IT201600074507A1 - Uso di xibornolo come agente attivo nel trattamento di infezioni virali - Google Patents

Uso di xibornolo come agente attivo nel trattamento di infezioni virali

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IT201600074507A1
IT201600074507A1 IT102016000074507A IT201600074507A IT201600074507A1 IT 201600074507 A1 IT201600074507 A1 IT 201600074507A1 IT 102016000074507 A IT102016000074507 A IT 102016000074507A IT 201600074507 A IT201600074507 A IT 201600074507A IT 201600074507 A1 IT201600074507 A1 IT 201600074507A1
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Description

“USO DI XIBORNOLO COME AGENTE ATTIVO NEL TRATTAMENTO DI INFEZIONI VIRALI”
CAMPO DELL'INVENZIONE
La presente invenzione riguarda l'uso di xibomolo come agente attivo nel trattamento di infezioni virali causate da virus, quali Adenovirus umano, Rhinovirus umano o Coronavirus umano.
STATO DELLA TECNICA
È noto come le infezioni respiratorie abbiano un notevole impatto sia sanitario, in quanto possono essere causa di ricovero, che economico e sociale, in quanto sono responsabili di un grande impiego di risorse sanitarie, sia per costi diretti di consumo di farmaci e visite mediche, che indiretti per assenze dal lavoro e dagli istituti scolastici.
La frequenza con cui si rilevano nella popolazione le infezioni respiratorie è molto elevata, soprattutto in presenza di repentini cambiamenti climatici o in presenza di inquinamento atmosferico.
L’estrema facilità di diffusione e contagio di queste infezioni fa inoltre sì che esse abbiano spesso carattere epidemico, soprattutto nei soggetti più fragili, quali anziani e bambini, e ricorrente, soprattutto nei soggetti immunodepressi.
La struttura sanitaria più interessata al problema è sicuramente l'Ambulatorio del Medico di Medicina Generale che si trova in prima linea a decidere se ricorrere ad esami strumentali supplementari o attuare trattamenti empirici sulla base di criteri clinici, epidemiologici e di gravità.
In un'indagine eseguita negli Stati Uniti nel 1995, le infezioni delle vie aeree superiori costituivano la causa principale di visita negli ambulatori di Medicina Generale e di emergenza, con 37 milioni di visite ed il 52% di pazienti con infezioni respiratorie alte non complicate, trattati con antibioticoterapia secondo il "National Ambulatory Medicai Care Survey".
In effetti il metodo di trattamento più diffuso di queste infezioni è proprio quello che fa uso di antibiotici, spesso somministrati per prevenire l’insorgenza di forme di infezioni batteriche, nella maggior parte dei casi somministrati senza una reale e concreta necessità. L’abuso di antibiotici ha peraltro condotto oggi al gravissimo problema della resistenza antibiotica di cui tanto si discute.
Alternative terapeutiche agli antibiotici, prevedono il ricorso ad antisettici del cavo orale quali ad esempio collutori o pastiglie a base di clorexidina o benzidammina cloridrato, oppure a FANS quali il flurbiprofene, o ad altre molecole con analoghe proprietà.
Di fatto, si tratta di sintomatici, che agiscono sul sintomo doloroso senza risolvere la causa che lo ha generato, spesso collegata alla presenza di uno o più virus.
Tra i virus che più frequentemente provocano infezioni delle vie aeree superiori si annoverano Adenovirus umano, Rhino virus umano e Coronavirus umano.
Scopo della presente invenzione è perciò quello di trovare un rimedio efficace nei confronti di tali virus, che sia anche ben tollerabile dall’ organismo.
RIASSUNTO DELL’ INVENZIONE
Detto scopo è stato raggiunto mediante l’uso di xibomolo come agente virucida nel trattamento profilattico o terapeutico di infezione causata da uno o più virus, detti virus comprendendo almeno uno tra Adeno virus umano, Rhino virus umano, Coronavirus umano, e loro combinazione, come riportato nella rivendicazione 1.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica virucida comprendente xibomolo ed adatti eccipienti farmaceuticamente accettabili, per l’uso nel trattamento profilattico o terapeutico di infezione causata da uno o più virus, detti virus comprendendo almeno uno tra Adeno vbus umano, Rhino vbus umano, Coronavirus umano, e loro combinazione, come riportato nella rivendicazione 10.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Le caratteristiche ed i vantaggi della presente invenzione risulteranno evidenti dalla seguente descrizione dettagliata, dalle forme realizzative fomite a titolo di esempi illustrativi e non limitativi e dalle figure allegate, in cui:
- la Figura 1 mostra l’andamento del titolo virale per Human Adenovirus 5 (Adenovirus umano 5) ottenuto con le soluzioni dell’Esempio;
- la Figura 2 mostra l’andamento del titolo virale per Human Coronavirus (Coronavirus umano) ottenuto con le soluzioni dell’Esempio; e
- la Figura 3 mostra l’andamento del titolo virale per Human Rhinovirus (Rhinovirus umano) ottenuto con le soluzioni dell’Esempio;
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE
L'invenzione riguarda pertanto l’uso di xibomolo come agente virucida nel trattamento profilattico o terapeutico di infezione causata da uno o più virus, detti virus comprendendo almeno uno tra Adenovirus umano, Rhinovirus umano, Coronavirus umano, e loro combinazione.
