CN109528764A - 一种凝胶基层状无机物磷结合剂及其制备方法和用途 - Google Patents

一种凝胶基层状无机物磷结合剂及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种凝胶基层状无机物磷结合剂及其制备方法和用途，所述制备方法为取层状无机物，室温加水搅拌，使其充分溶胀；加入胶凝剂，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物滴加到交联剂溶液中，制得复合凝胶球，用去离子水反复洗涤数次，直至洗涤液中不含交联剂为止，然后冷冻干燥，制得凝胶基层状无机物磷结合剂。本发明还包括凝胶基层状无机物磷结合剂在制备治疗高磷血症或慢性肾衰竭药物中的应用。本发明引入凝胶体系，可以有效的保护层状无机物，使足量的磷结合剂到达肠胃，提高与磷酸根结合的效率。

Description

一种凝胶基层状无机物磷结合剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种凝胶基层状无机物磷结合剂及其制备方法和用途。
背景技术
高磷血症作为慢性肾脏病的主要并发症之一，在慢性肾脏病患者中数量高达80％，如若不能及时去除患者体内过高的磷，会引起骨质病变和心血管系统的损坏，严重的威胁着患者的生命。常规的血液透析对患者体内的磷酸盐去除能力有限，磷结合剂的使用可以通过螯合作用有效的降低肠胃对磷的吸收。现在市售的磷结合剂，例如碳酸镧、氯化镧和思维拉姆等，虽然有较好的磷结合能力，但是或多或少的存在副作用，在未来临床上长期的使用存在一定的限制。
层状无机物，包括层状卤化物、层状磷酸盐、层状过渡金属含氧酸、层状矿物粘土等，具有大的比表面积和很好的吸附能力。天然的层状硅酸盐，例如蒙脱土和膨润土，其结构单元层之间存在着较大的空隙，层间域存在多余电荷，具有较大的离子交换吸附性，通过离子交换可对层状硅酸盐改性，提高其吸附性能。CN 104055793 A制备了一种铁基蒙脱石的分散片，其崩解速率快，可迅速与磷酸盐结合，有效防止高磷血症。聚合物-层状硅酸盐纳米复合材料也可以作为一种制备层状硅酸盐磷结合剂方法，通过插层聚合和溶液插层方法，可以很方便的将阳离子聚合物，如壳聚糖和阳离子聚丙烯酰胺，插入到硅酸盐层间。通过自身带有阳离子或者改性引入阳离子，层状硅酸盐可实现对磷酸盐的高效吸收。
凝胶是一种三维交联网络结构，具有良好的溶胀性能，在水中稳定性好、能吸收大量的水分。纤维素凝胶具有好的生物相容性和生物降解性，在药物缓释方面得到广泛的研究。CN 105188668 A利用低分子量甲基纤维素制备了热敏凝胶，延长了在肠胃外药物的释放时间。CN 107233302利用纳米纤维素制备了一种复合智能凝胶药物缓释材料，有利于伤口愈合和肿瘤手术后期治疗等。果胶是一种天然的植物多糖，由α(1-4)糖苷键相连接聚合，具有好的生物活性和良好的水溶性。低甲氧基果胶经金属阳离子交联可形成凝胶，具有稳定性好、加热可逆的特点。
由于凝胶和层状无机物具有比表面大和含有丰富的表面正电荷的特点，可作为磷酸盐结合剂，提高磷酸盐去除效率和降低磷结合剂使用量，降低因大量服用磷结合剂而产生的副作用，比如便秘、呕吐和金属在体内沉积等。因此可将预凝胶化溶液与层状硅酸盐混合，然后加入到交联剂溶液中促使其凝胶化，制备凝胶-层状无机物颗粒，用于降低肠胃对磷酸盐的吸收。
发明内容
本发明提供一种凝胶基层状无机物磷结合剂及其制备方法和用途。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，所述制备方法具体步骤如下：
1)取10-80质量份的层状无机物，室温加水搅拌，使其充分溶胀；
2)向层状无机物水溶液中加入10-30质量份的胶凝剂，继续搅拌至完全溶解得到混合物；
所述层状无机物为镧基蒙脱土、锌基蒙脱土、锆基蒙脱土、钙基膨润土、铵盐改性蒙脱土、阳离子化石墨烯、阳离子石墨中的任意一种或几种；
所述胶凝剂为果胶、黄原胶、塔拉胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素中的任意一种或几种；
3)将上述混合物滴加到交联剂溶液中，搅拌速度为100-300r/min，滴加完成后继续交联反应0.5-2h，制得复合凝胶球，用去离子水反复洗涤数次，直至洗涤液中不含交联剂为止，然后冷冻干燥，制得复合凝胶粒子，即为凝胶基层状无机物磷结合剂；
所述交联剂为氯化铁、氢氧化铁、硫酸铁、羟基氧化铁、铁的氧化物、氯化钙、葡萄糖酸钙中的任意一种或几种。
进一步地，所述步骤2)中的镧基蒙脱土、锌基蒙脱土、锆基蒙脱土、钙基膨润土及铵盐改性蒙脱土中阳离子交换率为40-80％；所述阳离子化石墨烯和阳离子化石墨的取代度为0.01-0.1。
进一步地，所述步骤2)中的胶凝剂特别优选为果胶，所述果胶为柑橘果胶、苹果果胶、人参果胶中的任意一种或几种；所述果胶为甲基化程度≤50％的低甲氧基果胶，分子量1000-10000Da。
进一步地，所述步骤3)中的交联剂特别优选为氯化铁、氢氧化铁和羟基氧化铁中的任意一种或几种；所述交联剂溶液浓度为1-5wt％。
进一步地，所述步骤3)中的交联剂溶液浓度优选为2-5wt％，特别优选为5wt％。
进一步地，所述步骤1)中层状无机物优选40-50质量份，步骤2)中的胶凝剂优选10-15质量份；所述步骤1)中层状无机物特别优选50质量份，步骤2)中的胶凝剂特别优选15质量份。
进一步地，所述步骤1)中的层状无机物与水的质量比为：层状无机物：水＝5-10：100，层状无机物加水搅拌时间为1-2h。
进一步地，所述步骤3)中混合物滴加到交联剂溶液中的速度为0.1-0.5L/min。
进一步地，所述步骤4)中的复合凝胶粒子添加药学上可接受的辅料，制得片剂或胶囊剂；
