CN109563129B - 新型三肽 - Google Patents
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Abstract
提供具有ACE抑制活性的新型肽。具体而言,提供一种三肽,其由Leu‑Arg‑Ala组成。
Description
技术领域
本发明涉及新型三肽、以及含有该三肽的ACE抑制用组合物和血压降低用组合物等。
背景技术
血管紧张素转换酶(Angiotensin I-Converting Enzyme;本说明书中有时记载为“ACE”)为将血管紧张素I转换为血管紧张素II的酶。血管紧张素II具有通过血管的收缩等而升高血压的作用。已知若抑制ACE的作用则血管紧张素II的生成被抑制、表现出降压作用。因此,ACE抑制物质例如用作血压降低剂的有效成分、适于血压升高者的食品的相关成分等。
高血压患者、血压升高的人增加的近来,安全且表现出优异的ACE抑制的物质的需要日益升高,研究开发也盛行。作为这种研究开发的一方式,探索表现出ACE抑制作用的肽。例如报告了由芝麻的利用嗜热菌蛋白酶(也称为Thermolysin)得到的分解物发现了通过ACE抑制而具有血压降低作用的3种三肽(专利文献1),由源自猪的蛋白质的利用胃蛋白酶得到的分解物发现了具有ACE抑制活性的肽(专利文献2),由源自鱼肉的蛋白质的酶分解物发现了具有ACE抑制活性的肽(专利文献3),具有血管紧张素II的分解片段的序列的肽具有ACE抑制活性(专利文献4),具有ACE抑制活性的二肽(专利文献5)等。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特表2006-520809号公报
专利文献2:日本特开2005-220091号公报
专利文献3:日本特开平6-166697号公报
专利文献4:日本特开平7-215889号公报
专利文献5:日本特开2004-099552号公报
发明内容
发明要解决的问题
本发明是鉴于上述现有技术的现状而提出的,其目的在于,提供具有ACE抑制活性的新型肽。
用于解决问题的方案
本发明人等为了达成上述目的而进行深入研究,结果发现由Leu-Arg-Ala组成的三肽具有优异的ACE抑制活性。本发明人等基于上述发现进一步反复研究,由此完成了本发明。
本发明代表性地包含以下的项中记载的发明。
项1.
一种三肽,其由Leu-Arg-Ala组成。
项2.
一种ACE抑制用组合物,其含有由Leu-Arg-Ala组成的三肽。
项3.
一种血压降低用组合物,其含有由Leu-Arg-Ala组成的三肽。
项4.
根据项2或3所述的组合物,其为食品组合物或药物组合物。
项5.
根据项2~4中任一项所述的组合物,其为经口组合物。
项6.
根据项2~5中任一项所述的组合物,其特征在于,以成人每一天摄取10~300μg的由Leu-Arg-Ala组成的三肽的方式使用。
项7.
根据项2~6中任一项所述的组合物,其特征在于,以摄取9~12周或更久的方式使用。
项A-1.
一种ACE抑制或血压降低方法,其包括对于对象给予由Leu-Arg-Ala组成的三肽、或含有该多肽和药学上或食品卫生学上容许的载体的组合物的工序。
项B-1.
一种组合物,其用于在高血压的抑制中使用、含有由Leu-Arg-Ala组成的三肽、或该多肽和药学上或食品卫生学上容许的载体。
项C-1.
一种由Leu-Arg-Ala组成的三肽在高血压抑制的药物或食品的制造中的应用。
发明的效果
本发明的由Leu-Arg-Ala组成的三肽,由于具有优异的ACE抑制活性和血压降低作用,因此通过摄取或给予由Leu-Arg-Ala组成的三肽,除了得到ACE抑制效果之外,也可以得到血压降低效果。
附图说明
图1为表示实施例1中进行的ACE抑制活性(IC50值)的测定结果的图。
图2为表示实施例2中进行的血压降低作用的研究试验的结果的图。图2中,“对照(Control)”表示对照组的结果、“LRA 0.25mg/kg”表示LRA肽给药组的结果、“※”表示相对于对照组存在显著性差异(p<0.05)。
图3为表示通过安慰剂对照双盲并行组之间比较试验来研究LRA肽的血压降低效果的临床试验结果。“*”表示与安慰剂组相比的情况下存在显著性差异(p<0.05、t检验)。
具体实施方式
以下对于本发明进行详细说明。需要说明的是,本说明书中,有时将本发明的ACE抑制用组合物或血压降低用组合物总称记载为“本发明的组合物”。
本发明包含氨基酸序列:由Leu-Arg-Ala组成的三肽(本说明书中有时记载为“LRA肽”)。
