CN109640968A - 希波酚作为活性剂在治疗病毒感染中的用途 - Google Patents

希波酚作为活性剂在治疗病毒感染中的用途 Download PDF

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Abstract

描述了希波酚作为杀病毒剂在预防性或治疗性治疗由一种或更多种病毒引起的感染中的用途，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种。

Description

希波酚作为活性剂在治疗病毒感染中的用途
发明领域
本发明涉及希波酚作为活性剂在治疗由病毒引起的病毒感染中的用途，所述病毒诸如人类腺病毒、人类鼻病毒或人类冠状病毒。
背景技术
已知呼吸道感染具有显著的影响，从卫生角度来看，因为它们可能引起住院，并且从经济和社会角度来看，因为它们导致医疗保健资源方面的大量投资，以及药物消耗和医疗检查的直接成本，以及由于在工作和学校的缺席而产生的间接成本。
发现人患有呼吸道感染的频率非常高，尤其是在突然的气候变化的情况下或在空气污染的存在下。
这些感染极易扩散和蔓延还意味着它们在本质上通常是流行性的(尤其是在诸如老年人和儿童的最脆弱个体中)，并且复发的(尤其是在免疫抑制的个体中)。
受该问题影响最大的医疗保健机构明确地是全科医生门诊(GeneralPractitioner's outpatient Clinic)，全科医生门诊在基于临床、流行病学和重力标准决定是否转向另外的诊断测试或实施经验性治疗方面处于前线位置。
在1995年在美国根据“美国国家非卧床患者医疗护理调查(National AmbulatoryMedical Care Survey)”进行的一项调查中，在3700万医疗检查中，上呼吸道感染是全科医生诊所和急诊诊所(General Practitioner's and Emergency clinics)的医疗检查的主要原因，并且其中52％的患有无并发症呼吸道感染的患者被用抗生素治疗。
事实上，治疗这些感染最广泛使用的方法是完全地使用抗生素，在大多数情况下，在没有真正的且实际的需要，尤其是没有考虑到这些疾病由于不仅存在细菌而且通常同时存在多种其他类型的微生物诸如病毒和真菌而具有复杂的病因学的情况下被施用。
在引起这些感染的病毒中，可以提及流感病毒、副流感病毒、人类腺病毒、肠道病毒、人类鼻病毒、EB病毒、偏肺病毒、人类冠状病毒、呼吸道合胞病毒等。
特别地，还已知人类腺病毒、人类鼻病毒和人类冠状病毒在儿科群体和在免疫受损/免疫抑制的患者或罹患其他疾病的患者中在呼吸和眼部水平两者上引起不同程度的疾病，这些病毒有时可以导致相当严重的感染。
不幸地，根据治疗概况，迄今为止不存在用于治疗这些病毒中的每种的具体疗法，而是存在针对更严重的情况的一般症状疗法和某些药物，通常是类固醇。
然而，通常，治疗这些感染的最广泛使用的方法正是使用抗生素，在大多数情况下，考虑到抗生素对病毒的无活性，抗生素施用并没有实际的需要，病毒是所述病理中通常普遍存在的病原体，并且抗生素的滥用现在也已经导致被非常多的讨论的严重的细菌耐药性问题。
因此，为了防止对抗生素耐受性现象的出现，还已经研究了治疗性替代物，该治疗性替代物提供了基于氯己定或盐酸苄达明，或NSAID诸如氟比洛芬，或具有类似性质的其他分子的口服抗菌药物(antiseptics)，诸如漱口剂(mouthwashes)或片剂的使用。
事实上，如所述的，该治疗性替代物是有症状的，其作用于疼痛症状而不解决其根本原因，该原因与一种或更多种病原体还有病毒的同时存在相关，其中所述病毒通常确切地是人类腺病毒、人类鼻病毒和人类冠状病毒。
因此，仍然任务需要鉴定具有显著的杀病毒活性的分子，特别地针对所述病毒的分子。
因此，本发明的目的是找到一种针对人类腺病毒、人类鼻病毒和人类冠状病毒的、还被身体良好地耐受的有效疗法。
发明概述
