CN109602917A - 一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物及其制备方法属于药物制剂领域。首先合成介孔过氧化钛纳米粒，再合成氨基化的包载抗肿瘤药物阿霉素的介孔过氧化钛，最后表面修饰聚乙二醇PEG和靶向性多肽YSA合成兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物。本发明选取介孔过氧化钛对抗肿瘤药物阿霉素进行高效包载并对外表面进行进一步修饰；采用X射线照射，过氧化钛载体产生较高量的活性氧，协同包载的阿霉素，实现光动力治疗与化疗的联合作用，提高对肿瘤细胞的杀伤能力；表面修饰靶向性多肽YSA，实现对高表达EphA2的非小细胞肺癌细胞特异性识别和靶向递送。

Description

一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳 米药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，提供一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物及其制备方法。
技术背景
近年来，由于人口老龄化和空气污染不断加重，恶性肿瘤发病率和死亡率均逐年升高，目前已成为公认的危害人类健康的头号杀手，其中肺癌的发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位,因此针对肺癌的研究具有非常重要的现实意义。
在肺癌的临床治疗中，化学疗法仍是主要手段之一。但是，许多化疗药物存在着选择性低、易被网状内皮系统清除、体内代谢快、毒副作用大等问题，从而限制了临床应用。光动力学治疗(PDT)是一种联合光敏剂及相应光源，通过局部光动力学反应选择性地作用于病变组织，达到有的放矢的杀伤肿瘤的目的。PDT疗法作为继手术、放疗和化疗之外的一种新兴的肿瘤治疗方法，在临床癌症治疗中具有巨大优势及广阔的应用前景。近年来，随着X射线激发纳米发光材料(X-ray Luminescence Nanoparticles,XLNP)的发展，一种新型的X射线激发光动力学治疗(X-ray Excited Photodynamic Therapy,XE-PDT)为深部肿瘤的PDT带来了新希望。XE-PDT相对于传统的近红外激发的PDT，具有更好的组织穿透能力。
二氧化钛，具有较好比表面积、适宜的孔径和孔结构以及易于修饰的外表面，在药物递送研究中通常作为药物递送载体。特别是，二氧化钛在X射线照射下会产生活性氧(ROS)，从而对细胞产生杀伤作用，可以作为XE-PDT的纳米发光材料。然而，二氧化钛产生ROS的能力较弱，限制了光动力治疗方向的应用；此外由于其缺少靶头分子，不能对肺癌细胞进行有效的杀伤，因此有必要对现有的二氧化钛进行改进。具有YSAYPDSVPMMSK(YSA)序列的多肽可以以高亲和力选择性地结合人非小细胞肺癌细胞表面EphA2受体。因此，YSA肽可以用作非小细胞肺癌靶向药物递送的靶头分子。另外，有研究证明二氧化钛经过氧化之后成为过氧化钛，产生ROS的能力会大幅度增加。
综上，目前还没有一种将众多因素综合在一起用来治疗肺癌的组合物。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的首要目的在于提供一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明的技术方案为：
一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物，该介孔过氧化钛纳米药物组合物以介孔过氧化钛作为载体，聚乙二醇PEG进行表面修饰，多肽YSA作为靶向材料，阿霉素作为模型药物。选取介孔过氧化钛作为载体，利用其有序的介孔结构、大的比表面积、适宜的孔径、良好的生物相容性以及易于修饰的外表面等特点，对模型药物阿霉素进行高效的包载以及对外表面进行进一步修饰。采用X射线对过氧化钛进行照射能明显改善二氧化钛在X射线的照射下产生活性氧(ROS)不足的问题，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。同时，表面包被PEG防止模型药物阿霉素的泄露及实现体内长循环的目的。再将靶向材料YSA引入到组合物中，实现对高表达EphA2的非小细胞肺癌细胞特异性识别，有针对性的杀伤肺癌细胞。
一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步，合成介孔过氧化钛纳米粒
