(s,1H,Ar-H)；6.16(m,1H,Ar-H)；5.22(s,1H,-OH)；3.23-3.62(m,6H,-CH2)；2.26(m,2H,-CH2)；1.03(t,3H,-CH3)；Anal.calc forC21H15Cl2F6N5O4S:C40.79,H 2.45,N 11.33；found:C40.76,H 2.43,N 11.34.MS(FAB):m/e,617(M+)。
实施例3 1-[5-(3-环丙基-5-羟基吡唑-1-羰基)-2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-六环酰亚胺(A3)
(1)取氟虫腈10mmol加入100mL烧瓶中，并加入30mL四氢呋喃作溶剂，加入磁子搅拌。在搅拌下向其中分批缓慢加入NaH共20mmol，加完后继续搅拌20min，再向其中加入10mmol 5-氯戊酰氯，然后80℃下回流加热12h，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用50mL乙酸乙酯和120mL饱和Na2CO3溶液萃取，收集有机相，向其中加入5g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(六环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(2)取5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(六环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈加入50mL烧瓶中，并向其中加入20mL环丙醇、10mmol FeCl3作催化剂，在100℃加热回流15h，反应结束后，旋蒸除去多余环丙醇，用30mL乙酸乙酯和100mL水萃取，收集有机相，向其中加入2g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比4：1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(六环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸环丙酯。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(3)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(六环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸环丙酯和10mmol50wt％的水合肼水溶液，向其中加入30mL无水乙醇作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率300W，加热至80℃后，在80℃下反应50min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(六环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(4)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(六环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼和5mmol 3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯，同时加入30ml无水甲苯作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率450W，加热至120℃后，在120℃下反应30min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-[5-(3-环丙基-5-羟基吡唑-1-羰基)-2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-六环酰亚胺(A3)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ:7.52(s,1H,Ar-H)；7.35(s,1H,Ar-H)；6.12(m,1H,Ar-H)；5.06(s,1H,-OH)；3.27-2.28(m,8H,-CH2)；1.13(s,1H,-CH)；0.75-0.54(m,4H,-CH2)；Anal.calcfor C23H17Cl2F6N5O4S:C42.87,H2.66,N 10.87；found:42.82,H 2.65,N 10.88.MS(FAB):m/e,643(M+)。
实施例4 1-[5-(3-环戊基-5-羟基吡唑-1-羰基)-2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-七环酰亚胺(A4)
(1)取氟虫腈10mmol加入100mL烧瓶中，并加入30mL四氢呋喃作溶剂，加入磁子搅拌。在搅拌下向其中分批缓慢加入NaH共20mmol，加完后继续搅拌20min，再向其中加入10mmol 6-氯己酰氯，然后80℃下回流加热12h，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用50mL乙酸乙酯和120mL饱和Na2CO3溶液萃取，收集有机相，向其中加入5g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(七环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(2)取5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(七环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈加入50mL烧瓶中，并向其中加入20mL异丙醇、10mmol FeCl3作催化剂，在110℃加热回流15h，反应结束后，旋蒸除去多余异丙醇，用30mL乙酸乙酯和100mL水萃取，收集有机相，向其中加入2g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(七环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸异丙酯。