Lo xibornolo o 6-isobornil-3,4 xilenolo è un derivato fenolico del bornano, avente formula:
Come sarà chiaro anche dagli esempi riportati qui di seguito, lo xibornolo ha dimostrato di agire da agente virucida nei confronti di Adenovirus umano, Rhinovirus umano o Coronavirus umano, essendo in grado di ridurre significativamente il titolo virale e di causare un abbattimento virale sostanziale.
In particolare, lo xibornolo può dunque essere efficacemente utilizzato come agente virucida per l’uso nel trattamento profilattico o terapeutico di infezione causata da uno o più virus, detti virus comprendendo almeno uno tra Adenovirus umano, Rhinovirus umano, Coronavirus umano, e loro combinazione, quali tipicamente le malattie da raffreddamento, le affezioni del cavo orale e delle alte vie respiratorie, quali ad esempio tonsilliti, faringiti, laringiti, angine.
Preferibilmente, detto Adenovirus umano è Adenovirus umano 5.
Dunque preferibilmente lo xibornolo può essere usato come agente virucida per l’uso nel trattamento profilattico o terapeutico di malattie da raffreddamento, delle affezioni del cavo orale e delle affezioni delle alte vie respiratorie, preferibilmente come agente virucida per l’uso nel trattamento profilattico o terapeutico di tonsilliti, faringiti, laringiti e angine.
Per gli scopi della presente invenzione, con il termine "xibornolo" si intendono ricomprese tutte le forme polimorfiche, sia amorfe che cristalline, che co-cristalline, nonché le forme anidre, idrate e solvate.
Detto xibornolo può essere somministrato per via orale, nasale, intra-nasale, sublinguale, buccale, intramuscolare, endovenosa, transdermica, sub-cutanea, topica, rettale, od oculare.
Preferibilmente, detto xibomolo è da somministrarsi per via orale.
In forme di realizzazione particolarmente preferite, lo xibomolo è da somministrarsi per via orale in dose di 15-56 mg al giorno, più preferibilmente 18-48 mg al giorno, ancor più preferibilmente in dose di 24-36 mg al giorno.
Per gli scopi della presente invenzione, con il termine ‘giorno’ si intende un periodo di tempo di 24 ± 2 ore.
In altre forme di realizzazione preferite, lo xibomolo è in forma di dose unitaria comprendente fino a 10 mg di xibomolo, preferibilmente 4-8 mg di xibomolo, più preferibilmente 5-7 mg di xibomolo, ancor più preferibilmente 6 mg di xibomolo.
Preferibilmente, detta dose unitaria è da somministrarsi 3-8 volte al giorno, più preferibilmente 4-6 volte al giorno, ciascuna volta comprendendo la somministrazione di 1-9 dosi unitarie, preferibilmente 1-5 dosi unitarie, più preferibilmente 1-2 dosi unitarie, ancor più preferibilmente una dose unitaria.
Sotto un altro aspetto, la presente invenzione riguarda una composizione farmaceutica virucida comprendente xibomolo ed adatti eccipienti farmaceuticamente accettabili, per l’uso nel trattamento profilattico o terapeutico di infezione causata da uno o più virus, detti virus comprendendo almeno uno tra Adenovirus umano, Rhinovirus umano, Coronavirus umano, e loro combinazione.
Preferibilmente, detto Adeno vims umano è Adenovirus umano 5.
La composizione farmaceutica virucida comprendente xibomolo e veicoli farmaceuticamente accettabili può dunque essere impiegata per il trattamento profilattico o terapeutico di malattie da raffreddamento e di affezioni del cavo orale e delle alte vie respiratorie, quali ad esempio tonsilliti acute e croniche, faringiti, laringiti, rinofaringiti e angine.
