CN109568600A - 一种具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构及载药系统 - Google Patents

一种具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构及载药系统 Download PDF

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Abstract

一种具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构及载药系统。所述结构是将苯硼酸‑聚乙二醇‑b‑聚酯(PBA‑PEG‑PE)、半乳糖‑聚乙二醇‑b‑聚酯(Gal‑PEG‑PE)和聚乙二醇‑b‑聚酯(PEG‑PE)三种两亲性嵌段共聚物共混后通过亲疏水作用自组装的方法得到，所述PBA‑PEG‑PE、Gal‑PEG‑PE的摩尔比为1：(0.1‑10)，PEG‑PE占胶束中总聚合物摩尔百分比为0％‑90％。所述双配体可逆屏蔽纳米胶束的结构可包载疏水抗癌药物而制成载药系统。在血液循环中，所述胶束中的两种配体相互结合起到屏蔽作用，减少RES的识别和摄取，延长循环时间；在肿瘤区域，两种配体结合能力减弱，恢复对癌细胞的靶向能力，且这种屏蔽‑去屏蔽能力是多次可逆的。本发明提高了纳米胶束包载的药物在肿瘤部位的富集量，从而提高药物的癌症治疗效果。

Description

一种具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构及载药 系统
技术领域：
本发明涉及一种具有双配体可逆屏蔽的纳米胶束的结构及载药系统，符合该结构的纳米胶束适用于癌症治疗，属于生物医药技术领域。
背景技术：
癌症是威胁人类健康的重大恶性疾病，因而肿瘤治疗是目前急需解决的重大难题。癌症的治疗效果，依赖于药物(放化疗药物、光敏剂等)在肿瘤部位的富集浓度。与传统的小分子药物相比，靶向纳米给药体系可以利用纳米粒子表面的靶向配体与癌细胞表面的受体之间的特异性相互作用，将药物定点输送到肿瘤区域，增加药物在肿瘤部位的富集，减少全身分布和毒副作用。但是，纳米粒子表面的靶向配体会导致网状内皮系统(reticuloendothelial system，RES)对纳米粒子的免疫识别与清除，缩短纳米粒子的血液循环时间，阻碍纳米粒子在肿瘤部位的进一步聚集。通过可敏感断裂的化学键将保护层或屏蔽分子连接到纳米粒子上，在血液循环中起到屏蔽靶向配体的作用；到达肿瘤部位以后，敏感键断裂，保护层或屏蔽分子脱除，靶向配体去屏蔽；这种靶向配体屏蔽-去屏蔽的策略有利于解决上述问题。但是据报道，靶向纳米粒子在肿瘤部位的富集量仍不足注射量的0.7％。事实上，不是所有的到达肿瘤的纳米粒子都能被肿瘤细胞摄取，那些没有被摄取的纳米粒子会再次回到血液中；而这些再次回到血液中的纳米粒子，其表面的靶向配体已经处于去屏蔽状态，断裂的化学键不能再次生成以再次屏蔽靶向配体，去屏蔽的配体会再次引起RES的识别和清除。因此，非常有必要对靶向配体进行多次可逆的屏蔽-去屏蔽，有效避免靶向配体在血液循环中的暴露，通过多次屏蔽延长循环时间，反复利用纳米粒子的主动及被动靶向作用，增大纳米粒子在肿瘤部位的浓度。
已有的实现可逆屏蔽-去屏蔽的方法主要有以下三种：保护性链段的坍缩、靶向配体的弹出和纳米粒子的组装/解组装。温敏聚合物是常用的保护链段，在温度低于最低临界溶液温度(LCST)时温敏聚合物链段处于伸展状态，可以屏蔽靶向配体；在温度高于LCST时温敏聚合物处于坍缩状态，靶向配体暴露。连有配体的pH响应的聚合物在较高的pH值时去质子化，链段坍缩，与之连接的靶向配体被屏蔽；在较低的pH值时聚合物质子化，链段伸展，与之连接的靶向配体弹出，实现去屏蔽。也可以同时利用温度和pH双重敏感实现屏蔽-去屏蔽，如pH依赖的温敏聚合物链段可以实现在正常生理环境(pH 7.4,37℃)和肿瘤微环境(pH6.5,40℃)下的可逆屏蔽和去屏蔽。