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(3)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(七环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸环丙酯和10mmol50wt％的水合肼水溶液，向其中加入30mL无水乙醇中作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率400W，加热至90℃后，在90℃下反应35min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(七环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(4)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(七环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼和5mmol 3-环戊基-3-氧代丙酸乙酯，同时向其中加入30ml无水甲苯作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率400W，加热至120℃后，在120℃下反应50min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:2的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-[5-(3-环戊基-5-羟基吡唑-1-羰基)-2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-七环酰亚胺(A4)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ:1HNMR(DMSO,400MHz)δ:7.43(s,1H,Ar-H)；7.28(s,1H,Ar-H)；6.18(m,1H,Ar-H)；5.21(s,1H,-OH)；3.28(m,2H,-CH2)；3.16-2.08(m,8H,-CH2)；1.83(s,1H,-CH)；0.58-1.72(m,8H,-CH2)；Anal.calc for C26H23Cl2F6N5O4S:C45.49,H 3.38,N10.20；found:45.47,H 3.35,N 10.21.MS(FAB):m/e,685(M+)。
实施例5 1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(3-呋喃-2-基-5-羟基吡唑-1-羰基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-八环酰亚胺(A5)
(1)取氟虫腈10mmol加入100mL烧瓶中，并加入30mL四氢呋喃作溶剂，加入磁子搅拌。在搅拌下向其中分批缓慢加入NaH共20mmol，加完后继续搅拌20min，再向其中加入10mmol(7-chloroheptanoic acid chloride，CAS:54771-63-0)-0，然后80℃下回流加热12h，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用50mL乙酸乙酯和120mL饱和Na2CO3溶液萃取，收集有机相，加入5g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比为4:1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(八环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(2)取5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(八环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈加入50mL烧瓶中，并向其中加入20mL异丙醇、10mmol FeCl3作催化剂，在110℃加热回流15h，反应结束后，旋蒸除去多余异丙醇，用30mL乙酸乙酯和100mL水萃取，收集有机相，向其中加入2g硅胶粉吸附，旋干后用干法上样，用体积比5：1的石油醚和乙酸乙酯进行硅胶柱层析分离提纯得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(八环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸异丁酯。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(3)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(八环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸异丁酯和10mmol50wt％的水合肼水溶液，向其中加入30mL无水乙醇中作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率350W，加热至100℃后，在100℃下反应40min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:3的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(八环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼。本步骤产物经红外和1H NMR检测确证。
(4)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入5mmol 1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(八环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酰肼和5mmol 3-(2-呋喃基)-3-氧代丙酸乙酯，同时加入30ml无水甲苯作溶剂，将反应釜密封后投入微波反应仪中，微波功率350W，加热至120℃后，在120℃下反应55min，反应结束后，旋蒸除去多余溶剂，用体积比为1:1的乙酸乙酯和石油醚进行柱层析分离提纯，得到1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(3-呋喃-2-基-5-羟基吡唑-1-羰基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-八环酰亚胺(A5)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ:8.11(s,1H,Ar-H)；7.93(s,1H,Ar-H)；7.11(s,1H,Ar-H),6.63-6.12(m,3H,Ar-H)；5.28(s,1H,-OH)；3.48-3.07(m,4H,-CH2)；1.63-1.37(m,6H,-CH2)；Anal.calc for C26H19Cl2F6N5O4S:C45.76,H 2.81,N 10.26；found:45.73,H 2.84,N10.25.MS(FAB):m/e,695(M+)。