1.1)将无水乙醇与正庚酸分别加入烧杯中搅拌5-10min充分混匀后，加入钛源钛酸四丁酯继续搅拌15-20min，最后加入去离子水，继续搅拌20-30min，得到反应后的溶液。每15-30ml的无水乙醇中对应加入的正庚酸的量为50-100μl、钛源钛酸四丁酯为300-400μl、最后加入的去离子水的量为5-10ml。
1.2)将反应后的溶液置于反应釜中，110-130℃水热反应40-50min。将得到后的反应液用无水乙醇和去离子水清洗2-3次，烘干即得到介孔二氧化钛纳米粒MTN。
1.3)将上述得到介孔二氧化钛加入去离子水复溶，使得溶液的浓度为5-10mg/ml。再加入一定量的过氧化氢H202，使得氨基化的介孔二氧化钛与过氧化氢H202满足每20mg的二氧化钛对应100-200μl的H202。将混合物搅拌2-4h直到反应液中气泡完全消失。将反应液用去离子水清洗2-3次，冷冻干燥即可得到介孔过氧化钛TiOx。
第二步，合成氨基化的载药介孔过氧化钛
2.1)将TiOx加入无水乙醇中搅拌均匀，并加入三氨丙基三甲氧基硅烷APTMS，避光搅拌反应24h得到反应液。将反应液分别用无水乙醇和去离子水清洗2-3次，冷冻干燥得到氨基化的介孔过氧化钛。每20-40ml的无水乙醇中对应加入的TiOx的量为5-10mg，三氨丙基三甲氧基硅烷APTMS的量为100-200μl。
2.2)将上述氨基化的介孔过氧化钛溶于去离子水中，并将模型药物阿霉素加入溶液中进行搅拌，反应液避光搅拌24-36h，并用去离子水进行清洗，直至上清液中没有明显红色为止。所述的氨基化的介孔过氧化钛与阿霉素的质量比为2:1-3:1。
第三步，合成兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物
3.1)将PEG溶于离子水并置于茄型瓶中，室温下水化过夜，得到PEG的水溶液。所述的PEG水溶液的浓度为5-10mg/ml。
3.2)将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)分别加到PEG的水溶液中，活化PEG上的羧基2-4h，得到混合溶液。所述的EDC与NHS的摩尔比为1:1-0.5，PEG上的羧基与EDC的摩尔比为1:1-1.5。
3.3)将氨基化的载药介孔过氧化钛加入上述溶液中，避光搅拌24-36h后，反应液8000-13000r/min离心并用去离子水洗涤3次，冷冻干燥后备用。所述的氨基化的载药介孔过氧化钛与PEG的质量比为2:1-3:1。
3.4)将上述得到的固体用去离子水复溶，并加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)对材料表面的羧基进行活化，活化2-4h后，加入YSA，避光搅拌24-36h，反应液13000r/min离心并用去离子水洗涤3次，冷冻干燥后得到兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物。所述的EDC与NHS的摩尔比为1:1-0.5；PEG上的羧基与EDC的摩尔比为1:1-1.5；PEG与YSA的质量比为1:1-2:1。
本发明的有益效果为：本发明提供一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物。利用介孔过氧化钛作为载体，一方面为功能团的修饰提供了可修饰点，另一方面通过X射线照射产生大量的活性氧弥补二氧化钛产生活性氧不足的问题；通过使用PEG进行表面修饰，防止药物的泄露及达到长循环的目的；另外采用靶向材料YSA多肽进行修饰，增加介孔过氧化钛纳米药物组合物的肿瘤细胞靶向传递能力。本发明方法设计合理，制备工艺简单，具有广阔的应用前景，同时也为相应给药系统的设计和发展打下基础。
附图说明
图1(a)为用扫描电镜观察到的介孔二氧化钛的形态图；
图1(b)为用扫描电镜观察到的介孔过氧化钛的形态图；
图2(a)为用动态光散射仪分析得到的介孔二氧化钛纳米材料的粒径分布图；
图2(b)为采用动态光散射仪分析得到的的介孔过氧化钛纳米材料的粒径分布图；
图2(c)为采用动态光散射仪分析得到兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的形态图；
图3为非小细胞肺癌A549细胞对包载阿霉素的未经YSA修饰的PEG化的介孔过氧化钛纳米药物组合物及经YSA修饰的PEG化的介孔过氧化钛纳米药物组合物的摄取图，其中细胞核用DAPI进行染色；
图4(a)为非小细胞肺癌A549细胞经介孔二氧化钛纳米药物组合物孵育后在X射线照射下产生活性氧示意图，其中DCFH-DA在活性氧存在下显色；
图4(b)为非小细胞肺癌A549细胞经介孔过氧化钛纳米药物组合物孵育后在X射线照射下产生活性氧示意图，其中DCFH-DA在活性氧存在下显色；