所述目的通过将希波酚作为杀病毒剂在预防性或治疗性治疗由一种或更多种病毒引起的感染中使用来实现，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种，如权利要求1中阐述的。
根据另一个方面，本发明涉及一种杀病毒药物组合物，所述杀病毒药物组合物包含希波酚和合适的药学上可接受的赋形剂，用于在预防性或治疗性治疗由一种或更多种病毒引起的感染中使用，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种，如权利要求10中阐述的。
附图简述
本发明的特征和优点从以下的详细描述、从通过非限制性实例示出的实施方案以及从附图将更清楚地呈现，在附图中：
-图1示出了用实施例1的溶液获得的人类腺病毒5的病毒效价的趋势；
-图2示出了用实施例1的溶液获得的人类冠状病毒的病毒效价的趋势；和
-图3示出了用实施例1的溶液获得的人类鼻病毒的病毒效价的趋势。
发明详述
因此，本发明涉及希波酚作为杀病毒剂在预防性或治疗性治疗由一种或更多种病毒引起的感染中的用途，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种。
如提及的，已知人类腺病毒、人类鼻病毒和人类冠状病毒引起不同程度的疾病，这也取决于个体的年龄、个体的具体的健康状态以及个体的免疫状态。
所述病理的实例是感冒疾病以及口腔和上呼吸道疾病，诸如急性和慢性扁桃体炎、咽炎、喉炎、鼻咽炎和咽峡炎(angina)，但在某些情况下，也是更复杂的疾病，诸如儿童发热性急性呼吸道疾病、急性呼吸道感染(ARI)、结膜炎、喉气管炎、肺炎、急性滤泡性结膜炎、流行性角膜结膜炎(EKC)、急性咽结膜热(PCF)、支气管炎、慢性支气管炎、婴儿胃肠炎、胃肠道疾病、泌尿生殖道疾病(急性出血性膀胱炎)、神经系统疾病(脑膜炎、脑炎)、播散性感染(免疫受损和免疫活性儿童、经历过移植的成人)、严重急性呼吸系统综合征(SARS)、喉气管支气管炎(Croup)、细支气管炎、社区获得性肺炎(在住院儿童中)。这些病毒还可能最终导致慢性肺部疾病的恶化，诸如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)和囊性纤维化。
希波酚或6-异冰片基-3,4-二甲酚，IUPAC名称为4,5-二甲基-2-[1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚，是莰烷的苯酚衍生物，具有下式：
如从下文给出的实例中还将是明显的，已经显示出希波酚充当针对人类腺病毒、人类鼻病毒或人类冠状病毒的杀病毒剂，能够显著降低病毒效价并引起明显的病毒减少。
特别地，希波酚因此可以有效地用作杀病毒剂，用于在预防性或治疗性治疗由一种或更多种病毒引起的感染中使用，感染诸如典型的感冒、口腔和上呼吸道疾病，诸如扁桃体炎、咽炎、喉炎和咽峡炎，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种。优选地，所述人类腺病毒是人类腺病毒5。
因此，优选地，希波酚可以作为杀病毒剂在预防性或治疗性治疗罹患由一种或更多种病毒引起的感染的患者中使用，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种。
更优选地，希波酚可以作为杀病毒剂在预防性或治疗性治疗罹患由一种或更多种病毒引起的感冒、口腔紊乱或上呼吸道紊乱的患者中使用，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种。
为了本发明的目的，术语“希波酚”意指包括4,5-二甲基-2-[(1,7,7-三甲基双环[2.2.1)庚烷-2-基]苯酚的所有光学异构体、几何异构体和立体异构体，以及其混合物，诸如对映异构体的混合物、外消旋混合物和非对映异构体的混合物，以及其所有多晶型形式(无定形和结晶形式两者)，以及共结晶形式，以及无水、水合和溶剂化物形式，药学上可接受的盐及其混合物。