所述片剂制备方法为将1质量份复合凝胶粒子与0.1-5质量份润滑剂、1-5质量份粘合剂混合，压片，使用0.2-1质量份糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；所述的润滑剂为硬脂酸、滑石粉、液态石蜡中的任意一种或几种，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精、聚乙二醇中的任意一种或几种，所述的糖包衣为蔗糖、果胶、淀粉、明胶中的任意一种或几种；
所述胶囊剂制备方法为将复合凝胶粒子直接装入胶囊壳中，制得凝胶-层状无机物胶囊；所述的胶囊壳为明胶、淀粉、羟丙基甲纤维素中的任意一种或几种。
本发明还提供上述一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法得到的磷结合剂，所述复合凝胶粒子的磷酸盐吸附容量≥10mg/g。
进一步地，所述复合凝胶粒子的粒径为0.5-1.5mm，载药量≥20％，包封率≥60％。
本发明进一步提供上述一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法得到凝胶基层状无机物磷结合剂的用途，所述凝胶基层状无机物磷结合剂用于制备治疗高磷血症或慢性肾衰竭药物中的应用。
本发明产品凝胶基层状无机物磷结合剂的检测方法参考如下文献：
1)体外磷结合剂表征：
体外磷酸盐吸附测试按照参考文献《不同锆负载量锆改性膨润土对水中磷酸盐吸附作用的对比》中测试方法(姜博汇林建伟詹艳慧.环境科学，2017，38(6)，2400-2411)；
凝胶球粒径测量：使用扫描电子显微镜得到放大的凝胶球图像，然后使用Image J软件随机测量至少50个凝胶球，取其平均值；
层状无机物磷结合剂的包封率和载药量测试按照下面公式计算：
包封率：EE＝M1/M0×100％
其中：M1为载入凝胶球的层状无机盐的质量，g；M0为加入层状无机盐的质量，g；
载药量：L＝M1/M2×100％
其中：M1为载入凝胶球的层状无机盐的质量，g；M2为凝胶球的总质量，g。
2)体内磷结合表征：血糖的定量测定采用葡萄糖氧化酶法、白蛋白采用溴甲酚绿法、血磷测定采用钼酸盐法、血钙测定采用络合滴定法。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：1、本发明制备的凝胶-层状无机物磷结合剂利用凝胶网络，有利于更多的磷酸根进入凝胶内部，使阳离子层状无机物与磷酸根有充足的接触，提高磷酸根去除率。2、本发明使用的层状无机物离子交换能力强，比表面积大，可以与更多的磷酸根结合，去除效果更佳。3、本发明凝胶体系引入可以有效的保护层状无机物，使有足量的磷结合剂到达肠胃，提高与磷酸根结合的效率，磷酸盐吸附容量≥10mg/g，磷酸盐吸附容量最大达到30mg/g以上。4、本发明制备的凝胶-层状无机物磷结合剂可以根据需要方便的制成片状或者胶囊。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地说明。
典型的工艺如下(如无特殊说明，本发明所采用的比例均为重量百分比)：将10-80份层状无机物加入适量水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入10-30份胶凝剂，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.1-0.5L/min速度滴加到交联剂溶液中，搅拌速度为100-300r/min，滴加完成后继续交联反应0.5-2h后制得复合凝胶球，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含交联剂为止，然后冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。最后将凝胶粒子与0.1-5份润滑剂、1-5份粘结剂混合，压片，使用0.2-1份糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂。另外也可将复合凝胶粒子装入胶囊中使用，制得凝胶-层状无机物胶囊。
本发明所述的凝胶-层状无机物磷结合剂，主要是以层状无机物为吸附剂，其原料质量比为层状无机物：胶凝剂：润滑剂：粘结剂：糖包衣＝10-80：10-30：0.1-5：1-5：0.2-1；层状无机物：水＝5-10：100；交联剂溶液浓度为1-5wt％。
所选用的实验动物为小鼠和大耳白兔，进一步证明本发明技术方案的有效性。
实施例1
将100g镧基蒙脱土(阳离子交换率40％)加入1.25L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀，加入100g果胶(果胶为苹果果胶，甲基化程度40％，分子量1000Da)，继续搅拌至完全溶解。将上述混合物以0.1L/min速度滴加到氯化铁溶液(2wt％)中，搅拌速度为300r/min，滴加完成后继续交联反应0.5h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含氯化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为0.78±0.12mm，载药量34.05％，包封率70.12％，磷酸盐吸附容量12.70mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与5质量份润滑剂硬脂酸、1质量份粘合剂淀粉混合，压片，使用1质量份蔗糖糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂。每片重1.04g，镧基蒙脱土的有效量0.25g。