LRA肽可以使用公知的肽合成法利用化学合成来制造。作为肽合成法,可列举出例如叠氮法、酰氯法、酸酐法、混合酸酐法、DDC法、活性酯法、羰基二咪唑法、氧化还原法等肽合成法。这些肽合成法也可以通过固相合成法或液相合成法中的任意一种进行。
上述的肽合成法中,优选氨基、羧基、和/或侧链官能团(例如精氨酸(Arg)的胍基等)通过保护基保护。作为保护基团,没有特别限定,可以使用公知的保护基团,可列举出例如苄氧基羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(Boc)、芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苄基(Bz)、对甲苯磺酰基(p-Ts)等。
另外,通过上述的肽合成法合成LRA肽之后,根据需要可以将利用公知的方法得到的纯化物用作LRA肽。
LRA肽由于具有ACE抑制活性和血压降低作用,因此可以用作ACE活性抑制用组合物、血压降低用组合物、血压升高抑制用组合物、抗高血压用组合物等。另外,本发明的组合物可以优选用作药物组合物或食品组合物等经口组合物。
需要说明的是,本说明书中,食品组合物不仅包含食品组合物,还包含食盐替代物、甜味剂、对饮料等的添加物等食品添加用组合物、业务用、家庭用的食材预混合品等食品用材料组合物等广泛作为饮食品摄取的组合物。特别是用作食品组合物的情况下,可以优选用作在商品表示明示了对于血压的作用、效果等的食品组合物。具体而言,可列举出高血压预防、血压升高抑制、血压降低等作用、效果明示于商品表示的食品组合物、以血压升高的人、担心血压的人等作为对象者的主旨明示于商品表示的食品组合物等。
使用本发明的组合物作为药物组合物的情况下,除了LRA肽之外,本发明的组合物可以根据需要还含有其它成分。作为该其它成分,没有特别限制,可以根据目的适当选择,可列举出例如药学上容许的基质、载体、和/或添加剂(例如溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等)等。该其它成分的配合量可以根据目的适当设定。
使用本发明的组合物作为药物组合物的情况下,对于其给药方式没有特别限定,可列举出例如经口给药、静脉内注射等。其中,优选为经口给药。
使用本发明的组合物作为药物组合物的情况下,对于其剂型没有特别限定,可列举出例如口腔内崩解片、咀嚼片、发泡片、分散片、溶解片等片剂;含片剂(troche);散剂;悬浮剂;乳剂;酏剂;柠檬水剂;糖浆剂;露剂;颗粒剂;硬胶囊剂、软胶囊剂等胶囊剂;乳膏剂;软膏剂;栓剂;巴布剂、带剂(tape)、微针(microneedle)、离子电渗、电穿孔等经皮/粘膜给药剂;气雾剂等。它们的形态可以将LRA肽和根据需要的上述其它成分组合、利用常规方法制造。
使用本发明的组合物作为药物组合物、准药物的情况下,该药物组合物中的LRA肽的配合量,若为发挥LRA肽所具有的ACE抑制活性、血压降低作用的量则没有特别限定,可以适当设定。
另外,使用本发明的组合物作为药物组合物的情况下,对于给药量、给药间隔、给药对象等没有特别限定,可以适当设定。例如给药量可以根据给药对象的年龄、性别、体重、对象的健康状态、其它条件适当设定。另外,例如对于给药间隔,可以为1天1次或多次(优选2~3次),也可以数天~数周1次或多次。另外,给药对象可以为人、及宠物或家畜等非人哺乳动物。
特别是给药对象为人的情况下,对于LRA肽给药(摄取)量,例如优选成人每一天10~300μg左右、更优选15~200μg左右、进一步优选20~100μg左右、更进一步优选30~80μg左右、更进一步优选35~70μg左右、特别优选40~60μg左右。
另外,对于给药(摄取)期间没有特别限制,优选为3~12周或更久(3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周或更久)、更优选为9~12周或更久。特别是每一天的LRA肽给药量为30~80μg左右的情况下,优选为5~12周或更久,为10μg以上且不足30μg或多于80μg且300μg以下的情况下,优选为9~12周或更久。
给药对象为非人哺乳动物时的给药形态、剂型、给药量、给药间隔等可以参考以人作为给药对象的情况来适当设定。
使用本发明的组合物作为食品组合物的情况下,除了含有LRA肽之外,本发明的组合物可以根据需要还含有其它成分。作为该其它成分,没有特别限制,可以根据目的适当选择,可例示出例如食品卫生学上容许的基质、载体、添加剂、能够作为其它食品利用的成分·材料等。