在本发明的优选的实施方案中，希波酚是4,5-二甲基-2-[(1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚或4,5-二甲基-2-[(1R,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚。
两种单一立体异构体可以通过常规的对映异构体分离技术来获得；在下文给出的实例中，它们已经使用Chiralpak AD-H手性柱，250mm×20mm，5μm并使用正己烷/异丙醇90:10的混合物作为洗脱液通过层析分离获得。
在本发明的另一个优选的实施方案中，希波酚是4,5-二甲基-2-[(1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚和4,5-二甲基-2-[(1R,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚的混合物。
在本发明的又另一个优选的实施方案中，希波酚是4,5-二甲基-2-[(1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚和4,5-二甲基-2-[(1R,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚的外消旋混合物。
所述希波酚可以经由口服施用途径、鼻施用途径、鼻内施用途径、舌下施用途径、含服施用途径、肌内施用途径、静脉内施用途径、经皮施用途径、皮下施用途径、局部施用途径、直肠施用途径、或眼部施用途径被施用。
优选地，所述希波酚经由口服施用途径被施用。
在特别优选的实施方案中，希波酚以每天15mg-56mg的剂量、更优选地每天18mg-48mg、甚至更优选地以每天24mg-36mg的剂量经由口服施用途径被施用。
为了本发明的目的，术语“天”意指24小时±2小时的时间段。
在其他优选的实施方案中，希波酚呈单位剂量的形式，所述单位剂量包括最多10mg的希波酚、优选地4mg-8mg的希波酚、更优选地5mg-7mg的希波酚、甚至更优选地6mg的希波酚。
优选地，所述单位剂量每天3次-8次、更优选地每天4次-6次被施用，每次包括施用1个-9个单位剂量、优选地1个-5个单位剂量、更优选地1个-2个单位剂量、甚至更优选地1个单位剂量。
在另一个方面，本发明涉及一种杀病毒药物组合物，所述杀病毒药物组合物包含希波酚和合适的药学上可接受的赋形剂，用于在预防性或治疗性治疗由一种或更多种病毒引起的感染中使用，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种。
优选地，所述人类腺病毒是人类腺病毒5。
因此，包含希波酚和药学上可接受的载体的杀病毒药物组合物可以用于治疗性或预防性治疗感冒和口腔及上呼吸道感染，诸如急性和慢性扁桃体炎、咽炎、喉炎、鼻咽炎和咽峡炎，其中咽峡炎意指影响咽、颌、扁桃体的上部和软颚的炎症。
优选地，因此包含希波酚和药学上可接受的载体的所述杀病毒药物组合物可以用于预防性或治疗性治疗感冒、口腔和上呼吸道感染，优选地用于在治疗性或预防性治疗扁桃体炎、咽炎、喉炎和咽峡炎中使用。
在一些实施方案中，所述杀病毒药物组合物包含4,5-二甲基-2-[(1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚或4,5-二甲基-2-[(1R,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚。
在本发明的其他实施方案中，所述杀病毒药物组合物包含4,5-二甲基-2-[(1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚和4,5-二甲基-2-[(1R,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚的混合物。
在本发明的另外的实施方案中，所述杀病毒药物组合物包含4,5-二甲基-2-[(1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚和4,5-二甲基-2-[(1R,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚的外消旋混合物。