小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例1制备的片剂碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，分3次投食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常的小鼠作为空白对照。
表1实施例1凝胶层状无机物磷结合剂给药后小鼠的生化值
通过表1，可以看出，实施例1制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.024，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例2
将300g镧基蒙脱土(阳离子交换率40％)加入3.75L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入100g果胶(果胶为柑橘果胶，甲基化程度40％，分子量5000Da)，继续搅拌至完全溶解。将上述混合物以0.15L/min速度滴加到氢氧化铁溶液(3wt％)中，搅拌速度为240r/min，滴加完成后继续交联反应1.5h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含氢氧化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为0.91±0.21mm，载药量49.30％，包封率80.12％，磷酸盐吸附容量19.21mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与5质量份润滑剂液态石蜡、2质量份粘合剂糊精混合，压片，使用0.5质量份果胶糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；每片重1.08g，镧基蒙脱土的有效量0.43g。
慢性肾衰竭小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例2制备的片剂碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，分3次投食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食小鼠作为空白对照。
表2实施例2凝胶层状无机物磷结合剂给药后小鼠的生化值
通过表2，可以看出，实施例2制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.028，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例3
将450g镧基蒙脱土(阳离子交换率50％)加入5.63L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入200g果胶(果胶为柑橘果胶与苹果果胶等质量混合物，两者甲基化程度均为35％，分子量5000Da)，继续搅拌至完全溶解。将上述混合物以0.18L/min速度滴加到羟基氧化铁溶液(5wt％)中，搅拌速度为270r/min，滴加完成后继续交联反应1.5h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含羟基氧化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为1.01±0.18mm，载药量59.51％，包封率85.10％，磷酸盐吸附容量23.41mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与2质量份润滑剂滑石粉、3质量份粘合剂聚乙烯吡咯烷酮混合，压片，使用1质量份淀粉糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；每片重1.01g，镧基蒙脱土的有效量0.51g。
慢性肾衰竭小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例3制备的片剂碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，分3次投食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食小鼠作为空白对照。
表3实施例3凝胶层状无机物磷结合剂给药后小鼠的生化值
通过表3，可以看出，实施例3制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.018，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例4
将800g镧基蒙脱土(阳离子交换率80％)加入10L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入100g羟丙基纤维素，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.2L/min速度滴加到氯化铁溶液(5wt％)中，搅拌速度为110r/min，滴加完成后继续交联反应2h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含氯化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为0.61±0.21mm，载药量65.18％，包封率88.20％，磷酸盐吸附容量25.10mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与1质量份润滑剂硬脂酸、1质量份粘合剂淀粉混合，压片，使用0.2质量份蔗糖糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；每片重1.00g，镧基蒙脱土的有效量0.57g。