Preferibilmente detta composizione farmaceutica virucida comprendente xibomolo e veicoli farmaceuticamente accettabili può dunque essere impiegata per l’uso nel trattamento profilattico o terapeutico di malattie da raffreddamento, delle affezioni del cavo orale e delle affezioni delle alte vie respiratorie, preferibilmente per l’uso nel trattamento profilattico o terapeutico di tonsilliti, faringiti, laringiti e angine.
Detta composizione farmaceutica può essere collutorio, spray, preparato solido orodispersibile, chewing-gum, sciroppo, caramella, gel, pasta, collirio, capsula, microcapsula, compressa, mini-compressa, micro-compressa, pellet, multiparticolato, particolato micronizzato, pillola, polvere, granulo, micro-granulo, supposta, lozione, unguento, tintura, o crema.
In forme di realizzazione preferite, detta composizione farmaceutica comprende fino a 10 g di xibomolo, più preferibilmente 1-7 g di xibomolo, ancora più preferibilmente 3 g di xibomolo.
Alternativamente, essa comprende xibomolo fino a 15% in peso rispetto al volume della composizione farmaceutica finale, più preferibilmente fino a 10% in peso rispetto al volume della composizione farmaceutica finale, ancor più preferibilmente fino a 3% in peso rispetto al volume della composizione farmaceutica finale.
In forme di realizzazione preferite, detta composizione farmaceutica è da somministrarsi dosi unitarie, ciascuna dose unitaria comprendendo fino a 10 mg di xibomolo, preferibilmente 4-8 mg di xibomolo, più preferibilmente 5-7 mg di xibomolo, ancor più preferibilmente 6 mg di xibomolo.
Preferibilmente, dette dosi unitarie di composizione farmaceutica sono da somministrarsi 3-8 volte al giorno, più preferibilmente 4-6 volte al giorno, ciascuna volta comprendendo la somministrazione di 1-9 dosi unitarie, preferibilmente 1-5 dosi unitarie, più preferibilmente 1-2 dosi unitarie, ancor più preferibilmente una dose unitaria.
La composizione farmaceutica può essere somministrata per via orale, nasale, intranasale, sublinguale, buccale, intramuscolare, endovenosa, transdermica, sub-cutanea, topica, rettale, od oculare.
Preferibilmente, detta composizione farmaceutica è da somministrarsi per via orale. In forme di realizzazione preferite, detta composizione farmaceutica da somministrarsi per via orale è in forma di soluzione, sospensione o emulsione.
In forme di realizzazione ancor più preferite, detta composizione farmaceutica in forma di soluzione, sospensione o emulsione è dispensata come spray o collutorio.
Preferibilmente detta composizione farmaceutica in soluzione, sospensione o emulsione, preferibilmente dispensata come spray o collutorio, comprende fino a 10 g di xibomolo, più preferibilmente 1-7 g di xibomolo, ancor più preferibilmente 3 g di xibomolo.
Alternativamente, detta soluzione, sospensione o emulsione, preferibilmente dispensata come spray o collutorio, comprende fino a 10 g di xibomolo per 100 mi di soluzione, sospensione o emulsione finale, più preferibilmente 1-7 g di xibomolo per 100 mi di soluzione, sospensione o emulsione finale, ancor più preferibilmente 3 g di xibomolo per 100 mi di soluzione, sospensione o emulsione finale.
In forme di realizzazione particolarmente preferite, detta composizione farmaceutica da somministrarsi per via orale è in forma di sospensione dispensata come spray.
Risultano particolarmente preferite le forme di realizzazione in cui la composizione farmaceutica da somministrarsi per via orale è in forma di sospensione dispensata come spray comprendente fino a 10 g di xibomolo, più preferibilmente 1-7 g di xibomolo, ancora più preferibilmente 3 g di xibomolo, per 100 mi di composizione farmaceutica. Risultano ancora più preferite le forme di realizzazione in cui la composizione farmaceutica è in forma di sospensione dispensata come spray comprendente fino a 10 g di xibomolo, più preferibilmente 1-7 g di xibomolo, ancora più preferibilmente 3 g di xibomolo, per 100 mi di composizione farmaceutica, detta composizione farmaceutica essendo da somministrarsi per via orale in dosi unitarie comprendenti fino a 10 mg di xibomolo, preferibilmente 4-8 mg di xibomolo, più preferibilmente 5-7 mg di xibomolo, ancor più preferibilmente 6 mg di xibomolo; preferibilmente, dette dosi unitarie sono da somministrarsi 3-8 volte al giorno, più preferibilmente 4-6 volte al giorno, ciascuna volta comprendendo la somministrazione di 1-9 dosi unitarie, preferibilmente 1-5 dosi unitarie, più preferibilmente 1-2 dosi unitarie, ancor più preferibilmente 1 dose unitaria.