使用本发明的组合物作为食品组合物的情况下,其摄取形态为经口摄取。此时对于本发明的组合物的形态没有特别限制,可以用于一般食品、保健功能食品、特别用途食品。可列举出例如特定保健用食品、营养功能食品、功能性表示食品、患者用食品、吞咽困难者用食品、健康辅助食品、营养辅助食品、医院食物、护理食物、加工食品、饮料等。它们可以通过常规方法制造。另外,作为食品组合物的剂型形态,例如除了硬胶囊、软胶囊、营养补充剂(supplement)、咀嚼片、饮料、粉末饮料、颗粒、薄膜等形态之外,用作饮食品的情况下,例如也可以形成茶系饮料、运动饮料、美容饮料、果汁饮料、碳酸饮料、酒精饮料、清凉饮料、果冻饮料、用水、热水、碳酸水等稀释的浓缩类型的饮料等饮料、溶解或悬浮于水、热水等而饮用的粉末、颗粒、片剂(tablet)等干燥固体物、小块点心、果冻类、快餐类、烘焙点心、油炸点心、蛋糕类、巧克力、口香糖、糖、橡皮糖等点心类、汤类、面类、米饭类、谷物等食品形态。其中,通常的生活中,优选为营养补充剂(supplement)类型、咀嚼片、一次性饮料类型等形态,为了提高运动效果而摄取的情况下,也优选为运动饮料等饮料的形态。特别是形成保健功能食品、健康辅助食品、营养辅助食品等情况下,为了容易连续地摄取,例如优选形成颗粒、胶囊、片剂(tablet)、片剂(包括咀嚼片等)、饮料(饮料粉末、饮用剂等)、胶冻剂等形态。
另外,使用本发明的组合物作为食品添加用组合物、食品用材料组合物的情况下,作为其形态,没有特别限制,可列举出例如液态、粉末状、薄片状、颗粒状、糊剂状的形态。更具体而言,可列举出调料(甜味剂、食盐替代组合物、酱油、醋、味噌、调味汁(sauce)、番茄酱、拌制色拉用调味汁(dressing)、香料(spice)、药草(herb)等、薄片(米饭拌料、煮饭添加剂等)、烤肉的调料汁、掺油面粉糊(咖喱掺油面粉糊等)、食材预混合品等。
使用本发明的组合物作为食品组合物的情况下,该食品组合物中的LRA肽的配合量,若为发挥LRA肽所具有的ACE抑制活性、血压降低作用、血压升高抑制作用的量则没有特别限定,可以适当设定。
另外,使用本发明的组合物作为食品组合物的情况下,对于摄取量、摄取间隔、摄取对象等没有特别限定,可以适当设定。例如摄取量可以根据摄取对象的年龄、性别、体重、对象的健康状态、其它条件适当设定。例如对于摄取间隔,摄取上述量的情况下,可以为1天1次或多次(优选2~3次),也可以数天~数周1次或多次。另外,摄取对象可以为人、及宠物或家畜等非人哺乳动物。
特别是摄取对象为人的情况下,对于LRA肽摄取量,例如优选成人每一天10~300μg左右、更优选15~200μg左右、进一步优选20~100μg左右、更进一步优选30~80μg左右、更进一步优选35~70μg左右、特别优选40~60μg左右。
另外,对于摄取期间没有特别限制,优选为3~12周或更久(3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12周或更久)、更优选为9~12周或更久。特别是每一天的LRA肽摄取量为30~80μg左右的情况下,优选为5~12周或更久,为10μg以上且不足30μg或多于80μg且300μg以下的情况下,优选为9~12周或更久。
对于成为摄取对象的人没有特别限制,但是优选为预防年龄伴随的血压升高的人、需要防止血压升高或降低血压的人。具体而言,不仅优选为日本高血压学会发行的高血压治疗指南2014中分类的被分类为高血压(收缩期血压为140mmHg以上和/或舒张期血压为90mmHg以上)的人,而且也优选为被分类为虽然为正常范围血压,但是可知生活中过渡到高血压的几率高的正常血压(收缩期血压为120~129mmHg和/或舒张期血压为80~84mmHg)、正常高值血压(收缩期血压为130~139mmHg和/或舒张期血压为85~89mmHg)的人。其中,更优选为被分类为正常高值血压、高血压的人,进一步优选为被分类为正常高值血压的人。
摄取对象为非人哺乳动物时的形态、摄取量、摄取间隔等,可以参考人为摄取对象的情况来适当设定。
实施例
以下列举出实施例对于本发明进行更详细说明,但是本发明不被下述例子所限定。
制造例1:利用Fmoc法进行的三肽的合成
利用Fmoc法固相合成由Leu-Arg-Ala组成的三肽。所得到的该LRA肽通过HPLC纯化后,利用蛋白质测序仪解析序列,结果确认为由Leu-Arg-Ala组成的三肽。
制造例2:利用Boc法进行的三肽的合成