纳米粒子组装时，靶向配体被掩埋在聚集体内部，可以实现靶向配体的屏蔽；纳米粒子解组装时，靶向配体暴露，实现靶向配体的去屏蔽。聚合物链的伸展/坍缩和纳米粒子的组装与解组装都不涉及化学键的断裂，可以多次可逆地进行，实现靶向配体的可逆屏蔽与去屏蔽。但是，现有技术中的聚合物构型的变化需要较长的时间，纳米粒子通过血液循环经过肿瘤部位的时间可能来不及使纳米粒子表面的聚合物链段发生构型变化；而纳米粒子的聚集是浓度依赖的，纳米粒子经过多次血液循环稀释和RES的识别清除，难以实现有效的聚集。迫切需要开发一种新的靶向配体的可逆屏蔽与去屏蔽的结构，使其具有快速响应、不依赖浓度的可逆屏蔽-去屏蔽的特性。
目前虽然也有很多关于双配体靶向体系的研究，但这些工作均关注于双配体对纳米载药体系靶向能力的协同增强效果，或实现对肿瘤中不同细胞或细胞器的多级靶向作用。但利用双配体间的相互结合用于可逆互屏蔽的研究尚未见报道。
发明内容
本发明目的是解决现有的可逆屏蔽-去屏蔽的方法具有响应时间长、浓度依赖并限制其应用的问题，提供一种具有双配体可逆屏蔽的纳米胶束的结构及载药系统，以便延长靶向纳米胶束的血液循环时间，增加其包载的药物在肿瘤部位的富集。本发明设计的纳米胶束，既响应迅速，又不依赖纳米粒子浓度变化，还具有载药的能力，有望应用于肿瘤的治疗。
本发明技术方案
一种新的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构，该结构是在纳米胶束表面同时具有苯硼酸(PBA)和半乳糖及其衍生物(Gal)两种配体；在正常血液循环时，两种配体形成硼酸酯键，实现互相“屏蔽”状态，提高胶束的血液循环稳定性；在到达肿瘤组织时靶向硼酸酯键解离，两种配体处于“去屏蔽”状态，从而恢复胶束的靶向能力；这种靶向配体的“屏蔽”和“去屏蔽”状态的转变具有可逆性，因此能够兼具长效血液循环和高效肿瘤细胞靶向性。所述结构采用将苯硼酸-聚乙二醇-b-聚酯(PBA-PEG-PE)、半乳糖-聚乙二醇-b-聚酯(Gal-PEG-PE)和聚乙二醇-b-聚酯(PEG-PE)三种两亲性嵌段共聚物共混后通过亲疏水作用自组装的方法得到。
本发明所述的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束中，苯硼酸-聚乙二醇-b-聚酯(PBA-PEG-PE)和半乳糖-聚乙二醇-b-聚酯(Gal-PEG-PE)的摩尔比(PBA：Gal)为1：(0.1-10)；聚乙二醇-b-聚酯(PEG-PE)在三种两亲性聚合物总和中所占摩尔百分比例为0％-90％。
本发明所述的双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束中，两亲性嵌段共聚物中的聚乙二醇的分子量为1000-50000g/mol，两亲性嵌段共聚物中的聚酯可以采用聚ε-己内酯(PCL)，聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯-丙交酯(PLGA)等，分子量为2000-100000g/mol。双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的粒径在20-400nm之间。
本发明同时提供了一种含有以上所述具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束结构的载药系统，所述的载药系统由以上所述的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束包载疏水的抗癌药物而制得。具体讲，是采用将苯硼酸-聚乙二醇-b-聚酯(PBA-PEG-PE)、半乳糖-聚乙二醇-b-聚酯(Gal-PEG-PE)和聚乙二醇-b-聚酯(PEG-PE)三种两亲性嵌段共聚物与疏水的抗癌药物共混后通过亲疏水作用自组装的方法得到。
所述的抗癌药物包括，如化疗药物阿霉素、紫杉醇、喜树碱、5-氟尿嘧啶等，光敏剂血卟啉和酞箐锌等，用于提高癌症治疗的效果。
理论分析