慢性肾衰竭小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例4制备的片剂碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食小鼠作为空白对照。
表4实施例4凝胶层状无机物磷结合剂给药后小鼠的生化值
通过表4，可以看出，实施例4制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.018，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例5
将100g钙基膨润土(阳离子交换率40％)加入1.25L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入300g甲基纤维素，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.25L/min速度滴加到氯化铁溶液(5wt％)中，搅拌速度为120r/min，滴加完成后继续交联反应1.2h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含氯化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为1.02±0.25mm，载药量24.11％，包封率82.20％，磷酸盐吸附容量11.21mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与5质量份润滑剂硬脂酸、2质量份粘合剂糊精混合，压片，使用1质量份蔗糖糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；每片重1.00g，钙基膨润土的有效量0.20g。
慢性肾衰竭小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例5制备的片剂碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食小鼠作为空白对照。
表5实施例5凝胶层状无机物磷结合剂给药后小鼠的生化值
通过表5，可以看出，实施例5制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.044，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例6
将500g钙基膨润土(阳离子交换率60％)加入6.25L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入200g果胶(果胶为人参果胶，甲基化程度50％，分子量8000Da)，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.3L/min速度滴加到氢氧化铁溶液(5wt％)中，搅拌速度为280r/min，滴加完成后继续交联反应1h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含氢氧化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为1.12±0.12mm，载药量55.32％，包封率81.20％，磷酸盐吸附容量19.91mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与4质量份润滑剂滑石粉、4质量份粘合剂淀粉混合，压片，使用1质量份果胶糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；每片重1.00g，钙基膨润土的有效量0.45g。
慢性肾衰竭小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例6制备的片剂碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食小鼠作为空白对照。
表6实施例6凝胶层状无机物磷结合剂给药后小鼠的生化值
通过表6，可以看出，实施例6制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.037，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例7
将200g阳离子石墨烯(取代度0.05)的加入2.50L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入100g果胶(果胶为苹果果胶，甲基化程度48％，分子量10000Da)，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.5L/min速度滴加到氢氧化铁溶液(4.5wt％)中，搅拌速度为180r/min，滴加完成后继续交联反应0.8h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含氢氧化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为1.32±0.21mm，载药量55.12％，包封率73.20％，磷酸盐吸附容量19.82mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与1质量份润滑剂液态石、1质量份粘合剂聚乙烯吡咯烷酮混合，压片，使用0.5质量份蔗糖糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；每片重1.00g，阳离子石墨烯的有效量0.40g。