实施例6对比实施例
分别或同时改变实施例1-5中步骤(4)合成最终产物的反应时间和合成方式，微波水热法的微波功率300W，其他操作与各自对应的实施例完全相同，研究其与常规水热法和微波法制备化合物A的不同；其中常规水热法：直接将反应物装进反应釜的聚四氟乙烯内衬，反应釜密封后放进反应釜后放入烘箱加热；微波法是将反应物装进烧瓶后，在通大气的情况下用微波加热，微波功率300W；制备结果与实施例1-5微波水热合成的结果同时列于下表1中。
表1.不同条件下化合物A的合成及产率
其中，对比例1-5分别对应实施例1-5相应的反应条件，产率是指步骤(4)的产率。
从对比例1～5五组对比例可以看出，微波水热法可以在较短时间内到达较高产率，而单独的水热法和微波法合成效率都没有微波水热法高。证明微波水热法融合了这两种方法的优点，利用微波合成和水热法的协同作用，更加有利于氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物的合成。
实施例7对小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌的抑菌活性测试
采用生长速率法，以小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、黄瓜灰霉病菌(Botrytiscinerea)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)等为供试对象，对供试化合物的抑菌活性进行初步筛选。
量取90mL马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA培养基)分装在200mL三角瓶中灭菌备用，分别以实施例1-5制备的化合物A1-A5作为药剂进行含药培养基的制备。
含药培养基的制备均在无菌条件下进行：
称取药剂于10mL容量瓶中，加入含0.5wt％Tween 20的灭菌水配制成50μg/mL的药剂，将其加入90mLPDA培养基(培养基的培养环境温度40-50℃)中，充分摇匀后，将其倒入直径9cm的灭菌后的培养皿中，每组设三次重复，以等体积的含0.5wt％Tween 20的灭菌水为空白对照，阳性对照为氟虫腈，用含0.5wt％Tween 20的灭菌水配制成50μg/mL。
初筛时，分别以小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌等为筛选对象，以打孔器(内径4mm)将生长正常的菌落打孔制成若干菌饼备用，用接种针将菌饼移接到培养皿平板中央，每皿接一个菌饼，然后将培养皿置于27℃饱和湿度恒温培养箱中培养，待空白对照培养皿长满时，测量各培养皿中的菌落直径。每个菌落按十字交叉法测量2次，以其平均数代表菌落的大小，抑菌率的计算公式如下：
采用生长速率法，分别以小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、油菜菌核病菌(Sclerotinia sclerotiorum)为测试对象，对化合物A1-A5进行了初步抑菌活性筛选，结果见表2所示：
表2
可以看出实施例1-5制备的化合物A1-A5对所有测试真菌具有潜在的抗菌活性，特别是化合物A1在药剂浓度为50μg/mL时，对小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌和油菜菌核病菌的平均抑制率分别为：43.1％、53.6％、78.8％。
实施例8对恶苗病菌的抑菌活性测试
靶标病原：恶苗病菌(Fusarium fujikuroi)。对水稻恶苗病的活性表现恶苗病菌用PSA培养基(马铃薯200g、琼脂15g、蔗糖15g和水1000mL)于26～28℃下活化培养7d，用无菌水洗下孢子，制成108个/mL孢子悬浮液(10×10低倍镜下，每个视野约50个孢子)。
抑制孢子萌发法：分别将五种化合物用含0.5wt％Tween 20的灭菌水配制成50μg/mL，然后分别与靶标病原菌孢子悬浮液1:1等体积混合后，平铺于水琼脂培养基(1wt％琼脂+1wt％葡萄糖)上，在28℃下保湿培养24h后，镜检孢子萌发情况，每处理组进行5次重复。空白对照的培养皿中为等体积含0.5wt％Tween 20的，灭菌水，阳性对照为氟虫腈，用含0.5wt％Tween20的灭菌水配制成50μg/mL，然后与靶标病原菌孢子悬浮液1:1等体积混合。以孢子芽管长度大于孢子短半径视为萌发，计算孢子萌发抑制率。
表3
从试验结果表明化合物A1对水稻恶苗病菌孢子的抑制率最好，为97.3％，其余化合物也有很好的抑制率，效果均好于氟虫腈。
实施例9对小菜蛾的杀虫效果
选择3龄小菜蛾幼虫，采用浸叶饲喂法进行杀虫效果测试。将本发明实施例制备的化合物A1-A5以及氟虫腈分别与0.1‰的TritonX-100溶液混合，每种分别制备出10μg.mg-1和100μg.mg-1浓度的药液。选取包菜，清洗并晾干，用打孔器做成叶蝶，分别在药液中浸10秒钟取出，待自然晾干后装入培养皿内。每皿接入小菜蛾3龄幼虫10头，调查3d后死亡虫数，每组实验3次重复，统计平均死亡率，评价其杀虫效果。死亡率如下表4。
表4
对小菜蛾的杀虫活性测试结果表明：剂量为100μg mL-1下，测试化合物A1-A5对小菜蛾的毒杀率均为100.00％，说明在此浓度下，所有测试样品都表现出了很高的杀虫活性。在10μg mL-1浓度下的杀虫活性表现为，环酰亚胺支链为链状的化合物对小菜蛾的毒杀率高于90％，优于取代基为环酰亚胺支链为环状的化合物的毒杀率，化合物A2对小菜蛾的杀虫活性最好。
实施例10对斜纹夜蛾的杀虫活性
采用饲料浸毒法，选取斜纹夜蛾三龄幼虫作为供试试虫，分别将供试药剂化合物A1-A5以及氟虫腈用1％的丙酮溶液稀释成5个浓度，用打孔器将未用药的新鲜棉花叶片打成直径9cm的圆叶片，分别在各浓度的供试药剂中浸渍，取出在报纸上自然晾干后放置在事先塾有滤纸的培养皿中，每个处理组放入10头斜纹夜蛾试虫，培养皿用两层卫生纸封上，并用培养皿盖盖住，防止斜纹夜蛾幼虫逃逸：温度35±3℃，相对湿度65±5℃，以丙酮溶液作为空白对照组。统计24h后试虫死亡情况，重复3次，统计平均值，按下面公式计算校正死亡率：
DPS软件统计处理得致死中浓度LC50数据如表5。
表5
5个化合物均对斜纹夜蛾幼虫具有良好的杀虫效果，均优于氟虫腈，最好的是化合物A1，LC50值为0.49μg/mL。
实施例11对蜜蜂的触杀毒性测试