为了实现在胶束表面靶向配体正常生理条件(pH 7.4)下的屏蔽和肿瘤微酸性环境(pH6.5)下的去屏蔽，两种配体必须能在pH 7.4时有较强的结合，且这种结合在体内循环时不受正常细胞表面受体的影响；到达肿瘤微酸pH 6.5的环境时，两种配体间的结合能力减弱，使得他们可以各自与癌细胞表面的受体结合。能够满足这样条件的两种配体需要进行大量筛选并对其化学结构进行精细调控。我们通过对多种配体的相互作用的研究，并通过结构设计发现：苯硼酸与半乳糖具有pH响应的结合与解离能力，且在pH 7.4时的结合能力强于pH 6.5。而且，在pH 7.4时，苯硼酸与半乳糖的结合能力强于苯硼酸与正常细胞表面的受体(唾液酸衍生物，如Me-SA)的结合能力；在pH 6.5时，苯硼酸与半乳糖的结合能力弱于苯硼酸与癌细胞表面的受体(唾液酸衍生物，如Me-SA)的结合能力。因此，分别修饰苯硼酸和半乳糖的两亲性嵌段共聚物共混形成纳米胶束后，胶束表面的苯硼酸配体和半乳糖配体能够实现在正常生理环境下的相互屏蔽作用和在肿瘤微酸性环境下的去屏蔽作用。由于这两种配体存在于同一个纳米胶束中，在离开肿瘤部位以后，两个配体可以再次结合起到相互屏蔽的作用。
本发明的优点和有益效果：
本发明通过合理设计，得到的纳米胶束表面同时含有苯硼酸配体和半乳糖配体。两种配体的屏蔽-去屏蔽是基于小分子硼酸酯键的动态生成和解离，响应速度快；且纳米胶束表面两种配体的相互作用不依赖纳米粒子浓度的变化；另外，由于两种靶向配体互为屏蔽分子，因此胶束中无需额外引入屏蔽分子，相对提高了胶束表面靶向配体的含量。因此，本发明提供了一种新颖的、更为有效的、实现可逆互屏蔽-去屏蔽的结构。本发明双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束减少了吞噬细胞对胶束的摄取，延长了血液循环时间，增加了所包载的药物在肿瘤部位的富集量，有利于提高抗癌药物的治疗效果，在生物医学领域有很好的应用前景。
附图说明
图1是本发明中可逆屏蔽纳米胶束的结构和原理示意图。
图2是实施例1中PBA-PEG-PCL的NMR图。
图3是实施例1中Gal-PEG-PCL的NMR图。
图4是实施例2中mPEG-PCL的NMR图。
图5是实施例2中包载酞箐锌的双配体可逆屏蔽胶束ZnPc-PBA/Gal(实验组1)的粒径图(DLS测试)。
图6是实施例2中实验组1的ELISA吸光度-pH图。
图7是对比例1中对照组1的粒径图(DLS测试)。
图8是对比例2中对照组2的粒径图(DLS测试)。
图9是实施例2中实验组1、对比例1中对照组1和对比例2中对照组2在pH 7.4下的RAW 264.7细胞摄取图。
图10是实施例2中实验组1、对比例1中对照组1和对比例2中对照组2在pH 7.4和6.5下的HepG2细胞摄取图。A是第一次调节pH值后的细胞摄取，B是是第五次调节pH值后的细胞摄取。
图11是实施例2中实验组1、对比例1中对照组1和对比例2中对照组2的药代动力学图。
图12是实施例2中实验组1、对比例1中对照组1和对比例2中对照组2在荷瘤鼠上的肿瘤富集图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：聚乙二醇-b-聚ε-己内酯嵌段共聚物的合成：
1)苯硼酸修饰的聚乙二醇-b-聚ε-己内酯嵌段共聚物(PBA-PEG-PCL)的合成：4-羧基苯硼酸频哪醇酯(200mg)、N,N’-二环己基碳二亚胺(400mg)和4-二甲氨基吡啶(350mg)溶于三氯甲烷在室温下搅拌1小时，随后在氩气保护下将混合溶液逐滴加入HO-PEG-3.4k-OH(2.5g)的三氯甲烷溶液中，室温反应24小时；随后过滤除去不溶物，旋干滤液，重新用水溶解，加入截留分子量1000的透析带中透析2天，冻干，得到白色固体；取白色固体产物(700mg)、ε-己内酯(3mL)、辛酸亚锡(50μL)和甲苯(8mL)加入史莱克瓶中，混合均匀后，冻-抽-融三次，130℃下反应6h；反应结束后，用过量冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