所述药物组合物可以是漱口剂、喷雾剂、口腔分散固体制剂、咀嚼型胶质物((chewing gum))、糖浆、糖果、凝胶、糊剂、滴眼液、胶囊、微胶囊、片剂、迷你片剂、微片剂、小药丸、多颗粒、微粉化颗粒、丸剂、粉末、颗粒剂、微颗粒剂、栓剂、洗剂、软膏、酊剂、或乳膏。
在优选的实施方案中，所述药物组合物包含最多10g的希波酚、更优选地1g-7g的希波酚、甚至更优选地3g的希波酚。
可选择地，所述药物组合物包含相对于最终药物组合物的体积按重量计最多15％、更优选地相对于最终药物组合物的体积按重量计最多10％、甚至更优选地相对于最终药物组合物的体积按重量计最多3％的希波酚。
在其他优选的实施方案中，所述药物组合物以单位剂量被施用，所述单位剂量包括最多10mg的希波酚、优选地4mg-8mg的希波酚、更优选地5mg-7mg的希波酚、甚至更优选地6mg的希波酚。
优选地，药物组合物的所述单位剂量每天3次-8次、更优选地每天4次-6次被施用，每次包括施用1个-9个单位剂量、优选地1个-5个单位剂量、更优选地1个-2个单位剂量、甚至更优选地1个单位剂量。
药物组合物可以经由口服施用途径、鼻施用途径、鼻内施用途径、舌下施用途径、含服施用途径、肌内施用途径、静脉内施用途径、经皮施用途径、皮下施用途径、局部施用途径、直肠施用途径、或眼部施用途径被施用。
优选地，所述药物组合物经由口服施用途径被施用。
在优选的实施方案中，所述药物组合物以溶液、悬浮液或乳液的形式经由口服施用途径被施用。
在甚至更优选的实施方案中，呈溶液、悬浮液或乳液形式的所述药物组合物以喷雾剂或漱口剂被分配。
优选地，优选地以喷雾剂或漱口剂分配的呈溶液、悬浮液或乳液的所述药物组合物包含最多10g的希波酚、更优选地1g-7g的希波酚、甚至更优选地3g的希波酚。
可选择地，优选地以喷雾剂或漱口剂分配的所述溶液、悬浮液或乳液每100mL的最终溶液、悬浮液或乳液包含最多10g希波酚、更优选地每100mL的最终溶液、悬浮液或乳液包含1g-7g希波酚、甚至更优选地每100mL的最终溶液、悬浮液或乳液包含3g希波酚。
在特别优选的实施方案中，所述药物组合物以作为喷雾剂分配的悬浮液的形式经由口服施用途径被施用。
在特别优选的实施方案中，待经由口服施用途径施用的药物组合物呈以喷雾剂分配的悬浮液的形式，每100mL的药物组合物包含最多10g希波酚、更优选地1g-7g希波酚、甚至更优选地3g希波酚。
在甚至更优选的实施方案中，药物组合物呈以喷雾剂分配的悬浮液的形式，每100mL的药物组合物包含最多10g希波酚、更优选地1g-7g希波酚、甚至更优选地3g希波酚，所述药物组合物必须以单位剂量经由口服施用途径被施用，所述单位剂量包括最多10mg希波酚、优选地4mg-8mg希波酚、更优选地5mg-7mg希波酚、甚至更优选地6mg希波酚；优选地，所述单位剂量每天3次-8次、更优选地每天4次-6次被施用，每次包括施用1个-9个单位剂量、优选地1个-5个单位剂量、更优选地1个-2个单位剂量、甚至更优选地1个单位剂量。
特别优选的是这样的药物组合物，所述药物组合物呈以喷雾剂分配的悬浮液的形式，每100mL的药物组合物包含3g的希波酚，经由口服施用途径每天4次-6次被施用。
在其他实施方案中，所述药物组合物呈固体形式，诸如口腔分散固体制剂、咀嚼型胶质物、糖果、胶囊、微胶囊、片剂、迷你片剂、微片剂、小药丸、多颗粒、微粉化颗粒、丸剂、粉末、颗粒剂、微颗粒剂或栓剂。
优选地，所述药物组合物呈固体形式，包含最多600mg希波酚。
药物组合物还可以包含药学上可接受的载体。
合适的药学上可接受的载体是例如pH调节剂、等渗性调节剂、稳定剂、螯合剂、防腐剂、增稠剂、乳化剂、抗氧化剂、溶剂、共溶剂和调味剂。
优选的pH调节剂是柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸钠、硼酸、硼酸钠、碳酸氢钠、磷酸及其盐，甚至更优选地柠檬酸和柠檬酸钠(柠檬酸盐缓冲液)和碳酸氢钠。