慢性肾衰竭小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例7制备的片剂碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食小鼠作为空白对照。
表7实施例7凝胶层状无机物磷结合剂给药后小鼠的生化值
通过表7，可以看出，实施例7制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.043，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例8
将450g阳离子石墨烯(取代度0.05)的加入5.63L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入100g羟丙基纤维素，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.45L/min速度滴加到氢氧化铁溶液(3.5wt％)中，搅拌速度为250r/min，滴加完成后继续交联反应0.6h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含氢氧化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为0.95±0.11mm，载药量45.12％，包封率75.24％，磷酸盐吸附容量16.24mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与0.2质量份润滑剂液态石蜡、1质量份粘合剂淀粉混合，压片，使用0.2质量份果胶糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；每片重1.00g，阳离子石墨烯的有效量0.33g。
慢性肾衰竭小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例8制备的片剂碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食小鼠作为空白对照。
表8实施例8凝胶层状无机物磷结合剂给药后慢性肾衰竭小鼠的生化值
通过表8，可以看出，实施例8制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.025，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例9
将600g阳离子石墨(取代度0.08)加入7.50L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入300g甲基纤维素，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.18L/min速度滴加到羟基氧化铁溶液(2wt％)中，搅拌速度为300r/min，滴加完成后继续交联反应0.7h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含羟基氧化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为1.15±0.21mm，载药量52.42％，包封率70.28％，磷酸盐吸附容量18.87mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与0.2质量份润滑剂滑石粉、1质量份粘合剂淀粉混合，压片，使用0.2质量份淀粉糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂，每片重1.01g，阳离子石墨的有效量0.37g。
慢性肾衰竭小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例9制备的片剂碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食小鼠作为空白对照。
表9实施例9凝胶层状无机物磷结合剂给药后小鼠的生化值
通过表9，可以看出，实施例9制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.018，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例10
将500g镧基蒙脱土与锆基蒙脱土混合物(质量比2：1，阳离子交换率50％)加入6.25L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入100g黄原胶，继续搅拌至完全溶解。将上述混合物以0.32L/min速度滴加到氯化铁溶液(3wt％)中，搅拌速度为100r/min，滴加完成后继续交联反应1.3h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含氯化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为0.71±0.21mm，载药量72.42％，包封率60.28％，磷酸盐吸附容量26.07mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与5质量份润滑剂硬脂酸、5质量份粘合剂糊精混合，压片，使用0.5质量份蔗糖糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂，每片重1.05g，镧基蒙脱土与锆基蒙脱土合计的有效量0.45g。