È particolarmente preferita la composizione farmaceutica in forma di sospensione dispensata come spray comprendente 3 g di xibomolo per 100 mi di composizione farmaceutica, da somministrarsi per via orale 4-6 volte al giorno.
In altre forme di realizzazione, detta composizione farmaceutica è in forma solida, quale un preparato solido orodispersibile, chewing-gum, caramella, capsula, micro-capsula, compressa, mini-compressa, micro-compressa, pellet, multiparticolato, particolato micronizzato, pillola, polvere, granulo, micro-granulo, oppure supposta.
Preferibilmente, detta composizione farmaceutica è in forma solida comprendente fino a 600 mg di xibomolo.
La composizione farmaceutica può ulteriormente comprendere veicoli farmaceuticamente accettabili.
Adatti veicoli farmaceuticamente accettabili sono ad esempio regolatori di pH, regolatori di isotonia, stabilizzanti, agenti chelanti, agenti conservanti, viscosizzanti, emulsionanti, antiossidanti, solventi e cosolventi.
Regolatori di pH preferiti sono acido citrico, sodio citrato, sodio acetato, acido borico, sodio borato, sodio bicarbonato, acido fosforico e suoi sali, ancor più preferibilmente acido citrico e sodio citrato (tampone citrato), e sodio bicarbonato.
Tra i regolatori di isotonia, è preferito il sodio cloruro.
Tra gli stabilizzanti, sono preferiti mannitolo, destrano o loro miscele.
Tra gli agenti chelanti, è preferito EDTA o suo sale, quale EDTA sodico.
Tra gli agenti conservanti, sono preferiti alcol benzilico, metil parabene e propil parabene, acido sorbico e suoi sali.
Tra gli agenti viscosizzanti, sono preferiti metilcellulosa, idrossietilcellulosa, idrossipropilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, sodio alginato e polivinilpirrolidone. Tra gli agenti emulsionanti, sono preferiti sodio dodecilsolfato e polisorbati.
Tra gli agenti antiossidanti, sono preferiti sodio metabisolfito, potassio metabisolfito, sodio bisolfito, idrossi anisolo butilato (BHA), idrossi toluene butilato (BHT), acido ascorbico e sodio ascorbato.
Tra i solventi, è preferita l’acqua.
Tra i co-solventi, sono preferiti alcoli, glicoli e glicerina.
Altri veicoli farmaceuticamente accettabili sono ad esempio amido naturale, amido parzialmente idrolizzato, lattosio glucosio, saccarosio, mannitolo, sorbitolo, caprilocaproil poliossil-8 gliceride, cellulosa e suoi derivati, cellulosa microcri stallina e suoi derivati, sodio carbossimetilcellulosa, fosfato di calcio, carbonato di calcio, solfato di calcio, magnesio stearato, maltodestrina, gelatina, gomma adragante, gomma arabica, gomma xantana, talco, silice, silice colloidale, silice precipitata, silicati di magnesio, silicati di alluminio, sodio laurilsolfato, magnesio laurilsolfato, copolimeri metacrilati e loro miscele.
Particolarmente preferite sono le composizioni farmaceutiche comprendenti xibomolo e caprilocaproil poliossil-8 gliceride.
Più preferite sono le composizioni farmaceutiche in forma di soluzione o sospensione comprendenti fino a 10 g di xibomolo in 100 mi di soluzione e caprilocaproil poliossil-8 gliceride. Preferibilmente detto caprilocaproil poliossil-8 gliceride è Labrasol®.
Ulteriormente preferite sono le composizioni farmaceutiche in forma di soluzione o sospensione comprendenti 0,5% in peso di xibomolo, e caprilocaproil poliossil-8 gliceride.
Ulteriormente preferite sono le composizioni farmaceutiche in forma di soluzione o sospensione comprendenti 3% in peso di xibomolo, e caprilocaproil poliossil-8 gliceride. Ulteriormente preferite sono le composizioni farmaceutiche in forma di soluzione o sospensione comprendenti 8% in peso di xibomolo, e caprilocaproil poliossil-8 gliceride. Tutte le composizioni farmaceutiche sopra descritte possono essere preparate mediante metodi noti nella tecnica in funzione della via di somministrazione.