在等渗性调节剂中，氯化钠是优选的。
在稳定剂中，甘露醇、右旋糖酐或其混合物是优选的。
在螯合剂中，EDTA或其盐，诸如EDTA钠是优选的。
在防腐剂中，苄醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸及其盐是优选的。
在增稠剂中，甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠和聚乙烯吡咯烷酮是优选的。
在乳化剂中，十二烷基硫酸钠和聚山梨酯是优选的。
在抗氧化剂中，偏亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钾、亚硫酸钠、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸和抗坏血酸钠是优选的。
在溶剂中，水是优选的。
在共溶剂中，醇诸如乙醇，二醇诸如二乙二醇单乙醚，和甘油是优选的。
其他药学上可接受的载体是例如天然淀粉、部分水解的淀粉、乳糖、葡萄糖、蔗糖、糖精钠、甘露醇、山梨醇、辛酰基己酰基聚氧乙烯-8甘油酯、纤维素及其衍生物、微晶纤维素及其衍生物、羧甲基纤维素钠、磷酸钙、碳酸钙、硫酸钙、硬脂酸镁、麦芽糖糊精、明胶、黄蓍胶、阿拉伯树胶、黄原胶、滑石、二氧化硅、胶体二氧化硅、沉淀二氧化硅、硅酸镁、硅酸铝、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、甲基丙烯酸酯共聚物，及其混合物。
上文描述的所有药物组合物可以根据施用途径通过使用本领域已知的方法来制备。
应理解，所有被认定为对于希波酚的使用优选的和有利的方面被认为对于药物组合物、单位剂量以及各自在上文描述的治疗病毒感染中的用途也是类似地优选和有利的。
希波酚的用途、药物组合物、单位剂量和各自在上文描述的治疗病毒感染中的用途的优选的方面的所有组合应被理解为如本文描述的。
下文是为了说明性目的提供的本发明的工作实施例。
实施例
实施例1-希波酚杀病毒效力测试
实验通过使用来自ATCC的以下毒株进行：
-VR-5人类腺病毒5；毒株：腺样75，
-VR-286小RNA病毒科(Picornaviridae)，鼻病毒，人类鼻病毒A，
-VR-740人类冠状病毒。
用于分离靶病毒的细胞系是：
·ATCC CCL-2HeLa-宫颈腺癌-人类(智人(Homo sapiens))，简称“HeLa”，用于研究人类腺病毒5和人类鼻病毒，和
·ATCC CCL-171MRC-5-肺成纤维细胞-人类(智人)，简称‘MRC-5’，用于研究人类冠状病毒。
评价希波酚毒性的测试根据UNI EN 14476方案进行，该UNI EN 14476方案指的是“用于工具、表面或手部的当用硬水或水稀释时形成物理稳定的均匀混合物的化学消毒剂或防腐剂于的杀病毒活性”，其还考虑到希波酚可溶于已经熟知对细胞培养物具有毒性作用的醇(乙醇)被合适地修改。
因此，决定使用其中用不同溶剂稀释希波酚的制剂，以便还能够测试溶液和悬浮液两者的条件。
在若干测试之后，通过使用即辛酰基己酰基聚氧乙烯-8甘油酯作为溶剂并在溶液中配制希波酚建立了一种可靠的方法。
杀病毒活性实验室测试
对于3种病毒中的每一种，用10mL由以下组成的混合物进行3次重复：
·1mL (“洁净(Clean)”测试)或1mL的胎牛血清(“污物(Dirt)”测试)；
·8mL希波酚，对于每个稀释度(8％、3％、0.5％)，每个稀释度处于对细胞培养物无毒的浓度：分别为10-3、10-2和10-1，并且对应于0.008g/100mL、0.030g/100mL和0.05g/100mL。以制备稀释物；
·1mL具有已知效价的病毒。
在由标准方案规定的“污物”情况下进行的测试意图为希波酚的杀病毒活性的性能产生一个更“困难”的环境，如在活性成分的应用环境中实际发生的由于存在另外的污染组分阻碍了希波酚的活性，这允许尽可能接近地再创建和模拟使用的条件。
