CN109528707B - 一种降压药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种降压药物组合物，它是将大豆苷元、和厚朴酚、大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇‑二硬脂酰磷脂酰乙醇胺用有机溶剂溶解，然后按照薄膜超声分散法制成脂质体混悬液，然后向脂质体混悬液中加入氢氯噻嗪、钩藤碱和稀释剂，冷冻干燥后再与崩解剂、润滑剂混合均匀，最后压片而得。本发明通过将大豆苷元与和厚朴酚制备合包脂质体，延缓了药物的释放速度，且能够与氢氯噻嗪、钩藤碱同步释放，从而提高了各药物成分在体内作用的协调性，增加了疗效。

Description

一种降压药物组合物
技术领域
本发明属于制药领域，涉及一种降压药物组合物。
背景技术
CN101297884A公开了一种浓缩型降压脉君安片或胶囊，它的活性成分是氢氯噻嗪、葛根总黄酮、钩藤总碱。该药由于在临床应用中发现降压效果欠佳，而且长期使用易产生降压抵抗，使降压效果逐渐下降。为此，本申请人于2017年11月16日申请了一种改进的降血压药物组合物，公开号为CN107951940A，它在氢氯噻嗪、葛根总黄酮、钩藤总碱的基础上增加了厚朴总酚，能够更加显著地降低收缩压和舒张压，而且还能抑制机体产生药物抗性，使降压效果更加持久。
但是，该药物的制剂水平仍比较落后，导致药物半衰期很短，生物利用度很低，从而缩短了持效时间，因此必须加大服用剂量，增加用药次数，从而不利于提高用药依从性。另外，药效成分同步释放与吸收是获得系统整体协调作用的必要条件之一，而由于本品是中西复方制剂，各成分在体内的释放速度差异很大，从而导致各成分的协调性较差，疗效还有待于进一步提高。
发明内容
本发明的目的是针对上述缺陷，提供一种具有缓释效果，而且各成分能协调同步释放的降压药物组合物。
上述目的是通过以下技术方案实现的：
一种降压药物组合物，由以下重量配比的成分的组成：
Figure BDA0001883576230000011
Figure BDA0001883576230000021
制备方法包括以下步骤：
1)将大豆苷元、和厚朴酚、大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺用有机溶剂溶解，然后按照薄膜超声分散法制成固含量为0.1-0.5％的脂质体混悬液；
2)向脂质体混悬液中加入氢氯噻嗪、钩藤碱和稀释剂，冷冻干燥后再与崩解剂、润滑剂混合均匀，最后压片，即得。
优选地，所述成分的重量配比是：
Figure BDA0001883576230000022
所述稀释剂可以是淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、甘露醇、麦芽醇、微晶纤维素等。本发明优选为预胶化淀粉，不仅更有利于成型，而且能在一定程度上调节药物的释放速度。
所述崩解剂为交联羧甲基纤维素纳、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等，本发明优选为交联聚维酮。
所述润滑剂为聚乙二醇、硬脂酸镁等，优选为硬脂酸镁。
所述有机溶剂为体积比为1：4的氯仿/甲醇混合溶剂。
大豆苷元具有改善心功能、扩张血管、促进微循环等多种功能，临床研究已证明具有降压活性，同时大豆苷元也是葛根总黄酮的主要成分；和厚朴酚是厚朴总酚中的主要成分，临床研究也证明具有较好的降压活性。本发明以葛根总黄酮中的单一活性成分大豆苷元代替葛根总黄酮，以和厚朴酚代替厚朴总酚，不仅能保证降压疗效，同时使药物的释放速度更加可控，能够与其它药物同步释放。
本发明通过将大豆苷元与和厚朴酚制备合包脂质体，延缓了药物的释放速度，且能够与氢氯噻嗪、钩藤碱同步释放，从而进一步提高了各药物成分在体内作用的协调性，增加了疗效。