È da intendersi che tutti gli aspetti identificati come preferiti e vantaggiosi per l’uso di xibomolo sono da ritenersi analogamente preferiti e vantaggiosi anche per le composizioni farmaceutiche, per le dosi unitarie, ed i loro rispettivi usi nel trattamento delle infezioni virali sopra descritte.
Sono inoltre da ritenersi descritte anche tutte le combinazioni di aspetti preferiti dell’uso di xibomolo, della composizione farmaceutica, delle dose unitarie, e dei loro rispettivi usi nel trattamento delle infezioni virali sopra descritte.
Di seguito sono fomiti esempi di realizzazione della presente invenzione a titolo non limitativo.
ESEMPIO
Per questo Esempio, sono stati impiegati i seguenti ceppi da ATCC:
- VR-5 Human adeno virus 5; Strain: Adenoid 75,
- VR-286 Picomaviridae, Rhinovirus, Human rhinovirus A,
- VR-740 Human Coronavirus.
Le linee cellulari utilizzate per l’isolamento dei virus target sono state:
• ATCC CCL-2 HeLa - Cervical Admocarcinoma - Human (Homo sapiens), brevemente ‘HeLa’, per lo studio di Human adenovirus 5 e Human rhinovirus, e
• ATCCCCL-171 MRC-5-Lung Fibroblast-Human (Homo Sapiens), brevemente ‘MRC-5’ per lo studio di Human Coronavirus.
Le prove per verificare la tossicità dello xibomolo sono state effettuate come da protocollo della norma UNI EN 14476, che si riferisce “all’attività virucida di disinfettanti chimici o prodotti antisettici per strumenti, superfici o mani che formano un preparato omogeneo fisicamente stabile quando diluiti con acqua dura o con acqua”, opportunamente adattata, anche considerato che lo xibomolo è solubile in alcool (etanolo) che è già ben noto avere degli effetti tossici per le colture cellulari.
Pertanto, è stato deciso di utilizzare preparazioni in cui lo xibomolo è stato diluito in solventi differenti, con lo scopo anche di poterne testare sia la condizione di soluzione che quella di sospensione.
Dopo varie prove, è stata messa a punto una metodica attendibile, utilizzando come solvente il Labrasol® e formulando lo xibomolo in soluzione.
Prove di laboratorio attività virucida
Per ognuno dei 3 virus sono state effettuate 3 repliche con miscele di 10 mi composte da:
• 1 mi di Labrasol® (prove “pulito”) o 1 mi di siero fetale bovino (prove “sporco”); · 8 mi di xibomolo per ogni diluizione (8%, 3%, 0,5%) alla concentrazione non tossica per le colture cellulari: IO<"3>, IO<'2>e IO<"1>rispettivamente e corrispondenti a 0,008 g/100ml, 0,030 g/100ml e 0,05 g/100ml. Diluizioni fatte in Labrasol®;
• 1 mi di virus a titolo noto.
Le prove effettuate in situazioni di “sporco”, previste dalla norma, avevano lo scopo di creare un ambiente più “difficile” per Γ esplicazione dell’ azione virucida da parte dello xibomolo, in quanto ostacolato nella sua attività dalla presenza di ulteriori componenti inquinanti, così come effettivamente avviene nell’ ambiente di applicazione dell’attivo, permettendo di ricreare e simulare più fedelmente le condizioni di uso.
Per le prove effettuate in situazione di “sporco” non sono stati miscelati insieme al siero fetale bovino gli eritrociti, diversamente da come indicato dalla norma europea, a causa dell’effetto interferente che essi hanno nei confronti delle linee cellulari utilizzate nei test, che avrebbe comportato difficoltà di interpretazione dei risultati.
Inoltre, sempre per ogni replica, è stato inserito un controllo negativo costituito da: • 1 mi di virus;
· 9 mi di Labrasol® (prove “pulito”) o 8ml Labrasol® Imi di siero fetale bovino (prove “sporco”).
Tempo di contatto: 15 minuti.
Dopo tale intervallo, le miscele sono state analizzate per valutare il titolo virale residuo mediante titolazione micrometodo di Karber.
Analisi statistica
I dati ottenuti sono stati analizzati con il programma Excel per la valutazione delle medie
e delle deviazioni standard logaritmiche totali.
Risultati
I risultati sono riportati nelle tabelle 1-6 successive e sono suddivisi per virus e tipo di
prova (“pulito”/" sporco”).
