CN109575315B - 一种pva超分子水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种PVA超分子水凝胶及其制备方法与应用。所述制备方法包括如下步骤(1)或(2)：分别制备聚乙烯醇水溶液、4‑羧基苯硼酸水溶液或4‑羧基苯硼酸盐水溶液，按照下述步骤(1)或(2)即得到PVA超分子水凝胶：(1)将聚乙烯醇水溶液与4‑羧基苯硼酸水溶液和/或4‑羧基苯硼酸盐水溶液混合，经凝胶化成型即得；(2)聚乙烯醇水溶液和4‑羧基苯硼酸水溶液和/或4‑羧基苯硼酸盐水溶液经单独或混合后注入混合注射装置，经注射成型即得。本发明PVA超分子水凝胶可作为注射材料。本发明PVA超分子水凝胶可用于药物包封与输送、组织工程或组织修复中，所述组织修复优选软骨组织的修复。

Description

一种PVA超分子水凝胶及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一种水凝胶及其制备方法与应用，具体涉及一种PVA超分子水凝胶其制备方法与应用。
背景技术
水凝胶是一种以水为分散介质的三维网络交联结构的高分子材料，与人体组织相似的高含水量高分子材料，通过改性可以得到良好的组织相容性、可降解性以及较低的细胞毒性，这些特性使其在药物输送和组织修复中拥有广泛的应用。
在生物医学工程中，水凝胶可以作为组织修复材料，对受损伤的皮肤、血管、软骨等组织进行修复，起到支架和载体的作用。由于组织破损的形状往往并不规则，因此人们对具有可注射能力的原位凝胶化体系提出需求[Balakrishnan,B.；Jayakrishnan,A.,Self-cross-linking biopolymers as injectable in situ forming biodegradablescaffolds[J].Biomacromolecules 2014,15,4495-4508.]。可注射水凝胶不仅可以对不规则形状的受损部位完整填充，而且以注射形式植入的方法也将给患者带来较小的创伤[Wang,H,；Heilshorn,S.C.,Adaptable hydrogel networks with reversible linkagesfor tissue engineering[J].Advanced Materials 2015,27,3717-3736]。可注射水凝胶的制备一般是预先制备出含有凝胶材料或者其他辅料的水溶液，注射进入体内后，材料间发生物理或化学相互作用导致交联，这些相互作用包括疏水作用、离子间相互作用，原位化学反应如迈克尔加成、席夫反应、氧化还原反应等。不过对于生物医学应用，上述凝胶化过程需在温和的条件下进行，其pH、温度、离子强度等物理条件应在生理环境条件范围内[Li,Y,；He,C.；Wu,Y,；Chen,X.,Synergistic therapeutic efforts of Schiff’s basecross-linked injectable hydrogels for local co-delivery of metformin and 5-fluorouracil in a mouse colon carcinoma model[J].Biomaterials 2016,75,148-162.]。原位凝胶化能够使水凝胶三维包封不同类型生物活性物质，如药物、蛋白等，并使之缓慢释放或控制释放。此外，水凝胶还可三维包载细胞，作为组织工程支架使用。
水凝胶应用于组织工程领域的主要问题之一是其模量和强度与一些生物组织(如骨、软骨组织)相比还有较大差距，因而研发高力学性能且具良好生物相容性的水凝胶材料是当前本领域的重要工作。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有可注射能力的模量可调的PVA(聚乙烯醇)超分子水凝胶及其制备方法，基于本发明PVA超分子水凝胶的可注射性和模量可调特性，其适用于可对药物、生物活性分子和细胞进行装载和输送，可用于药物输送与组织工程领域。