图4(c)为非小细胞肺癌A549细胞经兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物孵育后在X射线照射下产生活性氧示意图，其中DCFH-DA在活性氧存在下显色；
图5为CCK-8法测定的未包载阿霉素的介孔二氧化钛纳米材料和介孔过氧化钛纳米材料在X射线照射下对非小细胞肺癌A549细胞的细胞毒作用；
图6为CCK-8法测定的游离阿霉素，包载阿霉素的只有PEG修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物，包载阿霉素的用PEG和YSA修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物，在X射线照射下的包载阿霉素的用PEG和YSA修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物对非小细胞肺癌A549细胞的细胞毒作用；
图7(a)为非小细胞肺癌A549细胞经完全培养基孵育后的细胞凋亡情况流式分析图；
图7(b)为非小细胞肺癌A549细胞经PEG和YSA修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物孵育后的细胞凋亡情况流式分析图；
图7(c)为非小细胞肺癌A549细胞经包载阿霉素和PEG与YSA修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物孵育后的细胞凋亡情况流式分析图；
图7(d)为非小细胞肺癌A549细胞经包载阿霉素和PEG与YSA修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物孵育后在X射线照射下的细胞凋亡情况流式分析图；
图8为不同浓度的介孔过氧化钛纳米材料，PEG修饰介孔过氧化钛纳米药物组合物以及用PEG和YSA修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物的对红细胞溶血度的影响。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物，该介孔过氧化钛纳米药物组合物以氨基化的介孔过氧化钛作为载体，聚乙二醇PEG进行表面修饰，多肽YSA作为靶向材料，阿霉素作为模型药物。
实施例1
一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步，合成介孔过氧化钛纳米粒
1.1)将20ml的无水乙醇与100μl正庚酸与分别加入烧杯中搅拌5min。充分混匀后，加入钛源钛酸四丁酯300μl继续搅拌15min。最后加入5ml的去离子水，继续搅拌20min。
1.2)将反应后的溶液置于反应釜中，120℃水热40min。将得到后的反应液用无水乙醇和去离子水清洗2次，烘干即得到介孔二氧化钛纳米粒。
1.3)称取10mg的介孔二氧化钛纳米粒于烧杯中，并加入0.5ml的过氧化氢混合搅拌2h，至反应液中没有气泡。得到的溶液用离心机13000的转速离心10min，得到黄色固体。将得到的固体用去离子水清洗2次，冷冻干燥即得到介孔过氧化钛纳米粒TiOx。
所得样品介孔二氧化钛和介孔过氧化钛分别制成溶液滴加到硅片上，待自然晾干后，用扫描电镜进行观察，如图1(a),1(b)所示，形貌均为球形，粒径均一，且大小均一。
所得样品介孔二氧化钛和介孔过氧化钛用动态光散射仪进行粒径分析，图2(a),图2(b)为其粒径分布，可以看出它的粒径均分布在110nm，两者并没有明显差距。
第二步，合成氨基化的载药介孔过氧化钛
2.1)将得到的TiOx10mg置于20ml的无水乙醇中搅拌均匀，并加入三氨丙基三甲氧基硅烷APTMS100μl，避光搅拌24h得到反应液。将反应液用无水乙醇和去离子水清洗2次，冷冻干燥得到氨基化的介孔过氧化钛。
2.2)将得到的氨基化的TiOx10mg用2ml的去离子水中溶解并置于10ml的茄形瓶中，称取阿霉素5mg置于茄形瓶，避光搅拌24h。得到的溶液用离心机10000r/min的转速离心10min，得到红色固体。将得到的固体用去离子水清洗直至上清液澄清，冷冻干燥即得到氨基化的载药介孔过氧化钛。
第三步，合成兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物