体；取真空干燥后的白色固体(300mg)溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸(100μL)，搅拌过夜，反应完毕后经过水洗、饱和氯化钠洗涤，有机相用冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体，真空干燥2天；利用NMR表征，见附图2；将HO-PEG-3.4k-OH替换成其他分子量的聚乙二醇，并调节ε-己内酯的加入体积，可以得到不同分子量的PBA-PEG-PCL；ε-己内酯的体积与分子量的关系见表1。
表1
聚乙二醇分子量(g/mol) 加入ε-己内酯体积(mL) PBA-PEG-PCL分子量(g/mol)
1000 0.4 3000
1000 1 6000
1000 3 15000
1000 8 36000
1000 12 59000
3400 0.4 5400
3400 1 8400
3400 3 17400
3400 8 38500
3400 12 61400
10000 0.4 12000
10000 1 15000
10000 3 24000
10000 8 45000
10000 12 68000
2)半乳糖修饰的聚乙二醇-b-聚ε-己内酯嵌段共聚物(Gal-PEG-PCL)的合成：β-D-半乳糖五乙酸酯(400mg)和HO-PEG3.4k-OH(1.7g)溶于无水二氯甲烷，通入氩气保护，加入三氟化硼乙醚(200μL)，37℃下反应14小时；反应结束后，旋干溶液，重新用水溶解，加入截留分子量1000的透析带中透析2天，冻干，得到白色固体；取白色固体产物(700mg)、ε-己内酯(3mL)、辛酸亚锡(50μL)和甲苯(8mL)加入史莱克瓶中，混合均匀后，冻-抽-融三次，130℃下反应6h；反应结束后，用过量冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体；取白色固体产物(700mg)溶于四氢呋喃，加入水合肼(1mL)，搅拌过夜，反应完毕后经过水洗、饱和氯化钠洗涤，有机相用冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体，真空干燥2天；利用NMR表征，见附图3；将HO-PEG-3.4k-OH替换成其他分子量的聚乙二醇，并调节ε-己内酯的加入体积，可以得到不同分子量的Gal-PEG-PCL；ε-己内酯的体积与分子量的关系见表2。
表2
聚乙二醇分子量(g/mol) 加入ε-己内酯体积(mL) Gal-PEG-PCL分子量(g/mol)
1000 0.4 3000
1000 1 6000
1000 3 15000
1000 8 36000
1000 12 59000
3400 0.4 5400
3400 1 8400
3400 3 17400
3400 8 38500
3400 12 61400
10000 0.4 12000
10000 1 15000
10000 3 24000
10000 8 45000
10000 12 68000
3)不含靶向配体的聚乙二醇-b-聚ε-己内酯嵌段共聚物(mPEG-PCL)的合成：mPEG2k-OH(400mg)、ε-己内酯(3mL)、辛酸亚锡(50μL)和甲苯(8mL)加入史莱克瓶中，混合均匀后，冻-抽-融三次，130℃下反应6h，反应结束后，用过量冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体，真空干燥2天；利用NMR表征，见附图4；将HO-PEG-2k-OH替换成其他分子量的聚乙二醇，并调节ε-己内酯的加入体积，可以得到不同分子量的mPEG-PCL；ε-己内酯的体积与分子量的关系见表3。
表3
聚乙二醇分子量(g/mol) 加入ε-己内酯体积(mL) mPEG-PCL分子量(g/mol)
1000 0.4 3000
1000 1 6000
1000 3 16000