如欧洲标准所示，由于胎牛血清对测试中使用的细胞系具有的干扰作用(这会导致解释结果的困难)，因此对于在“污物”条件下进行的测试，红细胞不与胎牛血清混合。
此外，对于每个重复，使用由以下组成的阴性对照：
·1mL病毒；
·9mL (“洁净”测试)或8mL +1mL胎牛血清(“污物”测试)。
接触时间：15分钟。
在该间隔之后，分析混合物以通过滴定、Karber微法(Karber micromethod)评价剩余病毒效价。
统计分析
获得的数据用Excel程序分析，用于评价平均值和总对数标准偏差。
结果
结果在下表1-6中示出，并且按病毒和测试的类型(“洁净”/“污物”)细分。
1.人类腺病毒5
表1.“洁净”数据(总平均值)
表2.“污物”数据(总平均值)
2.人类冠状病毒
表3.“洁净”数据(总平均值)
表4.“污物”数据(总平均值)
3.人类鼻病毒
表5.“洁净”数据(总平均值)
表6.“污物”数据(总平均值)
结果尽管是初步的并且从少量样品中获得，但毫无疑问地显示出，希波酚在接触15分钟之后已经在降低病毒载量方面的高效力，其中对测试的每种病毒且在测试的所有浓度，杀灭程度大于约2个数量级，并且在对人类冠状病毒进行的效力测试的情况下，杀灭峰值甚至达到了3.8个数量级的值。应考虑的是，在降低病毒载量方面的这样的显著结果分别以0.008g/100mL、0.030g/100mL和0.05g/100mL的浓度值的希波酚获得，这些浓度值被认为是相当低的浓度值。
还应注意的是，随着希波酚浓度的增加，这样的效力显著增加。
还应该注意的是，在恶化的条件中进行的测试的情况下，即在标记为“污物”的测试中，尽管存在对杀病毒剂更为恶劣的环境，所述效力也被广泛地证明，病毒效价的降低已经显示出超过2个数量级的平均值，在人类鼻病毒的情况下达到并超过3个数量级的降低值。
所获得的数据也在图1-图3中以图形方式处理，图1-图3分别示出了测试的三种病毒的病毒载量的效价的趋势曲线，其中横坐标显示出希波酚的工作浓度的对数(以g/100mL溶液表示)，并且纵坐标显示出每mL病毒50％细胞致病剂量的对数。
特别地，获得了曲线方程，以最佳方式表示这些实验数据的趋势并使得推断出比在测试中使用的希波酚浓度更大的希波酚浓度的病毒浓度成为可能，特别强调了在对应于3g/100mL溶液的浓度，对于考虑的所有病毒，病毒载量效价(以对数表示)降低是至少两个数量级，其中在治疗之后的最终平均效价非常接近于零。
因此，上文的测试允许评价和证明活性成分希波酚的杀病毒效力；特别地，它们允许证明在3g/100mL溶液的希波酚浓度，对于考虑的所有病毒，病毒效价几乎完全降低。
因此，希波酚可以有效地用作杀病毒剂，用于在预防性或治疗性治疗由人类腺病毒，优选地人类腺病毒5，人类鼻病毒、人类冠状病毒或其组合引起的感染，诸如典型的感冒、口腔和上呼吸道疾病，诸如扁桃体炎、咽炎、和喉炎中使用。
实施例2-包含希波酚的以喷雾悬浮液形式的药物组合物的制备
通过将以4,5-二甲基-2-[(1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚和4,5-二甲基-2-[(1R,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚的外消旋混合物形式的2.0g希波酚与下表7中所示的赋形剂混合，制备100mL的喷雾悬浮液：
赋形剂 (重量/体积)
甘油 8.0g
可分散纤维素 3.0g
二乙二醇单乙醚 3.0g
以30％乳液的二甲基硅油 2.0g
对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸甲酯 0.400g
糖精钠 0.500g
胶体无水二氧化硅 0.200g
聚乙氧基化蓖麻油 0.200g
山梨酸钾 0.100g
根据需要的纯净水 到100mL
由此制备的悬浮液作为杀病毒悬浮液在治疗由一种或更多种病毒引起的感染中是稳定的且有效的，所述一种或更多种病毒诸如人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合。