1. Human Adeno virus 5
Tabella 1. Dati ottenuti “pulito” (valori complessivi medi)
Concentrazioni di Titolo virale medio dopo
Diluizione Abbattimento "lavoro" (g/100 15 minuti di contatto (Log
utilizzata logaritmico mi) DCP50/ml DS)
Controllo
4,40 ± 0,1
positivo
Soluzione
IO<'3>0,008 2 ± 0,8 2,4 Xibornolo 8%
Soluzione
io<'2>0,03 1,3 ± 1 3,1 Xibornolo 3%
Soluzione
IO<'1>0,05 1,1 ± 0,1 3,3 Xibornolo 0,5%
Tabella 2. Dati ottenuti “sporco” (valori complessivi medi)
Concentrazioni Titolo virale medio dopo
Diluizione Abbattimento di "lavoro" 15 minuti di contatto
utilizzata logaritmico (g/100 mi} (Log DCPSO/ml DS)
Controllo
3,1 0,2
positivo
Soluzione
IO<'3>0,008 1,1 ± 0,6 2 Xibornolo 8%
Soluzione 1,2 ± 0,6 1,9
10<1>0,03
Xibornolo 3%
Soluzione 0,8 ± 0,5 2,3
IO<'1>0,05
Xibornolo 0,5%
2. Human Coronavirus
Tabella 3. Dati ottenuti “pulito” (valori complessivi medi)
Concentrazioni di Titolo virale medio dopo
Diluizione Abbattimento "lavoro" (g/100 15 minuti di contatto (Log
utilizzata logaritmico mi} DCP50/ml DS)
Controllo
5,2 0,2
positivo
Soluzione
IO<'3>0,008 1,8 0,7 3,4 Xibornolo 8%
Soluzione
0,03 1,4 ± 0 3,8 Xibornolo 3% io<'2>
Soluzione
io<'1>0,05 1,6 ± 0,3 3,6 Xibornolo 0,5%
Tabella 4. Dati ottenuti “sporco” (valori complessivi medi)
Concentrazioni Titolo virale medio dopo
Diluizione Abbattimento di "lavoro" 15 minuti di contatto
utilizzata logaritmico (g/100 mi) (Log DCP50/ml ± DS)
Controllo
4,1 ± 0,2
positivo
Soluzione
IO<'3>0,008 1,7 ± 0,7 2,3 Xibornolo 8%
Soluzione 1,5 0,6
IO<'2>0,03 2,6 Xibornolo 3%
Soluzione 1,6 0,4 2,5
IO<'1>0,05
Xibornolo 0,5%
3. Human Rhino virus
Tabella 5. Dati ottenuti “pulito” (valori complessivi medi)
Concentrazioni di Titolo virale medio dopo
Diluizione Abbattimento "lavoro" (g/100 15 minuti di contatto (Log
utilizzata logaritmico mi) DCP50/ml DS)
Controllo
4,2 ± 0,3
positivo
Soluzione
IO<'3>0,008 2 ± 0,1 2,2 Xibornolo 8%
Soluzione
IO<2>0,03 1,3 ± 0,5 2,9 Xibornolo 3%
Soluzione
IO<'5>0,05 1,2 ± 0,4 3 Xibornolo 0,5%
Tabella 6. Dati ottenuti “sporco” (valori complessivi medi)
Concentrazioni Titolo virale medio dopo
Diluizione Abbattimento di "lavoro" 15 minuti di contatto
utilizzata logaritmico (g/100 mi) (Log DCP50/ml ± DS)
Controllo
3,8 ± 0,1
positivo
Soluzione
IO<'3>0,008 1 ± 0,1 2,8 Xibornolo 8%
Soluzione 0,7 ± 0,1 3,1
IO<'3>0,03
Xibornolo 3%
Soluzione 0,8 ± 0,1 3
IO<'1>0,05
Xibornolo 0,5%
I risultati, seppur preliminari ed ottenuti da un numero modesto di campioni, evidenziano
senza ombra di dubbio l’elevata efficacia nell’ abbattimento della carica virale ad opera
dello xibornolo già dopo 15 minuti di contatto, con entità dell’abbattimento superiore di
almeno circa 2 ordini di grandezza su ogni virus testato e a tutte le concentrazioni testate,
e con punte di abbattimento che raggiungono addirittura il valore di 3,8 ordini di grandezza, nel caso delle prove di efficacia condotte su Human Coronavirus. È da considerare che tali risultati rilevanti in termini di riduzione della carica virale sono ottenuti rispettivamente a valori di concentrazione di xibomolo di 0,008 g/100ml, 0,030 g/100ml e 0,05 g/100ml, che sono ritenuti valori di concentrazione piuttosto bassi.