3.1)精密称取5mg的PEG并用1ml的去离子水水化过夜。将得到的PEG水溶液转移至茄形瓶中，并加入0.72mg的EDC与0.43mg的NHS进行活化2h。活化结束后，将先前得到的10mg氨基化的载药介孔过氧化钛纳米粒放入茄形瓶中，避光搅拌24h。将得到的反应液10000r/min的转速离心10min，得到红色固体。将得到的固体用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
3.2)将得到的10mg上述固体置于茄形瓶中并用去离子水复溶，并加入0.72mg的EDC与0.43mg的NHS进行活化2h。精密称取3mg的YSA加至茄形瓶中，避光搅拌24h。得到的溶液用离心机10000r/min的转速离心10min，得到红色固体。将得到的固体用去离子水清洗直至上清液澄清，冷冻干燥即得到兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物。
兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物用动态光散射仪进行粒径分析，图2(c)为其粒径分布，可以看出它的粒径均分布在150nm，与先前合成的介孔二氧化钛和介孔过氧化钛粒径相比，粒径有了明显的增加，表明材料的成功合成。
A549肿瘤细胞对兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的摄取
将A549肿瘤细胞接种于放置盖破片的24孔板中，培养过夜，使细胞贴片。吸出培养基，分别用游离阿霉素，包载阿霉素的经PEG修饰的介孔过氧化钛纳米组合物和包载阿霉素的兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物处理细胞3h，其中各组阿霉素的浓度均为5μg/ml。用激光共聚焦荧光显微镜观察各处理组在A549肿瘤细胞内的摄取情况。
从图3显示的结果可以看出：经过YSA修饰后的介孔过氧化钛纳米组合物中阿霉素在A549肿瘤细胞内的蓄积量明显高于未经YSA修饰的介孔过氧化钛纳米组合物的蓄积量，说明YSA的修饰增加了介孔过氧化钛纳米组合物对A549肿瘤细胞的靶向性，说明构建的纳米药物组合物能够很好的靶向高表达EphA2的肺癌细胞。图3的比例尺为25.0μm。
介孔二氧化钛纳米材料与介孔过氧化钛纳米材料的活性氧测定
将A549肿瘤细胞接种于放置盖破片的6孔板中，培养过夜，使细胞贴壁。吸出培养基，加入介孔二氧化钛纳米材料与介孔过氧化钛纳米材料培养24h后，随后将6孔板取出进行X射线照射0.5h，继续培养24h。取出6孔板，去除培养基，用磷酸盐缓冲液PBS清洗三次，然后每孔中加入1ml的DCFH-DA，培养20分钟后，置于荧光显微镜下进行观察。
图4(a)(b)表明，在X射线照射下，介孔二氧化钛纳米材料与介孔过氧化钛纳米材料会产生活性氧ROS，而从图4(b)中可以发现,介孔过氧化钛纳米材料相比于介孔二氧化钛纳米材料会产生更多的ROS。这表明介孔二氧化钛纳米材料经过过氧化氢H2O2氧化后生成介孔过氧化钛纳米材料后，其PDT效果即产生活性氧ROS的能力大幅度增强。图4(c)中的绿色荧光强度要强于图4(b)，这是由于经过YSA修饰之后，材料的靶向性提高，使得被细胞所摄取的过氧化钛含量增高。
兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的细胞毒性测定
兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的细胞毒性测定采用CCK-8法。将A549肿瘤细胞接种于96孔板，5×103/孔，过夜培养使贴壁。分别加入不同浓度的介孔二氧化钛纳米材料，介孔过氧化钛纳米材料，游离阿霉素，包载阿霉素的只有PEG修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物，包载阿霉素的用PEG和YSA修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物，在X射线照射下的包载阿霉素的用PEG和YSA修饰的介孔过氧化钛纳米药物组合物，只加入完全培养基的作为对照组。CO2培养箱37℃培养48h，然后每孔中加入10μLCCK-8溶液，继续培养2h，并每隔0.5h晃动使CCK-8溶液与细胞充分接触。取出后在酶标仪上，于450nm测定吸光度OD值。按以下公式计算细胞存活率。
细胞存活率(％)＝(OD样品/OD对照)×100％
图5表明经X射线照射后以及过氧化氢氧化过后形成的介孔过氧化钛的细胞毒性明显高于介孔二氧化钛。这是由于经过氧化过后形成的介孔过氧化钛TiOx产生活性氧ROS的能力增强，导致过氧化钛TiOx的细胞毒性增强。