实施例3-包含希波酚的以喷雾悬浮液形式的药物组合物的制备
通过将以4,5-二甲基-2-[(1S,2R,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚和4,5-二甲基-2-[(1R,2S,4S)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基]苯酚的外消旋混合物形式的3.0g希波酚与下表8中所示的赋形剂混合，制备100mL的喷雾悬浮液：
赋形剂 (重量/体积)
甘油 7.0g
纤维素 2.0g
二乙二醇单乙醚 2.0g
黄原胶 1.0g
乙醇96％(v/v) 1.0g
以30％乳液的二甲基硅油 2.0g
糖精钠 0.400g
胶体无水二氧化硅 0.200g
聚乙氧基化蓖麻油 0.200g
山梨酸钾 0.100g
根据需要的纯净水 到100mL
由此制备的悬浮液作为杀病毒悬浮液在治疗由一种或更多种病毒引起的感染中是稳定的且有效的，所述一种或更多种病毒诸如人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合。
同样地，因此包含希波酚和药学上可接受的载体的药物组合物可以用于预防性或治疗性治疗感冒、口腔和上呼吸道感染，优选地用于在治疗性或预防性治疗扁桃体炎、咽炎、喉炎和咽峡炎中使用。
换言之，实验已经表明，包含希波酚和药学上可接受的载体的药物组合物可以用于在预防性或治疗性治疗罹患由一种或更多种病毒引起的感染的患者中使用，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种。具体地，包含希波酚和药学上可接受的载体的药物组合物可以用于预防性或治疗性治疗罹患感冒、口腔和上呼吸道感染，诸如由这样的病毒引起的扁桃体炎、咽炎和喉炎的患者。

Claims (25)

1.希波酚作为杀病毒剂用于在预防性或治疗性治疗由一种或更多种病毒引起的感染中使用，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种。
2.如权利要求1所述的用于使用的希波酚，其中所述人类腺病毒是人类腺病毒5。
3.如权利要求1或2所述的用于使用的希波酚，其中由一种或更多种病毒引起的所述感染是感冒、口腔紊乱或上呼吸道紊乱。
4.如权利要求3所述的用于使用的希波酚，其中所述感冒、口腔紊乱或上呼吸道紊乱是扁桃体炎、咽炎、喉炎或咽峡炎。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用于使用的希波酚，其中所述希波酚经由口服施用途径、鼻施用途径、鼻内施用途径、舌下施用途径、含服施用途径、肌内施用途径、静脉内施用途径、经皮施用途径、皮下施用途径、局部施用途径、直肠施用途径、或眼部施用途径被施用。
6.如权利要求5所述的用于使用的希波酚，其中所述希波酚经由口服施用途径被施用。
7.如权利要求6所述的用于使用的希波酚，其中所述希波酚以每天15mg-56mg、优选地每天18mg-48mg、更优选地每天24mg-36mg的剂量被施用。
8.如权利要求6或7所述的用于使用的希波酚，其中所述希波酚呈单位剂量的形式，所述单位剂量包括多至10mg的希波酚、优选地4mg-8mg的希波酚、更优选地5mg-7mg的希波酚、甚至更优选地6mg的希波酚。
9.如权利要求8所述的用于使用的希波酚，其中所述单位剂量每天3次-8次、更优选地每天4次-6次被施用，每次包括施用1个-9个单位剂量、优选地1个-5个单位剂量、更优选地1个-2个单位剂量、甚至更优选地1个单位剂量。
10.一种杀病毒药物组合物，所述杀病毒药物组合物包含希波酚和药学上可接受的赋形剂，用于在预防性或治疗性治疗由一种或更多种病毒引起的感染中使用，所述病毒包括人类腺病毒、人类鼻病毒、人类冠状病毒以及其组合中的至少一种。
11.如权利要求10所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述人类腺病毒是人类腺病毒5。