体外释放度测定结果表明：本发明提供的组合物在8小时的大豆苷元的累积释放率为90.25％、和厚朴酚的累积释放率为93.43％、氢氯噻嗪的累积释放率为100％、钩藤碱的累积释放率为84.85％，24小时各组分的累积释放率均为100％。各组分累积释放结果表明具有缓释效果，同时各组分两两对比的同步释放相似因子f2均大于50，表明该制剂各组分的体外释放同步性较好，从而能更好地发挥协同治疗作用。
附图说明
图1：脂质体的粒径分布图。
图2：脂质体的TEM图。
图3：脂质体片剂各组分累积释放率曲线。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细地说明。
仪器与试剂
日本岛津高效液相色谱仪(包括LC-20AD二元泵、SPD-20A紫外检测器、CTO-20AC柱温箱、SIL-20ACHT自动进样器、LC-Solution工作站)；Phenomenex ODS柱(150mm×4.6mm 5μm，5μm)，Cartridge Guard Column E,Ei保护柱(30mm×10mm，3μm)；德国Eppendorf 5810R型高速离心机；德国Sartorius BP211D型电子天平；天津仪器厂VORTEX-5型漩涡震荡器；昆山市超声仪器有限公司KQ-250E型超声波清洗器；巩义市予华仪器DF-101S集热式恒温加热磁力加热搅拌器；上海亚荣生化仪器RE-2000A型旋转蒸发器；宁波新芝JY92-Ⅱ超声波细胞粉碎机；美国Gilson P型移液器；8000-14000透析袋(BIOSHARP公司)、北京国药龙立科技有限公司DP30A单冲式压片机、天津天大天发ZRS-6G智能溶出试验仪、北京博医康实验仪器有限公司FD-1A-50型冷冻干燥机。
和厚朴酚(批号20131118，质量分数≥98％，武汉泰凯塞科技有限公司)；大豆苷元(批号C06N6Y5504,上海源叶生物有限公司)；钩藤碱(鼎瑞化工(上海)有限公司)；氢氯噻嗪(CAS:58-03-5)；预胶化淀粉PC-10(批号7094，日本旭化成)；交联聚维酮(批号03100269039)；微晶纤维素(批号20141211，国药集团化学试剂有限公司)；大豆磷脂酰胆碱(上海艾韦特医药科技有限公司)；胆固醇(批号：B41239，上海艾韦特医药科技有限公司)；聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(mPEG2000-DSPE)(批号：B50845，上海东尚医药科技有限公司)；分析纯氯仿(国药集团化学试剂有限公司)；分析纯甲醇(国药集团化学试剂有限公司)；色谱纯甲醇(美国Tedia公司)；色谱纯乙腈(美国Tedia公司)；屈臣氏蒸馏水。
实施例1
Figure BDA0001883576230000041
制备方法：
1)制备大豆苷元、和厚朴酚脂质体：称取大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、大豆苷元和和厚朴酚，漩涡震荡使其溶于氯仿和甲醇(1:4，V/V))混合溶剂中，然后按照薄膜超声分散法制备脂质体混悬液：先将混合溶液40℃减压旋转蒸发除去有机溶剂至容器内壁形成一层脂质体薄膜，然后加入超纯水使固含量为0.15％，于60℃搅拌水化脂质体薄膜，接着冰浴下超声使脂质体破碎并均化，最后过0.22μm滤膜进行整粒，从而制得大豆苷元、和厚朴酚长循环脂质体混悬液。
采用透析法测大豆苷元、和厚朴酚合包脂质体的包封率。取脂质体混悬液，用甲醇破乳，离心后取上清，HPLC法测定大豆苷元与和厚朴酚的质量浓度(C0)。另取上述脂质体混悬液于透析袋内，以蒸馏水为介质透析24h，离心后取上清，HPLC法测定透析介质中大豆苷元、和厚朴酚的质量浓度(C1)，计算大豆苷元、和厚朴酚的包封率。
包封率/％＝[1-C1/C0]×100％，
测得大豆苷元包封率为58.8％，和厚朴酚包封率为97.0％。