本发明所提供的PVA超分子水凝胶，其化学组成包含聚乙烯醇(PVA)、4-羧基苯硼酸和/或4-羧基苯硼酸盐和含多价阳离子的无机或有机盐，由4-羧基苯硼酸/盐在水介质中与聚乙烯醇间形成苯硼酸酯键、与多价阳离子间形成配合物和/或静电相互作用进行交联。
本发明所提供的PVA超分子水凝胶的制备方法，包括如下步骤：
分别制备聚乙烯醇水溶液、4-羧基苯硼酸水溶液或4-羧基苯硼酸盐水溶液，按照下述步骤(1)或(2)即得到所述PVA超分子水凝胶：
(1)将所述聚乙烯醇水溶液与所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液混合，经凝胶化成型即得；
(2)所述聚乙烯醇水溶液和所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液经单独或混合后注入混合注射装置，经注射成型即得。
上述的制备方法中，所述聚乙烯醇水溶液中的聚乙烯醇的平均分子量可为3000～250000，水解度可为40％～99％。
上述的制备方法中，所述聚乙烯醇水溶液的质量分数不大于40％，具体可为1～30％、4～30％、4％、14％、15％、20％、25％或30％；
所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液的质量分数不大于30％，具体可为0.1～30％、2～30％、2％、6％、18％、25％或30％。
上述的制备方法中，步骤(1)中还包括将所述聚乙烯醇水溶液、所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液与无机盐水溶液或有机盐水溶液混合的步骤或将经所述凝胶化成型后的水凝胶掺入或浸入无机盐水溶液或有机盐水溶液的步骤。
上述的制备方法中，步骤(2)中还包括将无机盐水溶液或有机盐水溶液单独或与所述聚乙烯醇水溶液、所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液混合后注入所述混合注射装置的步骤。
所述无机盐水溶液或所述有机盐水溶液的质量分数不大于20％，具体可为0～15％，但不为零，具体可为1～15％、1％、2％、4％、5％、14％或15％；
所述无机盐水溶液采用的无机盐中的阳离子或所述有机盐水溶液采用的有机盐中的阳离子均为多价阳离子；
所述多价阳离子可为钙离子、铁离子、镁离子、锌离子、铝离子、钡离子、锰离子、镍离子、锡离子和铬离子中至少一种。
上述的制备方法中，步骤(1)中，所述凝胶化成型的条件如下：
温度为4～100℃，具体可为25～100℃、25℃、37℃、60℃或100℃，pH为3.0～11.0，具体可为3.0～9.0、3.0、6.0、7.4或9.0。
上述的制备方法中，步骤(2)中，所述混合注射装置可为双联混药器。
上述的制备方法中，所述4-羧基苯硼酸盐具体可为4-羧基苯硼酸钠或4-羧基苯硼酸钾。
上述的制备方法中，所述制备方法还包括向所述聚乙烯醇水溶液或所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液中加入化学药物、蛋白、多肽、基因、基因片段或细胞的步骤。
上述的制备方法中，可通过改变组成来调节水凝胶的压缩和拉伸模量与强度，如通过单独或同时改变所述聚乙烯醇水溶液、所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液、所述无机盐水溶液或所述有机盐水溶液的质量分数进行调整。
本发明方法制备得到的PVA超分子水凝胶也属于本发明的保护范围。
本发明所述PVA超分子水凝胶可作为注射材料。
本发明所述PVA超分子水凝胶可用于药物包封与输送、组织工程或组织修复中，所述组织修复优选软骨组织的修复。
本发明利用PVA的低毒性、生物相容性，并以苯硼酸酯键合、静电相互作用等作用方式实现高分子链交联，从而温和条件下较便捷地制备原位凝胶化材料，并能够通过改变水凝胶的化学组成有效调控其力学性能。
与现有技术相比，本发明PVA超分子水凝胶具有两种动态相互作用，即硼酸酯和离子相互作用，形成高分子与小分子的超分子交联结构，其制备方法简单，并可方便地通过改变原料组成调控所得水凝胶的力学性能，且调节范围大。本发明水凝胶可原位成型、可注射，同时考虑到它的生物相容性和对生物活性物质的包封能力，使其在药物输送和组织修复中的应用中具备广阔前景。