12.如权利要求10或11所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中由一种或更多种病毒引起的所述感染是感冒、口腔紊乱或上呼吸道紊乱。
13.如权利要求12所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述感冒、口腔紊乱或上呼吸道紊乱是扁桃体炎、咽炎、喉炎或咽峡炎。
14.如权利要求10-13中任一项所述的用于使用的杀病毒药物组合物，所述组合物是漱口剂、喷雾剂、口腔分散固体制剂、咀嚼型胶质物、糖浆、糖果、凝胶、糊剂、滴眼液、胶囊、微胶囊、片剂、迷你片剂、微片剂、小药丸、多颗粒、微粉化颗粒、丸剂、粉末、颗粒剂、微颗粒剂、栓剂、洗剂、软膏、酊剂、或乳膏。
15.如权利要求10-14中任一项所述的用于使用的杀病毒药物组合物，所述组合物包含最多10g的希波酚、优选地1g-7g的希波酚、更优选地3g的希波酚。
16.如权利要求10-15中任一项所述的用于使用的杀病毒药物组合物，所述组合物包含相对于所述组合物的体积按重量计最多15％、优选地按重量计对多10％、更优选地按重量计最多3％的希波酚。
17.如权利要求10-16中任一项所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述组合物以单位剂量被施用，每个单位剂量包括最多10mg的希波酚、优选地4mg-8mg的希波酚、更优选地5mg-7mg的希波酚、甚至更优选地6mg的希波酚。
18.如权利要求17所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中组合物的所述单位剂量每天3次-8次、更优选地每天4次-6次被施用，每次包括施用1个-9个单位剂量、优选地1个-5个单位剂量、更优选地1个-2个单位剂量、甚至更优选地1个单位剂量。
19.如权利要求10-18中任一项所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述组合物经由口服施用途径、鼻施用途径、鼻内施用途径、舌下施用途径、含服施用途径、肌内施用途径、静脉内施用途径、经皮施用途径、皮下施用途径、局部施用途径、直肠施用途径、或眼部施用途径被施用。
20.如权利要求19所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述组合物经由口服施用途径被施用。
21.如权利要求20所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述组合物以溶液、悬浮液或乳液的形式经由口服施用途径被施用。
22.如权利要求21所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述组合物以喷雾剂或漱口剂，优选地以喷雾剂被分配。
23.如权利要求10-22中任一项所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述组合物经由口服施用途径被施用，呈溶液、悬浮液或乳液的形式，优选地以喷雾剂或漱口剂被分配，并且每100mL的所述药物组合物包含最多10g的希波酚、优选地1g-7g的希波酚、更优选地3g的希波酚。
24.如权利要求10-23中任一项所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述组合物经由口服施用途径被施用，呈悬浮液的形式，以喷雾剂被分配，并且每100mL的所述药物组合物包含最多10g的希波酚、优选地1g-7g的希波酚、更优选地3g的希波酚。
25.如权利要求24所述的用于使用的杀病毒药物组合物，其中所述组合物呈悬浮液的形式，以喷雾剂被分配，每100mL的所述药物组合物包含3g的希波酚，经由口服施用途径每天4次-6次被施用。
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