1000 8 37000
1000 12 60000
2000 0.4 4000
2000 1 7000
2000 3 16000
2000 8 37000
2000 12 60000
10000 0.4 12000
10000 1 15000
10000 3 25000
10000 8 45000
10000 12 60000
实施例2：
包载酞箐锌的聚乙二醇-b-聚ε-己内酯双配体可逆互屏蔽胶束(可逆屏蔽载药系统)的制备：
0.4mg PBA-PEG-PCL、0.6mg Gal-PEG-PCL、1mg mPEG-PCL和120μg酞箐锌溶于1mL二甲基甲酰胺中，将混合溶液均匀缓慢地滴入9mL纯水中，室温搅拌4小时后，用截留分子量7000的透析袋透析2天，得到包载酞箐锌的双配体可逆屏蔽胶束ZnPc-PBA/Gal，标记为实验组1。利用DLS表征，见附图5。调节PBA-PEG-PCL和Gal-PEG-PCL的加入量，可以得到不同修饰比例的双配体可逆屏蔽胶束，见表4。将透析后的胶束冻干，用N,N-二甲基甲酰胺溶解，用荧光分光光度计检测其荧光强度，根据标准曲线计算酞箐锌的载药量。
表4
PBA-PEG-PCL质量(mg) Gal-PEG-PCL质量(mg) mPEG-PCL质量(mg) PBA:Gal
0.1 0.9 1 1:9
0.2 0.8 1 1:4
0.3 0.7 1 3:7
0.4 0.6 1 2:3
0.5 0.5 1 1:1
0.6 0.4 1 3:2
0.7 0.3 1 7:3
0.8 0.2 1 4:1
0.9 0.1 1 9:1
实施例3：聚乙二醇-b-聚ε-己内酯双配体可逆互屏蔽胶束的配体屏蔽性能考察：
为了考察胶束在不同pH值下的屏蔽性能，将实施例2中制备的胶束(实验组1、可逆屏蔽载药系统)置于不同pH值的PBS(pH 7.4和6.5)中进行透析。半乳糖酶联免疫试剂盒(ELISA)可以特异性检测半乳糖的含量，纳米粒子表面暴露的半乳糖配体越多，则半乳糖ELISAs试剂盒显色的颜色越深。将于不同pH值的PBS中透析的实验组1用半乳糖ELISA试剂盒检测其吸光度，测试结果见附图6。附图6的结果表明，在pH 7.4时实验组1上的半乳糖配体和苯硼酸配体相互结合，起到互相屏蔽的作用；而在pH 6.5时两者的结合能力减弱，实现两种配体的去屏蔽。且多次调节pH值后仍具有可逆屏蔽的能力。
对比例1：
包载酞箐锌的聚乙二醇-b-聚ε-己内酯非可逆屏蔽胶束(ZnPc-GalcoPBA)的制备：
将PBA-PEG-PCL、mPEG-PCL和ZnPc溶于丙酮和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌12小时后，将混合溶液均匀缓慢地滴入pH 7.4的PBS中，室温搅拌12小时后，加入过量D-半乳糖，继续搅拌12小时，将溶液转移到截留分子量7000的透析袋中，用pH7.4的PBS的透析2天，得到非可逆屏蔽胶束ZnPc-GalcoPBA，标记为对照组1。利用DLS表征，见附图7。
对比例2：
包载酞箐锌的聚乙二醇-b-聚ε-己内酯非可逆屏蔽胶束(ZnPc-PBAcoGal)的制备：
将Gal-PEG-PCL、mPEG-PCL和ZnPc溶于丙酮和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂中，搅拌12小时后，将混合溶液均匀缓慢地滴入pH 7.4的PBS中，室温搅拌12小时后，加入过量苯硼酸，继续搅拌12小时，将溶液转移到截留分子量7000的透析袋中，用pH 7.4的PBS的透析2天，得到非可逆屏蔽胶束ZnPc-PBAcoGal，标记为对照组2。利用DLS表征，见附图8。
ZnPc-GalcoPBA及ZnPc-PBAcoGal均为非可逆屏蔽载药系统。
实施例4：吞噬细胞RAW 264.7的摄取实验
