CN109535089B - 一种1h-1,2,3-三氮唑的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法。该方法是在极性溶剂中，乙二醛与水合肼反应得到中间体一，然后在高锰酸钾作用下环合得到中间体二，中间体二在酸性条件下与亚硝酸钾反应脱氨基得到三氮唑粗品，进一步纯化得到三氮唑成品。该方法操作简单，生产周期短，后处理简单，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。

Description

一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
1H-1,2,3-三氮唑，分子式：C2H3N3，分子量：69.07，CAS号：288-36-8，结构式如下：
Figure BDA0001884025920000011
1H-1,2,3-三氮唑是合成新型β-内酰胺抑制剂他唑巴坦的重要中间体，也可用于其他药物的合成。另外，1H-1,2,3-三氮唑还可以用于电子产品的清洗剂中，是一种用途广泛的化学物质。
目前制备1H-1,2,3-三氮唑的方法中主要有以下几种：
(1)专利文献CN200710069580X：以苯并三氮唑为起始原料，经高锰酸钾氧化开环得到4,5-二羧基三氮唑，然后再催化剂作用下高温脱羧，得到三氮唑粗品，粗品再经过氧化、活性炭脱色、精馏，得到精制品。
Figure BDA0001884025920000012
该方法要高温脱羧，条件剧烈，生产过程中存在较大的安全风险，而且粗品需经过氧化、活性炭脱色、精馏等步骤，制备过程过于繁琐。
(2)吴禄勇等人(吴禄勇，王克克，陈昱学，宋鑫明，1H-1,2,3-三氮唑的合成改进[J]，《广东化工》，2010.10(39)：6-7)以氯化苄为起始原料，与叠氮化钠反应的到苄基叠氮，然后再与乙炔反应得到苄基三氮唑，最后经过加氢脱去苄基得到三氮唑粗品，精馏后得到精制品。
Figure BDA0001884025920000013
该方法使用刺激性试剂氯化苄为起始原料，中间用到极易爆炸的叠氮化钠，后期又使用乙炔高压反应，整个过程存在极大的安全风险，不适合于工业化大生产。
(3)专利文献US20160200691A1中方法与(2)较类似：直接以苄基叠氮为起始原料，高温下与乙酸酯反应，得到苄基三氮唑，然后再经加氢脱去苄基，得到三氮唑粗品，经高真空减压蒸馏得到精制品。
Figure BDA0001884025920000021
该方法中虽然消除了(2)中的安全风险，但两种反应原料价格昂贵，整个生产成本较高。
(4)专利文献US5478947：以烷基磺酰肼为起始原料，与二氯乙醛、氨气反应，得到三氮唑。
Figure BDA0001884025920000022
此法与肖国民等(肖国民，杨为华，宋哲文，谭仁宾，1,2,3-三氮唑的合成工艺研究[J]，《精细化工中间体》，2002.02(32)：14-16)和姜红梅(姜红梅，1H-1,2,3-三氮唑的合成[J]，《浙江化工》，2003(34)：13)所采用的方法较为类似，是以对甲苯磺酰氯为原料，与水合肼反应得到对甲苯磺酰肼，然后再与乙二醛、氨气反应，减压蒸馏得到三氮唑。
Figure BDA0001884025920000023
该方法是以硫酸肼化合物为起始原料，与醛反应成腙化物，再与氨气作用下反应制备三氮唑，起始原料价格较贵，而且反应时间较长，收率不高，也未阐述产物纯度。
(5)成兰兴等(成兰兴，师传兴，1H-1,2,3-三氮唑合成新工艺[J]，《广东化工》，2011(1)：65,71)和潘海龙(潘海龙，1H-1,2,3-三氮唑的合成[J]，《化学工程与装备》，2012(9)：12-12,54)是以水合肼、乙二醛和盐酸羟胺为原料，经肟化、腙化和乙酰基化等反应，得到三氮唑粗品，减压蒸馏得到精制品。
Figure BDA0001884025920000031
该方法需要严格控温，条件苛刻，而且需要使用特殊催化剂，不适合放大生产。