采用接触法，统计处理24h后蜜蜂成虫的死亡情况，按下列式计算校正死亡率：
接触法操作为：首先将药物用丙酮配制成标准溶液，然后根据需要用丙酮稀释到使用浓度，丙酮为空白对照组，试验在恒温室中，温度为27±2℃、湿度约80％。
将蜜蜂从蜂箱内转入贮蜂笼，试验时将蜜蜂移入塑料网袋中，每次约20只。轻轻拉紧塑料网袋后，用图钉将其固定于泡沫板，使蜜蜂被夹在两层纱网之间。通过塑料纱网的网孔对准蜜蜂的前胸背板处，用手动微量点滴仪分别点滴不同浓度供试药液2.0μL滴到蜜蜂的前胸背板处，滴毕，将蜜蜂立刻放入试验蜂笼中，每笼20只，用脱脂棉喂给适量的蜜和水(刺槐蜜和水的体积比为1：2)。另设内酮处理为空白对照组，氟虫腈为对照组。每处理组重复3次。48h内定时观察记录各组浓度的蜜蜂中毒死亡情况，用DPS软件算出致死中浓度LD50。
表6
初步毒性测试结果说明，与氟虫腈相比，5个化合物对蜜蜂的接触毒性都显著降低，其中化合物A1毒性降幅最大，LD50值为0.0790μg/头。

Claims (10)

1.一种氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物，其结构式如通式(Ⅲ)所示：
通式(Ⅲ)中，所述R2选自如下基团中的任意一种：C1-C12饱和烷基、C2-C9环烷基、烷氧基、五元杂环基、取代的烷基、未取代的烷基、取代的环戊二烯、未取代的环戊二烯、取代的苯基、未取代的苯基；
所述取代的烷基中，所述取代是单取代或多取代，取代的基团为卤素或羟基；
所述取代的环戊二烯中，所述取代是单取代或多取代，取代的基团为烷基、羟基、羰基或卤素；
所述取代的苯基中，所述取代是单取代或多取代，取代的位置是苯环邻位、间位或对位，取代的基团为卤素、C1-C12烷基、烷氧基、羟基或硝基；
通式(Ⅲ)中，n≥2。
2.根据权利要求1所述的氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物，其特征在于，所述R2选自如下基团中的任意一种：甲基CH3-、乙基CH3CH2-、丙基CH3CH2CH2-、丁基CH3CH2CH2CH2-、异丁基异丙基戊基CH3CH2CH2CH2CH2-、氯甲基ClCH2-、氯乙基ClCH2CH2-、二氯甲基Cl2CH-、三氯甲基CCl3-、环丙基环戊基环戊二烯基、环己基苯基对-甲氧基-苯基对-硝基-苯基2,3-二氯苯基2-氟-3-溴-苯基3,5-二甲基苯基2-呋喃基5-甲基-2-呋喃基2-吡咯基3-吡咯基2-噻吩基2-吡啶基
3.一种权利要求1或2所述的氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物的制备方法，步骤如下：
(1)在反应容器中加入氟虫腈溶剂A和NaH，搅拌使其混合均匀，然后向其中滴入氯代酰氯在60-120℃下加热回流反应7～24h，生成化合物(Ⅰ)1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-甲腈所述氟虫腈、NaH与氯代酰氯加入量的摩尔比为1:1-5:1-3；
(2)在反应容器中加入化合物(Ⅰ)、醇、和催化剂，在70-150℃下加热回流反应10～25h，合成中间产物1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲基-1H-吡唑-3-羧酸酯化合物所述化合物(Ⅰ)与催化剂加入量的摩尔比为1:1-5；
(3)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯化合物、水合肼溶液和溶剂B，将反应釜密封后投入微波反应仪中，在70-130℃、微波功率200-600W条件下反应20-100min；合成具有酰肼结构的1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(2-肼基乙酰基)-4-三氟甲基-2H-吡唑-3-基]-环酰亚胺类化合物(Ⅱ)所述1-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(环酰亚胺-1-基)-4-三氟甲磺酰基-1H-吡唑-3-羧酸酯化合物与水合肼溶液中水合肼的摩尔比为1:1-3；
(4)向微波水热反应釜的聚四氟乙烯内胆中加入化合物(Ⅱ)、化合物和溶剂C，将反应釜密封后投入微波反应仪中，在100-150℃、微波功率200-500W条件下反应20-70min，生成化合物(Ⅲ)1-[2-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基)-5-(5-羟基-吡唑-1-羰基)-2H-吡唑-3-基]-环酰亚胺类化合物，所述化合物(Ⅱ)与化合物加入量的摩尔比为1:1-3。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自FeCl3、AlCl3、ZnCl2、CoCl2、CuCl2和SnCl4中的任意一种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述醇为饱和烷基醇，其结构式为R1-OH，所述R1选自以下基团中的任意一种：-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-(CH2)3CH3、-(CH2)4CH3、-(CH2)5CH3和醇与化合物(Ⅰ)的加入量比为2-12mL：1mmol。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂A为四氢呋喃，其用量与氟虫腈加入量的比为1-10mL:1mmol。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的溶剂B为无水乙醇、丙醇、甲醇和丁醇中的任意一种，其与的加入量比为5-10mL：1mmol。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的溶剂C为无水甲苯，其用量与氟虫腈加入量的比为5-10mL:1mmol。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述氯代酰氯为3-氯丙酰氯、5-氯戊酰氯、4-氯丁酰氯、6-氯己酰氯或
10.一种权利要求1或2所述的氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物在防治有害昆虫中的应用；
根据权利要求10所述的应用，其特征在于：所述有害昆虫包括小菜蛾和/或斜纹夜蛾；
一种权利要求1或2所述的氟虫腈吡唑醇环酰亚胺化合物在抗小麦赤霉病菌、黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌和/或恶苗病菌中的应用。
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