慢性肾衰竭大耳白兔造模：10只雄性大耳白兔(体重3.00kg)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，构建慢性肾衰竭大耳白兔模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例10制备的片剂碾碎，掺入兔粮中，进行喂食，保证每只大耳白兔每天给药剂量(层状无机物的有效量)为30mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食大耳白兔作为空白对照。
表10实施例10凝胶层状无机物磷结合剂给药后大耳白兔的生化值
通过表10，可以看出，实施例10制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.005，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例11
将400g阳离子石墨烯(取代度0.1)加入5.00L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入150g果胶(果胶为柑橘果胶，甲基化程度38％，分子量6500Da)，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.48L/min速度滴加到羟基氧化铁溶液(5wt％)中，搅拌速度为200r/min，滴加完成后继续交联反应1.1h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含羟基氧化铁为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为0.83±0.30mm，载药量78.19±0.24％，包封率69.28±0.23％，磷酸盐吸附容量28.14mg/g。
将1质量份复合凝胶粒子与0.4质量份润滑剂液态石蜡、2质量份粘合剂聚乙烯吡咯烷酮混合，压片，使用0.2质量份蔗糖糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；每片重1.02g，阳离子石墨烯的有效量0.55g。
慢性肾衰竭大耳白兔造模：10只雄性大耳白兔(体重3.00kg)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，构建慢性肾衰竭大耳白兔模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例11制备的片剂碾碎，掺入兔粮中，进行喂食，保证每只大耳白兔每天给药剂量(层状无机物的有效量)为30mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食大耳白兔作为空白对照。
表11实施例11凝胶层状无机物磷结合剂给药后大耳白兔的生化值
通过表11，可以看出，实施例11制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.028，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例12
将500g阳离子石墨烯(取代度0.01)加入5.00L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入150g果胶(果胶为苹果果胶与人参果胶质量比2：1的混合物，甲基化程度30％，分子量4500Da)，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.12L/min速度滴加到葡萄糖酸钙溶液(4.5wt％)中，搅拌速度为300r/min，滴加完成后继续交联反应1.5h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含葡萄糖酸钙为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为0.91±0.53mm，载药量85.27±0.16％，包封率66.14±0.23％，磷酸盐吸附容量30.69mg/g。
将复合凝胶粒子装入明胶胶囊中，制得最终产品，每粒重1.02g(不计胶囊壳重量)，阳离子石墨烯的有效量0.57g。
慢性肾衰竭大耳白兔造模：10只雄性大耳白兔(体重3.00kg)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，构建慢性肾衰竭大耳白兔模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例12制备的胶囊碾碎，掺入兔粮中，进行喂食，保证每只大耳白兔每天给药剂量(层状无机物的有效量)为30mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食大耳白兔作为空白对照。
表12实施例12凝胶层状无机物磷结合剂给药后大耳白兔的生化值
通过表12，可以看出，实施例12制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.029，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
实施例13
将500g镧基蒙脱土与锌基蒙脱土混合物(质量比1：1，阳离子交换率60％)加入10L水，室温搅拌2h，使其充分溶胀；加入200g羟丙基纤维素，继续搅拌至完全溶解，将上述混合物以0.27L/min速度滴加到氯化钙溶液(2wt％)中，搅拌速度为150r/min，滴加完成后继续交联反应1.9h后制得复合凝胶，用去离子水反复洗涤后，直至洗涤液中不含氯化钙为止，冷冻干燥，制得复合凝胶粒子。复合凝胶粒子的粒径为1.02±0.24mm，载药量79.18±0.60％，包封率80.63±0.19％，磷酸盐吸附容量28.50mg/g。