È da osservare altresì che detta efficacia aumenta visibilmente con Γ aumentare della concentrazione dello xibomolo.
È interessante osservare inoltre che detta efficacia è ampiamente dimostrata anche nel caso delle prove effettuate nelle condizioni peggiorative, ovvero nelle prove indicate con “sporco”, dove, nonostante la presenza di un ambiente più ostile all’ agente virucida, Γ abbattimento del titolo virale si è mediamente dimostrato sempre oltre i due ordini di grandezza, raggiungendo e superando anche il valore dei 3 ordini di grandezza di abbattimento nel caso del Human Rhinovirus.
I dati ottenuti sono stati inoltre elaborati graficamente nelle Figure 1-3, che riportano le curve di andamento del titolo delle cariche virali rispettivamente per i tre virus testati, dove in ascissa è riportato il logaritmo delle concentrazioni di lavoro di xibomolo (espresso in g per 100 mi di soluzione) ed in ordinata il logaritmo della Dose Citopatogena 50% per mi del virus.
In particolare, sono state ricavate le equazioni delle curve che rappresentano in maniera ottimale l’andamento di tali dati sperimentali e ciò ha permesso di estrapolare la concentrazione virale per concentrazioni maggiori di xibomolo rispetto a quelle impiegate nelle prove, evidenziando in particolare che, alla concentrazione corrispondente a 3 g per 100 mi di soluzione, la riduzione del titolo della carica virale (espresso in forma di logaritmo), per tutti i virus considerati, è di almeno due ordini di grandezza, con un titolo medio finale dopo il trattamento molto prossimo allo zero. Le prove sopra riportate hanno dunque permesso di valutare e dimostrare l’efficacia virucida del principio attivo xibomolo; in particolare, hanno permesso di dimostrare l’abbattimento pressoché totale del titolo virale per tutti i virus considerati alla concentrazione di xibomolo di 3 g per 100 mi di soluzione.
Lo xibomolo può dunque essere efficacemente utilizzato come agente virucida per l’uso nel trattamento profilattico o terapeutico di infezione causata da Adenovirus umano, preferibilmente Adenovirus umano 5, Rhinovirus umano, Coronavirus umano, o loro combinazione, quali tipicamente le malattie da raffreddamento, le affezioni del cavo orale e delle alte vie respiratorie, quali ad esempio tonsilliti, faringiti, laringiti, angine.
Analogamente, le composizioni farmaceutiche comprendenti xibomolo e veicoli farmaceuticamente accettabili possono dunque essere impiegate per il trattamento profilattico o terapeutico di malattie da raffreddamento e di affezioni del cavo orale e delle alte vie respiratorie, quali ad esempio tonsilliti, faringiti, laringiti, angine.

Claims (25)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Xibomolo come agente virucida per l'uso nel trattamento profilattico o terapeutico di infezione causata da uno o più virus, detti virus comprendendo almeno uno tra Adenovirus umano, Rhinovirus umano, Coronavirus umano, e loro combinazione.
  2. 2. Xibomolo per l’uso di rivendicazione 1, in cui detto Adenovirus umano è Adenovirus umano 5.
  3. 3. Xibomolo per l’uso di rivendicazione 1 o 2, in cui detta infezione causata da uno o più virus è una malattia da raffreddamento, un’affezione del cavo orale o un’affezione delle alte vie respiratorie.
  4. 4. Xibomolo per l’uso di rivendicazione 3, in cui detta malattia da raffreddamento, affezione del cavo orale o affezione delle alte vie respiratorie, è tonsillite, faringite, laringite o angina.
  5. 5. Xibomolo per l’uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 1-4, in cui detto xibomolo è da somministrarsi per via orale, nasale, intra-nasale, sublinguale, buccale, intramuscolare, endovenosa, transdermica, sub-cutanea, topica, rettale, od oculare.
  6. 6. Xibomolo per l’uso di rivendicazione 5, in cui detto xibomolo è da somministrarsi per via orale.
  7. 7. Xibomolo per l’uso di rivendicazione 6, in cui detto xibomolo è da somministrarsi in dose di 15-56 mg al giorno, preferibilmente 18-48 mg al giorno, più preferibilmente 24-36 mg al giorno.
  8. 8. Xibomolo per l’uso rivendicazione 6 o 7, in cui detto xibomolo è in forma di dose unitaria comprendente fino a 10 mg di xibomolo, preferibilmente 4-8 mg di xibomolo, più preferibilmente 5-7 mg di xibomolo, ancor più preferibilmente 6 mg di xibomolo.