(6)专利文献JP3186378：以腙肟化物为起始原料，在乙酸酐和乙酸钠作用下，得到三氮唑酰化物，在醇的作用下，脱去酰基，得到三氮唑。
Figure BDA0001884025920000032
该方法起始原料不易购买，价格昂贵，不适合工业化大生产。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。该方法操作简单，生产周期短，后处理简单，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。
本发明的技术方案是：一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)在极性溶剂中，乙二醛与水合肼反应得到中间体一；
(2)中间体一在高锰酸钾作用下环合得到中间体二；
(3)中间体二在酸性条件下与亚硝酸钾反应脱氨基得到三氮唑粗品；
(4)然后三氮唑粗品进一步纯化得到三氮唑成品。
反应式如下：
Figure BDA0001884025920000041
具体反应步骤如下：
(1)将水合肼加入到水中，控温-10～30℃，滴加乙二醛，反应液逐渐析出白色固体，滴加完毕，室温反应0.5～5h，降温析晶，过滤烘干，得中间体一；
(2)将中间体一加入到二氯甲烷中，控温10～40℃，分批加入高锰酸钾，反应液逐渐变成深红色，加毕，保温反应0.5～5h，过滤，滤液减压整除溶剂，得中间体二；
(3)将中间体二加入到二氯甲烷中，控温-20～0℃，在酸性条件下，加入亚硝酸钾溶液，滴毕，反应1～2h；然后调节pH＝9～10，静置分层，有机相洗涤、干燥，蒸除溶剂，得三氮唑粗品；
(4)三氮唑粗品减压蒸馏，收集135～145℃馏分，得无色透明油状物，即为三氮唑成品。
优选的，所述步骤(1)中，反应温度为-5～5℃。
优选的，所述步骤(1)中，乙二醛、水合肼的摩尔比为1:2.0～3.0，更优选1:2.4～2.6。
优选的，所述步骤(1)中，保温反应时间为2～3h。
优选的，所述步骤(2)中，中间体一与高锰酸钾的摩尔比为1:1.0～1.5，更优选1:1.1～1.3。
优选的，所述步骤(2)中，反应温度为25～35℃。
优选的，所述步骤(3)中，优选采用醋酸调节体系的酸性，所述中间体二与亚硝酸钾的摩尔比为1:1.5～2.5，更优选1:1.5～2.0。
优选的，所述步骤(3)中，反应温度为-10～-5℃。
本发明的有益效果是：本发明的制备方法具有反应条件温和、操作简单、后处理简单，产品的收率高(≥60％)、纯度好(≥99.5％)等优点，且合成工艺更加安全环保，具有广阔的市场前景和经济效益，非常适合工业化大生产。
具体实施方式
实施案例1
在500ml三口烧瓶中，加入150ml水，107.5g(1.72mol)80％水合肼溶液，搅拌，降温至-5～5℃。滴加100g(0.69mol)40％乙二醛溶液，料液中逐渐有白色固体析出。滴毕，室温反应2h。降温0℃以下析晶3h，过滤，用30ml冷甲醇淋洗滤饼，得白色湿品，30～40℃真空干燥5h。得白色结晶性固体54.2g，收率91.3％，即为中间体一。
在1000ml三口烧瓶中，加入300ml二氯甲烷，50.0g(0.58mol)中间体一，控温25～35℃，搅拌至料液澄清，分5次加入110g(0.70mol)高锰酸钾，反应液逐渐变成深红色，加毕，保温反应3h，反应毕，过滤得到淡红色滤液，减压蒸除溶剂，得到红色油状物43.2g，收率88.7％，即为中间体二。
在250ml三口烧瓶中，加入120ml二氯甲烷，40.0g(0.47mol)中间体二，降温至-10℃，滴加20.0g冰醋酸，控温-10～-5℃，滴毕，继续滴加120.0g亚硝酸钾溶液(0.71mol，50％浓度)，控温-10～-5℃，滴毕，升至室温，反应2h。反应毕，用10％氢氧化钠溶液调节反应液pH＝9～10，静置分层，保留下层有机相，用60ml饱和食盐水洗涤有机相，分层，有机相用5.0g无水硫酸钠干燥0.5h，过滤，40℃以下蒸除溶剂，得橙色油状物27.5g，收率84.8％，即为三氮唑粗品。
将25.0g三氮唑粗品减压蒸馏，前馏分弃去，收集135～145℃馏分，得无色透明油状物23.1g，收率92.4％，即为三氮唑成品，检测纯度99.59％。