图6表明经X射线照射后YSA-PEG修饰后的介孔过氧化钛明显的增加了对高表达EphA2的肺癌细胞靶向性从而增加了抗肿瘤药物阿霉素在肿瘤细胞内的聚集，增加了细胞毒性；另一方面，在X射线照射下，介孔过氧化钛产生大量的ROS，进一步增加了细胞毒性。图5中每个数值为平均值±SD(n＝4)。
兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物引起肿瘤细胞凋亡情况的流式分析测定
兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物采用流式分析方法验证光动力治疗效果。将A549肿瘤细胞接种于6孔板中，培养过夜，使细胞贴壁。吸出培养基，分别加入培养基，YSA-PEG-TiOx(100μg/mL)，YSA-PEG-TiOx/DOX(DOX浓度为5μg/mL)，以及YSA-PEG-TiOx/DOX(DOX浓度为5μg/mL)光照组。继续孵育24小时,将YSA-PEG-TiOx/DOX光照组进行X射线照射0.5h，继续孵育一天。将6孔板中的细胞转移至流式管中，并加入Annexin V，FITC结合物与PI进行双染，15min后利用流式细胞仪进行分析。
图7(a)为正常肿瘤A549细胞，其细胞存活率在95.78％。图7(b)肿瘤A549细胞经YSA-PEG-TiOx孵育后的流式图，如图所示，其细胞存活率在86.11％，表明材料并没有显示出明显的细胞毒性。图7(c)肿瘤A549细胞经YSA-PEG-TiOx/DOX孵育后的流式图，如图所示，其细胞存活率为43.05％，晚期凋亡与早期凋亡率分别为25.56％与26.83％，表明抗肿瘤药物阿霉素对肿瘤细胞较强的杀伤能力。图7(d)肿瘤A549细胞经YSA-PEG-TiOx/DOX孵育后在X射线照射下的流式图，如图所示，其细胞存活率为35.49％，晚期凋亡与早期凋亡率分别为30.32％与28.34％，与未经X射线照射组相比，凋亡率均有明显的上升，表明在X射线照射后，介孔过氧化钛产生了大量的活性氧，导致对肿瘤细胞的杀伤能力得到进一步的加强。
兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的生物相容性的测定
从兔耳缘静脉取血，并在4℃以1000rpm离心20分钟分离得到红细胞。将所得红细胞用PBS洗涤3次，直至上清液澄清。取1mL不同浓度的实验组材料渗滤液和阴性对照(0.9％盐水)和阳性对照(去离子水)置于离心管中，每组共7个离心管并置于37℃的恒温水浴中0.5小时。将0.1ml新鲜抗凝血稀释兔血液加入实验组和阴性对照组，阳性对照组的离心管中，置于37℃恒温振荡器中振荡2h，混匀。然后离心的上清液以1000r/min离心10分钟。观察每个离心管中上清液的颜色，以确定是否有明显的溶血现象。此外，将来自每个管的200μl上清液加入到96孔板中。用酶标仪在波长576nm处测量每个样品的吸光度(OD值)。使用以下等式计算溶血百分比：
溶血(％)＝(OD576实验组-OD576阴性对照)/(OD576阳性对照-OD576阴性对照)×100％
如图8所示，TiOx，聚乙二醇PEG修饰的TiOx，YSA与PEG修饰的TiOx均没有显示出明显的细胞毒性，表明合成的材料具有很好的生物相容性，适合作为增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的载体。
实施例2
一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步，合成介孔过氧化钛纳米粒
1.1)将20ml的无水乙醇与50μl正庚酸与分别加入烧杯中搅拌10min。充分混匀后，加入钛源钛酸四丁酯400μl继续搅拌20min。最后加入10ml的去离子水，继续搅拌30min。
1.2)将反应后的溶液置于反应釜中，110℃水热50min。将得到后的反应液用无水乙醇和去离子水清洗2次，烘干即得到介孔二氧化钛纳米粒。
1.3)称取10mg的介孔二氧化钛纳米粒于烧杯中，并加入0.7ml的过氧化氢混合搅拌2h，至反应液中没有气泡。得到的溶液用离心机13000的转速离心10min，得到黄色固体。将得到的固体用去离子水清洗3次，冷冻干燥即得到介孔过氧化钛纳米粒TiOx。
第二步，合成氨基化的载药介孔过氧化钛
2.1)将得到的TiOx10mg置于40ml的无水乙醇中搅拌均匀，并加入三氨丙基三甲氧基硅烷APTMS200μl，避光搅拌24h得到反应液。将反应液用无水乙醇和去离子水清洗2次，冷冻干燥得到氨基化的介孔过氧化钛。
2.2)将得到的氨基化的TiOx15mg用2ml的去离子水中溶解并置于10ml的茄形瓶中，称取阿霉素5mg置于茄形瓶，避光搅拌30h。得到的溶液用离心机10000r/min的转速离心10min，得到红色固体。将得到的固体用去离子水清洗直至上清液澄清，冷冻干燥即得到氨基化的载药介孔过氧化钛。