附图说明
图1为实施例1制备的水凝胶的压缩应力-应变曲线。
图2为实施例2制备的水凝胶压缩应力-应变曲线。
图3为实施例3制备的水凝胶拉伸应力-应变曲线。
图4为实施例4中水凝胶修复图。
图5为实施例5中水凝胶注射示意图。
图6为实施例6制备的水凝胶包封细胞增殖的激光共聚焦照片。
图7为实施例7中体内膝关节损伤修复实验照片。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、PVA/羧基苯硼酸超分子水凝胶的制备
首先将4-羧基苯硼酸溶解于NaOH溶液(pH＝11.0)，将质量分数4％的聚乙烯醇溶液与所得质量分数2％的4-羧基苯硼酸钠溶液(pH～7.0)在4℃条件下按照1：1的体积比混合放入特殊模具内，等待凝胶成型后脱模，得到圆柱体水凝胶样品。目标水凝胶聚乙烯醇质量分数2％，4-羧基苯硼酸质量分数1％。将样品用万能力学试验机进行压缩测试，力学曲线如图1。
实施例2、含镁离子、锌离子、钡离子、锡离子4种离子的PVA超分子水凝胶的制备
将质量分数30％的聚乙烯醇(平均分子量为3000，水解度为99％)溶液混合含镁离子、锌离子、钡离子、锡离子4种离子的溶液(4种离子的总质量分数为15％)后与质量分数30％的4-羧基苯硼酸溶液在25℃、pH＝3.0的条件下按体积比2：1的比例混合后放入特殊模具内，凝胶成型后脱模，得到圆柱体水凝胶样品。目标水凝胶聚乙烯醇质量分数20％，4-羧基苯硼酸质量分数10％，镁离子、锌离子、钡离子、锡离子4种离子的总质量分数10％。将样品用万能力学试验机进行压缩测试，力学曲线如图2，可以看出，压缩形变90％时水凝胶强度大于15MPa。
实施例3、含锰离子、镍离子、铬离子3种离子的PVA超分子水凝胶的制备
将质量分数25％的聚乙烯醇(平均分子量为100000，水解度为95％)溶液，与混合锰离子、镍离子、铬离子3种离子(3种离子总质量分数5％)的质量分数25％的4-羧基苯硼酸的KOH溶液(即4-羧基苯硼酸钾溶液)在60℃、pH＝9.0的条件下按照4：1的体积比混合后放入特殊模具内，凝胶成型后脱模，得到长方体条状水凝胶样品。目标水凝胶聚乙烯醇质量分数20％，4-羧基苯硼酸钾质量分数5％，镁离子、锌离子、钡离子3种离子质量分数1％。将样品用万能力学试验机进行拉伸测试，力学曲线如图3，可以看出，其断裂伸长大于1500％，强度大于2.5MPa。
实施例4、含铝离子PVA超分子水凝胶的制备
将质量分数15％的聚乙烯醇(平均分子量为250000，水解度为40％)溶液与质量分数18％的4-羧基苯硼酸溶液混合，在100℃、pH＝6.0的条件下混合放入特殊模具内，凝胶成型后脱模，浸入与凝胶体积等体积的含有质量分数14％铝离子的水溶液中，得到长方体条状水凝胶样品，将所得的样品在接口处涂抹聚乙烯醇溶液，后粘接。目标水凝胶聚乙烯醇质量分数10％，4-羧基苯硼酸质量分数6％，铝离子质量分数7％。所得样品可以拼接，如图4，说明水凝胶具有自修复能力。
实施例5、注射法制备含DNA、RNA的PVA超分子水凝胶
在37℃下将质粒DNA、siRNA溶解于质量分数20％的聚乙烯醇的PBS溶液(pH＝7.2)混合，装入双联混药器的A注射器，将质量分数6％的4-羧基苯硼酸钠的磷酸缓冲液(PB)溶液与质量分数2％铁离子混合，测得混合液pH＝7.0，装入双联混药器的B注射器，在室温下挤压注射，得到含DNA、RNA的PVA超分子水凝胶。目标水凝胶聚乙烯醇质量分数10％，4-羧基苯硼酸钠质量分数3％，铁离子质量分数1％，挤出过程如图5。
实施例6、包封细胞的含钙离子PVA超分子水凝胶的制备