实施案例2
在2000ml三口烧瓶中，加入750ml水，538.0g(8.61mol)80％水合肼溶液，搅拌，降温至-5～5℃。滴加500.0g(3.45mol)40％乙二醛溶液，料液中逐渐有白色固体析出。滴毕，室温反应2h。降温0℃以下析晶3h，过滤，用150ml冷甲醇淋洗滤饼，得白色湿品，30～40℃真空干燥5h。得白色结晶性固体273.2g，收率92.1％，即为中间体一。
在3000ml三口烧瓶中，加入1620ml二氯甲烷，270.0g(3.13mol)中间体一，控温25～35℃，搅拌至料液澄清，分5次加入595.0g(3.76mol)高锰酸钾，反应液逐渐变成深红色，加毕，保温反应3h，反应毕，过滤得到淡红色滤液，减压蒸除溶剂，得到红色油状物237.3g，收率90.1％，即为中间体二。
在250ml三口烧瓶中，加入700ml二氯甲烷，235.0g(2.79mol)中间体二，降温至-10℃，滴加117.5g冰醋酸，控温-10～-5℃，滴毕，继续滴加831.0g亚硝酸钾溶液(4.88mol，50％浓度)，控温-10～-5℃，滴毕，升至室温，反应2h。反应毕，用10％氢氧化钠溶液调节反应液pH＝9～10，静置分层，保留下层有机相，用300ml饱和食盐水洗涤有机相，分层，有机相用25.0g无水硫酸钠干燥0.5h，过滤，40℃以下蒸除溶剂，得橙色油状物165.2g，收率85.6％，即为三氮唑粗品。
将150.0g三氮唑粗品减压蒸馏，前馏分弃去，收集135～145℃馏分，得无色透明油状物140.4g，收率93.6％，即为三氮唑成品，检测纯度99.74％。

Claims (5)

1.一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)在极性溶剂中，乙二醛与水合肼反应得到中间体一；
(2)中间体一在高锰酸钾作用下环合得到中间体二；
(3)中间体二在酸性条件下与亚硝酸钾反应脱氨基得到三氮唑粗品；
(4)然后三氮唑粗品进一步纯化得到三氮唑成品；
所述中间体一为
Figure FDA0002365807210000011
所述中间体二为
Figure FDA0002365807210000012
具体包括以下步骤：
(1)将水合肼加入到水中，控温-5～5℃，滴加乙二醛，反应液逐渐析出白色固体，滴加完毕，室温反应0.5～5h，降温析晶，过滤烘干，得中间体一；
(2)将中间体一加入到二氯甲烷中，控温25～35℃，分批加入高锰酸钾，反应液逐渐变成深红色，加毕，保温反应0.5～5h，过滤，滤液减压蒸除溶剂，得中间体二；
(3)将中间体二加入到二氯甲烷中，控温-10～-5℃，在酸性条件下，加入亚硝酸钾溶液，滴毕，反应1～2h；然后调节pH＝9～10，静置分层，有机相洗涤、干燥，蒸除溶剂，得三氮唑粗品；所述酸性条件为采用醋酸调节体系的酸性；
(4)三氮唑粗品减压蒸馏，收集135～145℃馏分，得无色透明油状物，即为三氮唑成品。
2.如权利要求1所述的一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，乙二醛、水合肼的摩尔比为1:2.0～3.0。
3.如权利要求1所述的一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中，保温反应时间为2～3h。
4.如权利要求1所述的一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中，中间体一与高锰酸钾的摩尔比为1:1.0～1.5。
5.如权利要求1所述的一种1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述中间体二与亚硝酸钾的摩尔比为1:1.5～2.5。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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