第三步，合成兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物
3.1)精密称取7mg的PEG并用1ml的去离子水水化过夜。将得到的PEG水溶液转移至茄形瓶中，并加入1mg的EDC与0.6mg的NHS进行活化3h。活化结束后，将先前得到的10mg氨基化的载药介孔过氧化钛纳米粒放入茄形瓶中，避光搅拌36h。将得到的反应液10000r/min的转速离心10min，得到红色固体。将得到的固体用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
3.2)将得到的10mg上述固体置于茄形瓶中并用去离子水复溶，并加入1mg的EDC与0.6mg的NHS进行活化3h。精密称取2mg的YSA加至茄形瓶中，避光搅拌36h。得到的溶液用离心机10000r/min的转速离心10min，得到红色固体。将得到的固体用去离子水清洗直至上清液澄清，冷冻干燥即得到兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物。
实施例3
一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步，合成介孔过氧化钛纳米粒
1.1)将20ml的无水乙醇与70μl正庚酸与分别加入烧杯中搅拌5min。充分混匀后，加入钛源钛酸四丁酯350μl继续搅拌15min。最后加入8ml的去离子水，继续搅拌25min。
1.2)将反应后的溶液置于反应釜中，130℃水热45min。将得到后的反应液用无水乙醇和去离子水清洗2次，烘干即得到介孔二氧化钛纳米粒。
1.3)称取10mg的介孔二氧化钛纳米粒于烧杯中，并加入1ml的过氧化氢混合搅拌4h，至反应液中没有气泡。得到的溶液用离心机13000的转速离心10min，得到黄色固体。将得到的固体用去离子水清洗3次，冷冻干燥即得到介孔过氧化钛纳米粒TiOx。
第二步，合成氨基化的载药介孔过氧化钛
2.1)将得到的TiOx5mg置于30ml的无水乙醇中搅拌均匀，并加入三氨丙基三甲氧基硅烷APTMS150μl，避光搅拌24h得到反应液。将反应液用无水乙醇和去离子水清洗2次，冷冻干燥得到氨基化的介孔过氧化钛。
2.2)将得到的氨基化的TiOx12mg用2ml的去离子水中溶解并置于10ml的茄形瓶中，称取阿霉素5mg置于茄形瓶，避光搅拌36h。得到的溶液用离心机10000r/min的转速离心10min，得到红色固体。将得到的固体用去离子水清洗直至上清液澄清，冷冻干燥即得到氨基化的载药介孔过氧化钛。
第三步，合成兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物
3.1)精密称取10mg的PEG并用1ml的去离子水水化过夜。将得到的PEG水溶液转移至茄形瓶中，并加入1.44mg的EDC与0.86mg的NHS进行活化4h。活化结束后，将先前得到的10mg氨基化的载药介孔过氧化钛纳米粒放入茄形瓶中，避光搅拌36h。将得到的反应液10000r/min的转速离心10min，得到红色固体。将得到的固体用去离子水清洗3次，冷冻干燥后备用。
3.2)将得到的10mg上述固体置于茄形瓶中并用去离子水复溶，并加入1.44mg的EDC与0.86mg的NHS进行活化4h。精密称取4mg的YSA加至茄形瓶中，避光搅拌36h。得到的溶液用离心机10000r/min的转速离心10min，得到红色固体。将得到的固体用去离子水清洗直至上清液澄清，冷冻干燥即得到兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物。
以上所述实施例仅表达本发明的实施方式，但并不能因此而理解为对本发明专利的范围的限制，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物，其特征在于，所述的介孔过氧化钛纳米药物组合物以介孔过氧化钛作为载体，聚乙二醇PEG和靶向性多肽YSA进行表面修饰，阿霉素作为模型药物；
选取氨基化的介孔过氧化钛对模型药物阿霉素进行高效的包载以及对外表面进行PEG和YSA靶向性多肽修饰；表面包被PEG防止模型药物阿霉素的泄露及实现体内长循环的目的；靶向性多肽YSA引入组合物中，实现对高表达EphA2的非小细胞肺癌细胞特异性识别。
2.一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
第一步，合成介孔过氧化钛纳米粒
1.1)将无水乙醇与正庚酸分别加入烧杯中搅拌充分混匀后，加入钛源钛酸四丁酯继续搅拌15-20min，最后加入去离子水，继续搅拌20-30min，得到反应后的溶液；