利用Boc法进行的由Leu-Arg-Ala组成的三肽的合成依赖于Peptide Institute,Inc.。需要说明的是,所交纳的该LRA肽通过RP-HPLC、质谱分析和氨基酸分析,确认为由Leu-Arg-Ala组成的三肽。
实施例1:ACE抑制活性的测定
在上述制造例1中合成的LRA肽中加入超纯水而制造300μM的水溶液。接着通过阶段稀释,分别制造300μM、150μM、75μM、和30μM的水溶液,使用它们作为样品。
各样品的ACE抑制活性的测定使用ACE抑制活性测定试剂盒(商品名:ACE Kit-WST、株式会社同仁化学研究所制)进行。该试剂盒通过酶法检出由3-羟基丁酰基(Hydroxybutyryl)-Gly-Gly-Gly(3HB-GGG)切出的3-羟基丁酸(3-Hydroxybutyric acid)(3HB)。操作根据该试剂盒的处理说明书测定各样品的ACE抑制活性(N=3)。需要说明的是,该试剂盒中,各样品中的LRA肽的最终浓度分别为三分之一。结果如图1所示。另外,由该测定结果算出IC50值,结果LRA肽的IC50值为62μM。
由该结果可知LRA肽具有优异的ACE抑制活性。
实施例2:血压降低作用的研究
作为实验动物,使用雄性的高血压自然发病大鼠(SHR/Izm、12周龄)。饲料使用固体SP饲料(船桥农场)、饮用水使用自来水,也包括试验中在内设为自由摄食·自由饮水。大鼠在3周的驯化期间之后用于本试验。需要说明的是,大鼠分组为LRA肽给药组和对照组这两组(各组:N=5)。
将上述制造例2中合成的LRA肽溶解于生理盐水、制造0.25mg/ml肽溶液。对于LRA肽给药组,以该肽溶液为0.25mg/kg的方式使用1ml容量注射器和特氟隆(注册商标)制胃管向胃内强制经口给药,对于对照组,与样品给药组同样地强制经口给予生理盐水。给药前、以及给药后2小时后及4小时后的收缩期血压利用Tail-cuff法测定。需要说明的是,血压的测定使用室町机械株式会社制的血压测定器(MK-2000ST)。需要说明的是,将给药后2小时后及4小时后的收缩期血压与给药前的收缩期血压相比降低何种程度作为指标。结果如图2所示。
可知LRA肽给药组与对照组相比给药后2小时后及4小时后的收缩期血压显著降低。由该结果可知LRA肽具有优异的血压降低作用。
实施例3:人临床试验
通过安慰剂对照双盲并行组之间比较试验,研究LRA肽的血压降低效果。
使用食品用载体(食物纤维等)制造含有LRA肽0g、3μg、6μg、或12μg的片剂。该片剂的成分分析结果的一例如以下所述。水分:7.9g/100g(利用常压加热干燥法测定)、脂质:0.3g/100g(利用酸分解法测定)、灰分:26.4g/100g(利用直接灰化法测定)、钠757mg/100g(利用原子吸光光度法测定;相当于食盐的量为1.92g/100g)。
将作为正常高值血压者(收缩期130~139mmHg或舒张期85~89mmHg)或I度高血压者(收缩期140~159mmHg或舒张期90~99mmHg)的35岁以上且不足65岁的男女、总计80名受试者分成安慰剂组、24μg摄取组、48μg摄取组、和96μg摄取组这4组,每组20人。安慰剂组为1天摄取8片不含有LRA肽的片剂的组、24μg摄取组为1天摄取8片(总计LRA肽24μg)含有LRA肽3μg的片剂的组、48μg摄取组为1天摄取8片(总计LRA肽48μg)含有LRA肽6μg的片剂的组、96μg摄取组为1天摄取8片(总计LRA肽96μg)含有LRA肽12μg的片剂的组。使各受试者1天摄取8片片剂,共摄取12周。并且在即将摄取开始之前、摄取开始第4周、摄取开始第8周、和摄取开始第12周测定各受试者的血压。测定使用自动血压测定装置(HEM-759P、OmronCorporation制)。测定进行2次,将其平均值作为各受试者的血压记录。对于45岁以上且BMI不足30的受试者,绘制即将摄取开始之前的收缩期血压值、与摄取开始第4周、摄取开始第8周、和摄取开始第12周的收缩期血压值之差,示于图3。图3中,*表示与安慰剂组相比的情况下,存在显著性差异(p<0.05、t检验)。
Claims (4)
1.一种由Leu-Arg-Ala组成的三肽在制备用于抑制血管紧张素转换酶的组合物中的应用。
2.一种由Leu-Arg-Ala组成的三肽在用于抑制血管紧张素转换酶的药物或食品的制造中的应用。
3.一种由Leu-Arg-Ala组成的三肽在用于血压降低的药物或食品的制造中的应用。
4.一种由Leu-Arg-Ala组成的三肽在用于血压升高抑制的药物或食品的制造中的应用。
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