为了考察胶束在多次pH值调节后的屏蔽性能，参考实施例3，将实施例2中制备的胶束(实验组1)、对比例1中制备的胶束(对照组1)和对比例2中制备的胶束(对照组2)分别置于不同pH值的PBS(pH 7.4和6.5)中进行透析，并交替更换不同pH值的PBS多次。随后，将小鼠吞噬细胞RAW264.7种植在24孔板中，培养24小时后，将第一次和第二次调节pH值以后的实验组1(pH 7.4)、对照组1(pH 7.4)和对照组2分别与新鲜培养基共混，培养4小时，用流式细胞仪检测细胞内的荧光强度。测试结果见附图9。结果显示，实验组在两次pH调后仍保持较低的细胞吞噬，说明其具有可逆屏蔽靶向配体的能力；而非可逆屏蔽胶束对照组1和对照组2在第二次pH调节过程中，吞噬细胞的摄取明显高于第一次pH调节过程，说明其不具有可逆屏蔽性能。
实施例5：人肝癌细胞HepG2的摄取实验
参考实施例4，将人肝癌细胞HepG2种植在24孔板中，培养24小时后，分别加入含实施例2中实验组1(pH 7.4或pH 6.5)的新鲜培养基，或分别加入含对比例1中非可逆屏蔽胶束对照组1(pH 7.4或pH 6.5)的新鲜培养基，或含对比例2中非可逆屏蔽胶束对照组2(pH7.4或pH 6.5)的新鲜培养基，培养4小时，用流式细胞仪检测细胞内的荧光强度。测试结果见附图10。结果显示，实验组1在pH 6.5时的吞噬细胞摄取明显高于pH 7.4，且经过5次pH调节以后，在pH 6.5时的细胞摄取仍明显高于pH 7.4，具有可逆屏蔽吞噬细胞摄取的性能。而非可逆屏蔽胶束对照组1和对照组2，在第一次pH调节中pH 6.5时的吞噬细胞摄取高于pH7.4，而经过5次pH调节以后，在pH 6.5时的细胞摄取与pH 7.4时没有明显差异，不具有可逆屏蔽性能。
实施例6：大鼠的药代动力学实验：
将实施例2中实验组1、对比例1中非可逆屏蔽胶束对照组1和对比例2中对照组2经SD大鼠尾静脉注射(每组3只)，浓度3mg/kg体重。注射后不同时间进行眼眶取血，取血清进行荧光测试，计算血液中ZnPc的含量，结果见附图11。结果显示，实验组1的血液循环时间和半衰期t1/2明显长于非可逆屏蔽胶束对照组1和对照组2，体现了双配体可逆屏蔽胶束的优势。
实施例7：小鼠肿瘤富集实验：
1)H22荷瘤鼠异位瘤模型建立：取腹腔传代H22肝癌细胞的昆明小鼠，无菌抽取腹水，用生理盐水调整肝癌细胞数至1×108/mL的细胞悬浮液，直接注射接种于小鼠腋下体侧皮下，待肿块生长至1500mm3时，即形成H22荷瘤鼠异位瘤模型。
2)将实施例2中实验组1、对比例1中非可逆屏蔽胶束对照组1和对比例2中对照组2经荷瘤鼠尾静脉注射(每组3只)，浓度3mg/kg体重。在注射后36h，将荷瘤鼠处死，取肿瘤匀浆，用荧光分光光度计检测其荧光强度，根据标准曲线计算肿瘤中的酞箐锌富集量。单位为％ID，结果见附图12。
实施例8：聚乙二醇-b-聚丙交酯嵌段共聚物的合成：
1)苯硼酸修饰的聚乙二醇-b-聚丙交酯嵌段共聚物(PBA-PEG-PLA)的合成：4-羧基苯硼酸频哪醇酯(200mg)、N,N’-二环己基碳二亚胺(400mg)和4-二甲氨基吡啶(350mg)溶于三氯甲烷在室温下搅拌1小时，随后在氩气保护下将混合溶液逐滴加入HO-PEG-3.4k-OH(2.5g)的三氯甲烷溶液中，室温反应24小时；随后过滤除去不溶物，旋干滤液，重新用水溶解，加入截留分子量1000的透析带中透析2天，冻干，得到白色固体；取白色固体产物(500mg)、丙交酯(2.6g)、辛酸亚锡(50μL)和甲苯(8mL)加入史莱克瓶中，冻-抽-融三次，加热到110℃熔融丙交酯，再升温到220℃反应3h；反应结束后，用过量冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体；取真空干燥后的白色固体(300mg)溶于二氯甲烷，加入三氟乙酸(100μL)，搅拌过夜，反应完毕后经过水洗、饱和氯化钠洗涤，有机相用冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体，真空干燥2天；将HO-PEG-3.4k-OH替换成其他分子量的聚乙二醇，并调节加入丙交酯的质量，可以得到不同分子量的PBA-PEG-PGA；丙交酯的质量与分子量的关系见表5。