1.2)将反应后的溶液置于反应釜中，110-130℃水热反应40-50min；将得到后的反应液用无水乙醇和去离子水清洗后，烘干得到介孔二氧化钛纳米粒MTN；
1.3)将上述得到介孔二氧化钛加入去离子水复溶，再加入过氧化氢H202；将混合物搅拌至反应液中气泡完全消失后，反应液用去离子水清洗、冷冻干燥即可得到介孔过氧化钛TiOx；
第二步，合成氨基化的载药介孔过氧化钛
2.1)将TiOx加入无水乙醇中搅拌均匀，并加入三氨丙基三甲氧基硅烷APTMS，避光搅拌反应24h得到反应液；将反应液分别用无水乙醇和去离子水清洗、冷冻干燥得到氨基化的介孔过氧化钛；
2.2)将上述氨基化的介孔过氧化钛溶于去离子水中，并将模型药物阿霉素加入溶液中进行搅拌，反应液避光搅拌24-36h，并用去离子水进行清洗，直至上清液中没有明显红色为止；所述的氨基化的介孔过氧化钛与阿霉素的质量比为2:1-3:1；
第三步，合成兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物
3.1)将PEG溶于离子水并置于茄型瓶中，室温下水化过夜，得到PEG的水溶液；
3.2)将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)分别加到PEG的水溶液中，活化PEG上的羧基2-4h，得到混合溶液；所述的EDC与NHS的摩尔比为1:1-0.5，PEG上的羧基与EDC的摩尔比为1:1-1.5；
3.3)将氨基化的载药介孔过氧化钛加入上述溶液中，避光搅拌24-36h后，反应液离心并用去离子水洗涤、冷冻干燥后备用；所述的氨基化的载药介孔过氧化钛与PEG的质量比为2:1-3:1；
3.4)将上述得到的固体用去离子水复溶，并加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)对材料表面的羧基进行活化，活化2-4h后，加入YSA，避光搅拌24-36h，反应液离心并用去离子水洗涤、冷冻干燥后得到兼具肺癌靶向及增强光动力效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物；所述的EDC与NHS的摩尔比为1:1-0.5；PEG上的羧基与EDC的摩尔比为1:1-1.5；PEG与YSA的质量比为1:1-2:1。
3.根据权利要求2所述的一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的第一步步骤1.1)中，每15-30ml的无水乙醇中对应加入的正庚酸的量为50-100μl、钛源钛酸四丁酯为300-400μl、最后加入的去离子水的量为5-10ml。
4.根据权利要求2或3所述的一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的第二步步骤2.1)中，每20-40ml的无水乙醇中对应加入的TiOx的量为5-10mg，三氨丙基三甲氧基硅烷APTMS的量为100-200μl。
5.根据权利要求2或3所述的一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的第三步步骤3.1)中，PEG水溶液的浓度为5-10mg/ml。
6.根据权利要求4所述的一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的第三步步骤3.1)中，PEG水溶液的浓度为5-10mg/ml。
7.根据权利要求2或3或6所述的一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的第一步步骤103)中，所述的介孔二氧化钛加入去离子水复溶后的溶液浓度为5-10mg/ml；且每20mg的二氧化钛对应加入100-200μl的H202。
8.根据权利要求4所述的一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的第一步步骤103)中，所述的介孔二氧化钛加入去离子水复溶后的溶液浓度为5-10mg/ml；且每20mg的二氧化钛对应加入100-200μl的H202。
9.根据权利要求5所述的一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的第一步步骤103)中，所述的介孔二氧化钛加入去离子水复溶后的溶液浓度为5-10mg/ml；且每20mg的二氧化钛对应加入100-200μl的H202。
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