脂质体的粒径，电位与表面形态：脂质体平均粒径为172.433±1.401nm，PDI为0.235±0.004，zeta电位为-44.3±1.249mV。粒径仪测定条件：工作电压230V 50HZ，平衡时间20s；cell type：DTS0012。脂质体粒度分布见图1，表明在该制备工艺条件下，所制备的脂质体粒度分布窄，大小分布均匀。
将脂质体混悬液用纯水稀释10倍，用镊子夹住铜网边缘捞取合包脂质体，室温自然干燥后用磷钨酸复染，待完全干燥后采用TEM观察微粒的形状和结构见图2。工作条件：加速电压200KV，发射器LaB6。结果表明所制备的脂质体为圆形或椭圆形，大小基本均匀一致。
2)片剂的制备：向脂质体混悬液中加入氢氯噻嗪、钩藤碱和预胶化淀粉，冷冻干燥，再与交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，最后压片，即得。
片剂体外释放度测定：
按照《中华人民共和国药典》(2015版)四部“0931溶出度与释放度测定法”规定，采用浆法测定本发明片剂在水溶液中的体外释放度。取上述片剂1片置于500mL水中，桨转速100r·rpm，水浴温度37℃，分别于5、15、30、45、60、90、120、240、360、480、600、720、1440min取样6mL，并及时补充等温度等体积的溶出介质。对每个时间点的样品经12000r/min离心后取上清，用HPLC法检测目标物含量。
100％溶出量测定：取0.5g本发明片剂置容量瓶中，加溶出介质适量，超声使完全崩解，加溶出介质定容至500mL，摇匀后取1ml混悬液1200rpm离心10min，取上清测定目标物含量，取上清测定目标物含量，作为100％溶出液。
根据公式计算累积释放率：
累计释放率i(％)＝[V1×(C1+C2+…+Ci-1)+V2×Ci]/(V0×C0)×100％
其中V1为每个时间点的取样量，V2为溶出介质体积，C1～Ci为每个时间点测得的物质的浓度，V0为100％溶出时介质的体积，C0为100％溶出时物质的浓度。其累积释放率曲线如图3所示。由图可知，本发明提供的组合物在8小时基本释放完全，其中大豆苷元的累积释放率为90.25％、和厚朴酚的累积释放率为93.43％、氢氯噻嗪的累积释放率为100％、钩藤碱的累积释放率为84.85％，24小时各组分的累积释放率均为100％。
各组分同步释放相似因子：
同时，采用相似因子法对本发明片剂体外释放曲线进行比较，相似因子(f2)用如下公式表示：
f2＝50log[1+1/n∑(Rt-Tt)2]-1/2×100]
其中，Rt为一种组分t时的释放度，Tt为另一组分t时的释放度，n为试验取样点。如果50≤f2≤100，表明两组份的释放曲线在各个观测点的平均差值不超过10％，释放度曲线相似。f2值越接近100，两条释放曲线的相似度越高。
片剂各组分之间的同步释放相似因子见表1，结果发现个组分之间同步释放因子均大于50，表明制剂中各组分在释放介质中能够同步释放。
表1实施例1脂质体片剂各组分同步释放相似因子
物质 f 2
氢氯噻嗪/大豆苷元 55.33±1.53
氢氯噻嗪/钩藤碱 70.66±10.41
氢氯噻嗪/和厚朴酚 70.67±1.53
大豆苷元/钩藤碱 55.00±2.00
大豆苷元/和厚朴酚 65.67±2.08
钩藤碱/和厚朴酚 72.00±4.36
以上结果表明：本发明制备的片剂在8小时内各组分才基本释放完全，各组分累积释放结果表明具有缓释效果。同时，本发明中的四种成分大豆苷元、和厚朴酚、氢氯噻嗪、钩藤碱的体外释放曲线高度相似，各组分两两对比的同步释放相似因子f2均大于50，表明该制剂各组分能够实现同步释放，从而能更好地发挥协同治疗作用。
实施例2
一种降压药物组合物，它由以下重量配比的成分的组成：
Figure BDA0001883576230000061
制备方法包括以下步骤：
