CN109517038A - 一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L] - Google Patents

一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L] Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种α‑芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I 15L]，α‑芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I 15L]结构如下本发明的有益效果是得到新的α‑芋螺毒素Mr1.1，能够作用于人体α9α10nAChR，活性远高于α‑芋螺毒素Vc1.1,能够开发出新的用于治疗疼痛或肿瘤的多肽药物。

Description

一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]。
背景技术
α9α10乙酰胆碱受体(nAChR)为近年来新发现的乙酰胆碱受体亚型之一，是治疗慢性疼痛的靶标，对外伤和化疗引起的疼痛具有明显作用，另外α9α10nAChR被发现在肿瘤细胞中被过量表达，也可作为抗肿瘤药物作用靶点。目前，特异性作用于α9α10nAChR的α-芋螺毒素为Vc1.1，RgIA和PeIA等。但是由于人体和老鼠体内α9α10nAChR的差异性，这些毒素在人体α9α10nAChR上的活性明显下降，不足以成药。其中Vc1.1本已进入二期临床，结果在人体α9α10nAChR上活性下降了100倍(相比于老鼠α9α10nAChR)。因此急需找出新的能够特异性作用于人体α9α10nAChR的芋螺毒素，并对其进行构效关系研究，以便开发出新的用于治疗疼痛或抗肿瘤的多肽类药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]，本发明的有益效果是得到新的α-芋螺毒素Mr1.1，能够作用于人体α9α10nAChR，活性远高于α-芋螺毒素Vc1.1,能够开发出新的用于治疗疼痛或肿瘤的多肽药物。
本发明所采用的技术方案是α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]结构如下
进一步，所述α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]能够作用于人体α9α10nAChR，活性远高于α-芋螺毒素Vc1.1,能够开发出新的用于治疗疼痛或肿瘤的多肽药物。
附图说明
图1是Mr1.1以及Mr1.1[I15L]的合成方法。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行详细说明。
Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]是通过PCR对Conus marmoreus的毒液管的cDNA序列进行扩增而得到的新的α-4/7芋螺毒素。Can Peng.Weihua Chen.et.al.的研究表明，Mr1.1可在体外特异性抑制鼠神经元nAChR，并在体外显示出镇痛作用。Mr1.1能够特异性作用于老鼠α7nAChR。其能够在1umol水平抑制40％乙酰胆碱引起的α6α3β2nAChR的电流强度，因此，其镇痛作用来源于其对于这些受体的作用上，不仅仅包括α7nAChR。关于其合成，Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]通过化学合成的手段进行研究，以固相合成为基础，采取Fmoc保护的策略，以及二步氧化法合成得到，Mr1.1以及Mr1.1[I15L]的合成方法如图1所示。
α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]为多肽类化合物，其包含有两对二硫键，为I–III、II–IV连接方式,且C端酰胺化。其结构如附图所示(其氨基酸结构均用氨基酸的简写表示，两个半胱氨酸之间的连接表示其侧链之间形成的二硫键)。α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]结构如下：
本发明实验证明，α9α10乙酰胆碱受体(nAChR)为近年来新发现的乙酰胆碱受体亚型之一，是治疗慢性疼痛的靶标，对外伤和化疗引起的疼痛具有明显作用。α-芋螺毒素Vc1.1，RgIA在老鼠α9α10nAChR表现出很强活性，但是在人体α9α10nAChR上实验时，活性却明显下降，分别降低100倍和300倍左右，影响其成药有效性。新发现的α-芋螺毒素Mr1.1却表现出对人体α9α10nAChR明显的活性，明显高于α-芋螺毒素Vc1.1，RgIA，因此有望开发成为治疗疼痛的新型多肽药物。测定α-芋螺毒素Mr1.1在人体α9α10nAChR上的活性，发现，α-芋螺毒素Mr1.1对于人体α9α10nAChR有更强的结合力，远大于α-芋螺毒素Vc1.1，RgIA，非常有望开发出成为用于治疗疼痛或肿瘤的新的多肽类药物。
以上所述仅是对本发明的较佳实施方式而已，并非对本发明作任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施方式所做的任何简单修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围内。

Claims (2)

1.一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]，其特征在于：
α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]结构如下
2.按照权利要求1所述一种α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]，其特征在于：所述α-芋螺毒素Mr1.1及其突变体Mr1.1[I15L]能够作用于人体α9α10nAChR，活性远高于α-芋螺毒素Vc1.1,能够开发出新的用于治疗疼痛或肿瘤的多肽药物。
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