将ATDC5细胞分散于葡聚糖DMEM溶液，与质量分数14％的聚乙烯醇的DMEM溶液混合，测定pH＝8.0，与含有质量分数6％的4-羧基苯硼酸的质量分数2％磷酸氢钙溶液混合，通过双联混药器注入多孔板在37℃条件下形成凝胶，所得目标水凝胶聚乙烯醇质量分数7％，4-羧基苯硼酸质量分数3％，钙离子质量分数1％。向孔板中加入DMEM培养基，另外加入10％胎牛血清(FBS)、1％青霉素和1％链霉素。CCK-8试剂盒测定ATDC5细胞在凝胶中的增殖情况为：细胞在3天内增殖初始细胞量的133％，第7天增殖422％，第14天增殖837％，期间水凝胶保持形状。由此可以看出，所制备的凝胶具有很好的生物相容性，并能促进ATDC5细胞的增殖。如图6，为细胞在水凝胶内增殖第1天与第14天时的激光共聚焦照片。
实施例7、含钙离子、青霉素和胎牛血清的PVA超分子水凝胶的制备及软骨修复应用
用含10％胎牛血清(FBS)的PBS溶液配制聚乙烯醇溶液，并将生长因子TGF-β1与质量分数14％的聚乙烯醇溶液混合，同样用含10％胎牛血清(FBS)的PBS溶液配制质量分数6％的4-羧基苯硼酸钠溶液和质量分数4％的氯化钙溶液，其间使用少量1MNaOH水溶液调节溶液pH值并在溶液中混入1000单位青霉素，在37℃、pH＝7.4的条件下将上述溶液按照1：1的体积比混合后迅速注入定制模具内，待凝胶成型后脱模，得到直径3.5-4.0mm、高度3.0mm的圆柱形PVA水凝胶，其中聚乙烯醇质量分数7％，4-羧基苯硼酸钠质量分数3％，钙离子总质量分数2％。用新西兰兔制作膝关节全层软骨缺损模型，之后随机分为三组，分别为空白对照组、微骨折对照组和填充PVA凝胶组(n＝9)，将制作成的圆柱体凝胶样品植入关节缺损处。术后1个月、3个月、6个月分别取样，结果如图7，证明PVA凝胶组的软骨修复效果比两对照组更好。

Claims (7)

1.一种PVA超分子水凝胶的制备方法，包括如下步骤（1）或（2）：
分别制备聚乙烯醇水溶液、4-羧基苯硼酸水溶液或4-羧基苯硼酸盐水溶液，按照下述步骤（1）或（2）即得到所述PVA超分子水凝胶：
（1）将所述聚乙烯醇水溶液、所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液与无机盐水溶液或有机盐水溶液混合经凝胶化成型即得；
或，
将所述聚乙烯醇水溶液、所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液混合，经凝胶化成型；然后将经凝胶化成型后的水凝胶掺入或浸入无机盐水溶液或有机盐水溶液即得；
（2）将无机盐水溶液或有机盐水溶液、所述聚乙烯醇水溶液、所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液混合后注入混合注射装置，经注射成型即得；
所述无机盐水溶液或所述有机盐水溶液的质量分数不大于20%；
所述无机盐水溶液采用的无机盐中的阳离子或所述有机盐水溶液采用的有机盐中的阳离子均为多价阳离子；
所述多价阳离子为钙离子、铁离子、镁离子、锌离子、铝离子、钡离子、锰离子、镍离子、锡离子和铬离子中至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述聚乙烯醇水溶液中的聚乙烯醇的平均分子量为3000~250000，水解度为40%~99%；
所述聚乙烯醇水溶液的质量分数不大于40%；
所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液的质量分数不大于30%。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述凝胶化成型的条件如下：
温度为4~100℃，pH为3.0~11.0；
步骤（2）中，所述混合注射装置为双联混药器。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述制备方法还包括向所述聚乙烯醇水溶液或所述4-羧基苯硼酸水溶液和/或4-羧基苯硼酸盐水溶液中加入化学药物、蛋白、多肽、基因、基因片段或细胞的步骤。
5.权利要求1-4中任一项所述方法制备的PVA超分子水凝胶。
6.权利要求5所述PVA超分子水凝胶在作为注射材料中的应用。
7.权利要求5所述PVA超分子水凝胶在药物包封与输送或组织工程中的应用。
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