  9. 9. Xibomolo per l’uso di rivendicazione 8, in cui detta dose unitaria è da somministrarsi 3-8 volte al giorno, più preferibilmente 4-6 volte al giorno, ciascuna volta comprendendo la somministrazione di 1-9 dosi unitarie, preferibilmente 1-5 dosi unitarie, più preferibilmente 1-2 dosi unitarie, ancor più preferibilmente 1 dose unitaria.
  10. 10. Composizione farmaceutica virucida, comprendente xibomolo ed eccipienti farmaceuticamente accettabili, per l’uso nel trattamento profilattico o terapeutico di infezione causata da uno o più virus, detti virus comprendendo almeno uno tra Adenovirus umano, Rhinovirus umano, Coronavirus umano, e loro combinazione.
  11. 11. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di rivendicazione 10, in cui detto Adenovirus umano è Adenovirus umano 5.
  12. 12. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di rivendicazione 10 o 11, in cui detta infezione causata da uno o più virus è una malattia da raffreddamento, un’affezione del cavo orale o un’affezione delle alte vie respiratorie.
  13. 13. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di rivendicazione 12, in cui detta malattia da raffreddamento, affezione del cavo orale o affezione delle alte vie respiratorie, è tonsillite, faringite, laringite o angina.
  14. 14. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 10-13, detta composizione essendo collutorio, spray, preparato solido orodispersibile, chewing-gum, sciroppo, caramella, gel, pasta, collirio, capsula, micro-capsula, compressa, mini-compressa, micro-compressa, pellet, multiparticolato, particolato micronizzato, pillola, polvere, granulo, micro-granulo, supposta, lozione, unguento, tintura, o crema.
  15. 15. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 10-14, detta composizione comprendendo fino a 10 g di xibomolo, preferibilmente 1-7 g di xibomolo, più preferibilmente 3 g di xibomolo.
  16. 16. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 10-15, detta composizione comprendendo xibomolo fino a 15% in peso rispetto al volume della composizione, preferibilmente fino a 10% in peso, più preferibilmente fino a 3% in peso.
  17. 17. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 10-16, in cui detta composizione è da somministrarsi in dosi unitarie, ciascuna dose unitaria comprendendo fino a 10 mg di xibomolo, preferibilmente 4-8 mg di xibomolo, più preferibilmente 5-7 mg di xibomolo, ancor più preferibilmente 6 mg di xibomolo.
  18. 18. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di rivendicazione 17, in cui dette dosi unitarie di composizione sono da somministrarsi 3-8 volte al giorno, preferibilmente 4-6 volte al giorno, ciascuna volta comprendendo la somministrazione di 1-9 dosi unitarie, preferibilmente 1-5 dosi unitarie, più preferibilmente 1-2 dosi unitarie, ancor più preferibilmente 1 dose unitaria.
  19. 19. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 10-18, in cui detta composizione è da somministrarsi per via orale, nasale, intra-nasale, sublinguale, buccale, intramuscolare, endovenosa, transdermica, sub-cutanea, topica, rettale, od oculare.
  20. 20. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di rivendicazione 19, in cui detta composizione è da somministrarsi per via orale.
  21. 21. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di rivendicazione 20, in cui detta composizione da somministrarsi per via orale è in forma di soluzione, sospensione o emulsione.
  22. 22. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di rivendicazione 21, in cui detta composizione è da dispensarsi come spray o collutorio, preferibilmente come spray.
  23. 23. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 10-22, in cui detta composizione è da somministrarsi per via orale, è in forma di soluzione, sospensione o emulsione, è preferibilmente da dispensarsi come spray o collutorio, e comprende fino a 10 g di xibornolo, preferibilmente 1-7 g di xibornolo, più preferibilmente 3 g di xibornolo, per 100 mi di composizione farmaceutica.
  24. 24. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di una qualsiasi delle rivendicazioni 10-23, in cui detta composizione è da somministrarsi per via orale, è in forma di sospensione, è da dispensarsi come spray, e comprende fino a 10 g di xibornolo, preferibilmente 1-7 g di xibornolo, più preferibilmente 3 g di xibornolo, per 100 mi di composizione farmaceutica.
  25. 25. La composizione farmaceutica virucida per l’uso di rivendicazione 24, in cui detta composizione è in forma di sospensione, da dispensarsi come spray, comprendente 3 g di xibornolo per 100 mi di composizione farmaceutica, da somministrarsi per via orale 4-6 volte al giorno.
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