将复合凝胶粒子装入淀粉胶囊中，制得最终产品，每粒重1.01g(不计胶囊壳重量)，镧基蒙脱土与锌基蒙脱土合计的有效量0.64g。
慢性肾衰竭小鼠造模：取10只Balb/c雄性小鼠(6-8周龄，体重25g)适应性饲养1周后，5/6肾切除法(5/6NX)切除，建立慢性肾衰竭小鼠模型，正常喂食5天后，空腹取血，进行相关指标的测试。将实施例13制备的胶囊碾碎，掺入鼠粮中，进行喂食，保证每只小鼠每天给药剂量(层状无机物的有效量)为0.5mg，分3次投食，持续喂2周后，空腹取血，进行相关指标的检测，结果见下表，正常喂食小鼠作为空白对照。
表13实施例13凝胶层状无机物磷结合剂给药后小鼠的生化值
通过表13，可以看出，实施例13制得的凝胶层状无机物磷结合剂具有降血磷作用，计算t值＝0.034，t值＜0.05，而对血糖、白蛋白和血钙基本没有影响。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (12)

1.一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，其特征在于：所述制备方法具体步骤如下：
1)取10-80质量份的层状无机物，室温加水搅拌，使其充分溶胀；
2)向层状无机物水溶液中加入10-30质量份的胶凝剂，继续搅拌至完全溶解得到混合物；
所述层状无机物为镧基蒙脱土、锌基蒙脱土、锆基蒙脱土、钙基膨润土、铵盐改性蒙脱土、阳离子化石墨烯、阳离子石墨中的任意一种或几种；
所述胶凝剂为果胶、黄原胶、塔拉胶、羟丙基纤维素、甲基纤维素中的任意一种或几种；
3)将上述混合物滴加到交联剂溶液中，搅拌速度为100-300r/min，滴加完成后继续交联反应0.5-2h，制得复合凝胶球，用去离子水反复洗涤数次，直至洗涤液中不含交联剂为止，然后冷冻干燥，制得复合凝胶粒子，即为凝胶基层状无机物磷结合剂；
所述交联剂为氯化铁、氢氧化铁、硫酸铁、羟基氧化铁、铁的氧化物、氯化钙、葡萄糖酸钙中的任意一种或几种。
2.根据权利要求1所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的镧基蒙脱土、锌基蒙脱土、锆基蒙脱土、钙基膨润土及铵盐改性蒙脱土中阳离子交换率为40-80％；所述阳离子化石墨烯和阳离子化石墨的取代度为0.01-0.1。
3.根据权利要求1所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中的胶凝剂特别优选为果胶，所述果胶为柑橘果胶、苹果果胶、人参果胶中的任意一种或几种；所述果胶为甲基化程度≤50％的低甲氧基果胶，分子量1000-10000Da。
4.根据权利要求1所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中的交联剂特别优选为氯化铁、氢氧化铁和羟基氧化铁中的任意一种或几种；所述交联剂溶液浓度为1-5wt％。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中的交联剂溶液浓度优选为2-5wt％，特别优选为5wt％。
6.根据权利要求1-4任意一项所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中层状无机物优选40-50质量份，步骤2)中的胶凝剂优选10-15质量份；所述步骤1)中层状无机物特别优选50质量份，步骤2)中的胶凝剂特别优选15质量份。
7.根据权利要求1-4任意一项所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的层状无机物与水的质量比为：层状无机物：水＝5-10：100，层状无机物加水搅拌时间为1-2h。
8.根据权利要求1-4任意一项所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中混合物滴加到交联剂溶液中的速度为0.1-0.5L/min。
9.根据权利要求1-4任意一项所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法，其特征在于：所述步骤4)中的复合凝胶粒子添加药学上可接受的辅料，制得片剂或胶囊剂；
所述片剂制备方法为将1质量份复合凝胶粒子与0.1-5质量份润滑剂、1-5质量份粘合剂混合，压片，使用0.2-1质量份糖包衣，制得凝胶-层状无机物片剂；所述的润滑剂为硬脂酸、滑石粉、液态石蜡中的任意一种或几种，所述的粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精、聚乙二醇中的任意一种或几种，所述的糖包衣为蔗糖、果胶、淀粉、明胶中的任意一种或几种；
所述胶囊剂制备方法为将复合凝胶粒子直接装入胶囊壳中，制得凝胶-层状无机物胶囊；所述的胶囊壳为明胶、淀粉、羟丙基甲纤维素中的任意一种或几种。
10.基于权利要求1-9任意一项所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法得到的磷结合剂，其特征在于，所述复合凝胶粒子的磷酸盐吸附容量≥10mg/g。
11.根据权利要求10所述的一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法得到的磷结合剂，其特征在于，所述复合凝胶粒子的粒径为0.5-1.5mm，载药量≥20％，包封率≥60％。
12.权利要求1-9所述一种凝胶基层状无机物磷结合剂的制备方法得到凝胶基层状无机物磷结合剂的用途，其特征在于，所述凝胶基层状无机物磷结合剂用于制备治疗高磷血症或慢性肾衰竭药物中的应用。
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