1)将大豆苷元、和厚朴酚、大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺用氯仿和甲醇(1:4，V/V))混合溶剂溶解，然后按照薄膜超声分散法制成固含量为0.3％的脂质体混悬液：先将混合溶液40℃减压旋转蒸发除去有机溶剂至容器内壁形成一层脂质体薄膜，然后加入超纯水使固含量为0.3％，于60℃搅拌水化脂质体薄膜，接着冰浴下超声使脂质体破碎并均化，最后过0.22μm滤膜进行整粒，从而制得大豆苷元、和厚朴酚长循环脂质体混悬液。
测得大豆苷元包封率为61.5％，和厚朴酚包封率为97.8％。
2)向脂质体混悬液中加入氢氯噻嗪、钩藤碱和预胶化淀粉，冷冻干燥后再与交联聚维酮、硬脂酸镁混合均匀，最后压片，即得。
片剂在8小时内各组分基本释放完全，同步释放相似因子见表2。
表2实施例2脂质体片剂各组分同步释放相似因子
物质 f 2
氢氯噻嗪/大豆苷元 52.23±1.21
氢氯噻嗪/钩藤碱 68.94±8.69
氢氯噻嗪/和厚朴酚 65.24±2.11
大豆苷元/钩藤碱 52.38±1.56
大豆苷元/和厚朴酚 63.89±1.67
钩藤碱/和厚朴酚 70.86±3.69
实施例3
一种降压药物组合物，它由以下重量配比的成分的组成：
Figure BDA0001883576230000071
Figure BDA0001883576230000081
测得大豆苷元包封率为57.8％，和厚朴酚包封率为95.6％。
片剂在8小时内各组分基本释放完全，同步释放相似因子见表3。
表3实施例3脂质体片剂各组分同步释放相似因子
物质 f 2
氢氯噻嗪/大豆苷元 53.78±2.01
氢氯噻嗪/钩藤碱 66.83±10.24
氢氯噻嗪/和厚朴酚 67.35±1.20
大豆苷元/钩藤碱 53.39±2.32
大豆苷元/和厚朴酚 61.88±1.92
钩藤碱/和厚朴酚 71.78±4.56

Claims (5)

1.一种降压药物组合物，其特征在于由以下重量配比的成分组成：
大豆苷元 0.9-1.7％
和厚朴酚 0.9-1.7％
氢氯噻嗪 0.2-0.8％
钩藤碱 1-5％
大豆磷脂酰胆碱 10-20％
胆固醇 2-8％
聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 2-8％
稀释剂 62.6-80％
崩解剂 2-10％
润滑剂 0.1-1％
制备方法包括以下步骤：
1）将大豆苷元、和厚朴酚、大豆磷脂酰胆碱、胆固醇、聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺用体积比为1：4的氯仿/甲醇混合溶剂溶解，然后按照薄膜超声分散法制成固含量为0.1-0.5％的脂质体混悬液；
2）向脂质体混悬液中加入氢氯噻嗪、钩藤碱和稀释剂，冷冻干燥后再与崩解剂、润滑剂混合均匀，最后压片，即得。
2.如权利要求1所述的降压药物组合物，其特征在于由以下重量配比的成分组成：
大豆苷元 1.3％
和厚朴酚 1.3％
氢氯噻嗪 0.4％
钩藤碱 2.5％
大豆磷脂酰胆碱 15.5％
胆固醇 5.7％
聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺 5.2％
稀释剂 62.6％
崩解剂 5.0％
润滑剂 0.5％。
3.如权利要求1或2所述的降压药物组合物，其特征在于：所述稀释剂为预胶化淀粉。
4.如权利要求1或2所述的降压药物组合物，其特征在于：所述崩解剂为交联聚维酮。
5.如权利要求1或2所述的降压药物组合物，其特征在于：所述润滑剂为硬脂酸镁。
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和厚朴酚长循环脂质体的制备及药动学研究;陈一桢等;《中草药》;20170930;第48卷(第18期);第3720-3727页 *

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CN109528707A (zh) 2019-03-29

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