表5
聚乙二醇分子量(g/mol) 丙交酯的质量(g) PBA-PEG-PLA分子量(g/mol)
1000 1.1 3000
1000 2.6 6000
1000 7.5 15000
1000 19.5 36000
1000 32.5 60000
3400 1.1 5400
3400 2.6 8400
3400 7.5 17500
3400 19.5 38500
3400 32.5 62000
10000 1.1 12000
10000 2.6 15000
10000 7.5 24000
10000 19.5 45000
10000 32.5 68000
2)半乳糖修饰的聚乙二醇-b-聚丙交酯嵌段共聚物(Gal-PEG-PLA)的合成：β-D-半乳糖五乙酸酯(400mg)和HO-PEG3.4k-OH(1.7g)溶于无水二氯甲烷，通入氩气保护，加入三氟化硼乙醚(200μL)，37℃下反应14小时；反应结束后，旋干溶液，重新用水溶解，加入截留分子量1000的透析带中透析2天，冻干，得到白色固体；取白色固体产物(500mg)、丙交酯(2.6g)、辛酸亚锡(50μL)和甲苯(8mL)加入史莱克瓶中，冻-抽-融三次，加热到110℃熔融丙交酯，再升温到220℃反应3h；反应结束后，用过量冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体；取白色固体产物(700mg)溶于四氢呋喃，加入水合肼(1mL)，搅拌过夜，反应完毕后经过水洗、饱和氯化钠洗涤，有机相用冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体，真空干燥2天；将HO-PEG-3.4k-OH替换成其他分子量的聚乙二醇，并调节加入丙交酯的质量，可以得到不同分子量的Gal-PEG-PLA；丙交酯的质量与分子量的关系见表6。
表6
聚乙二醇分子量(g/mol) 加入丙交酯的质量(g) Gal-PEG-PLA分子量(g/mol)
1000 1.1 3000
1000 2.6 6000
1000 7.5 15000
1000 19.5 36000
1000 32.5 60000
3400 1.1 5400
3400 2.6 8400
3400 7.5 17500
3400 19.5 38500
3400 32.5 62000
10000 1.1 12000
10000 2.6 15000
10000 7.5 24000
10000 19.5 45000
10000 32.5 68000
3)不含靶向配体的聚乙二醇-b-聚丙交酯嵌段共聚物(mPEG-PLA)的合成：mPEG2k-OH(400mg)、丙交酯(2.6g)、辛酸亚锡(50μL)和甲苯(8mL)加入史莱克瓶中，混合均匀后，冻-抽-融三次，加热到110℃熔融丙交酯，再升温到220℃反应3h；反应结束后，用过量冰乙醚沉淀，过滤得到白色固体，真空干燥2天；将HO-PEG-2k-OH替换成其他分子量的聚乙二醇，并调节加入丙交酯的质量，可以得到不同分子量的mPEG-PLA；丙交酯的质量与分子量的关系见表7。
表7
聚乙二醇分子量(g/mol) 加入丙交酯的质量(g) mPEG-PLA分子量(g/mol)
1000 1.1 3000
1000 2.6 6000
1000 7.5 15000
1000 19.5 36000
1000 32.5 60000
2000 1.1 4000
2000 2.6 7000
2000 7.5 16000
2000 19.5 37000
2000 32.5 60000
10000 1.1 12000
10000 2.6 15000
10000 7.5 25000
10000 19.5 45000
10000 32.5 60000
实施例9：包载喜树碱的聚乙二醇-b-聚丙交酯双配体可逆屏蔽胶束(可逆屏蔽载药系统)的制备：
0.4mg PBA-PEG-PLA、0.6mg Gal-PEG-PLA、1mg mPEG-PLA和0.2mg喜树碱溶于1mL二甲基甲酰胺中，将混合溶液均匀缓慢地滴入9mL纯水中，室温搅拌4小时后，用截留分子量7000的透析袋透析2天，得到包载喜树碱的双配体可逆屏蔽胶束HCPT-PBA/Gal。调节PBA-PEG-PLA和Gal-PEG-PLA的加入量，可以得到不同修饰比例的双配体可逆屏蔽胶束，见表8。
表8
PBA-PEG-PLA质量(mg) Gal-PEG-PLA质量(mg) mPEG-PLA质量(mg) PBA:Gal
0.1 0.9 1 1:9
0.2 0.8 1 1:4
0.3 0.7 1 3:7
0.4 0.6 1 2:3
0.5 0.5 1 1:1
0.6 0.4 1 3:2
0.7 0.3 1 7:3
0.8 0.2 1 4:1
0.9 0.1 1 9:1

Claims (8)

1.一种具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构，该结构是在纳米胶束表面同时具有苯硼酸(PBA)和半乳糖及其衍生物(Gal)两种配体；在正常血液循环时，两种配体形成硼酸酯键，实现互相“屏蔽”状态，提高胶束的血液循环稳定性；在到达肿瘤组织时靶向硼酸酯键解离，两种配体处于“去屏蔽”状态，从而恢复胶束的靶向能力；这种靶向配体的“屏蔽”和“去屏蔽”状态的转变具有可逆性，因此能够兼具长效血液循环和高效肿瘤细胞靶向性。
2.根据权利要求1所述的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构，其特征在于，所述的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束结构采用将苯硼酸-聚乙二醇-b-聚酯(PBA-PEG-PE)、半乳糖-聚乙二醇-b-聚酯(Gal-PEG-PE)和聚乙二醇-b-聚酯(PEG-PE)三种两亲性嵌段共聚物共混后通过亲疏水作用自组装的方法得到，所述苯硼酸-聚乙二醇-b-聚酯(PBA-PEG-PE)和半乳糖-聚乙二醇-b-聚酯(Gal-PEG-PE)的摩尔比(PBA：Gal)为1：(0.1-10)；聚乙二醇-b-聚酯(PEG-PE)占胶束中总聚合物摩尔百分比为0％-90％。
3.根据权利要求2所述的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物中的聚乙二醇的分子量为1000-50000g/mol。
4.根据权利要求2所述的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构，其特征在于，所述两亲性嵌段共聚物中的聚酯为聚ε-己内酯(PCL)、聚丙交酯(PLA)或聚乙交酯-丙交酯(PLGA)，分子量为2000-100000g/mol。
5.根据权利要求1-4任一项所述的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的结构，其特征在于，所述的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束的粒径在20-400nm之间。
6.一种含有权利要求1-4任一项所述的双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束结构的载药系统，所述的载药系统由权利要求1-4任一项所述的具有双配体可逆互屏蔽的靶向纳米胶束包载疏水的抗癌药物而制得。
7.根据权利要求6所述的载药系统，其特征在于，所述的载药系统是采用将苯硼酸-聚乙二醇-b-聚酯(PBA-PEG-PE)、半乳糖-聚乙二醇-b-聚酯(Gal-PEG-PE)和聚乙二醇-b-聚酯(PEG-PE)三种两亲性嵌段共聚物与疏水的抗癌药物共混后通过亲疏水作用自组装的方法得到。
8.根据权利要求6或7所述的载药系统，其特征在于，所述的抗癌药物包括化疗药物阿霉素、紫杉醇、喜树碱和5氟尿嘧啶，以及光敏剂血卟啉和酞箐锌。
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