CN109504758A - 一种用于检测cyp2d6基因突变的试剂盒 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及本一种用于检测CYP2D6基因突变的试剂盒，包括用于检测检测CYP2D6基因的单碱基置换、缺失突变等5种基因变异的检测试剂。使用本发明的试剂盒可在同一个反应条件下同时对5个与CYP2D6基因相关的突变进行高通量检测。检测的特异性强，灵敏度高，最低检测限为1ng/μL，用时短，从标本送检到得出结果可在2小时以内完成。

Description

一种用于检测CYP2D6基因突变的试剂盒
技术领域
本发明涉及药物代谢酶基因检测领域，更特别地，涉及一种用于检测CYP2D6基因的试剂盒。
背景技术
据世界卫生组织(WHO)公布，世界各国住院患者发生药物不良反应的比例为10-20％，其中5％的患者死于严重药物不良反应。我国发生药物不良反应的患者占住院患者的10-30％，每年因药物不良反应入院的患者达500万人次，每年约有19万人死于药物不良反应。因此药物基因组学研究已经成为当前全球热点，个体化用药、个体化治疗更是各种医药生物国际学术会议的讨论重点。
CYP2D6是CYP酶家族重要的成员之一，占肝脏酶总量的2-9％，但是参与20-30％药物的代谢，包括β受体阻滞剂、抗抑郁药、抗心律失常药、抗精神病药(如销售额最大的阿立哌唑)、镇痛药等。CYP2D6是第一个被确认由单基因控制的P450酶。CYP2D6位于第22号染色体上，共含有9个外显子和8个内含子，总长度约为5400bp，是一个完整的功能性基因。CYP2D6基因存在多态性，目前发现CYP2D6超过100个突变位点，主要包括单核苷酸变异、大片段基因的丢失以及拷贝数变异。这些变异使CYP2D6基因呈现多态性，并决定其编码蛋白的酶活性表现为缺失、降低、正常或是增加等几种类型，进一步对药物的代谢同样表现出多样性。
因CYP2D6基因多态性与多种药物的临床应用相关，如：β受体阻滞剂、抗抑郁药、抗心律失常药、抗精神病药、镇痛药等，包括：阿立哌唑、阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、曲马多、氯氮平、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因、匹莫齐特、丁苯那嗪、伊潘立酮等。因此，对CYP2D6的基因分型检测可以用于以上多种药物的个性化用药辅助诊断。
由于对临床具有重要的意义，CYP2D6的多态性研究已经成为目前研究的热点。目前国内外的检测CYP2D6基因突变的产品，如Amersham Bioscience(GE healthcare)的CodeLink P450，Roche的AmpliChip CYP450Test等，价格昂贵，所需的检测时间较长，耗费人力，从核酸提取到结果获取超过8小时。而其它以PCR为基础的检测基因突变的技术，如直接测序法，PCR-单链构象多态性分析(SSCP)检测，这些技术存在灵敏度低，样品易污染、假阳性率高的缺点。另外目前也常用Taqman荧光探针法，但Taqman荧光探针法灵敏度低、假阳性率高、耗时较长，而且通量小。
因此，需要一种新的检测CYP2D6基因基因突变的试剂盒及检测方法，使得对CYP2D6基因突变的灵敏度高，假阳性率高，通量大，且检测周期短。
发明内容
我们在研究中发现，影响中国人CYP2D6功能的常见突变有8个，包括酶活性正常型等位基因*1、*2，快代谢型基因变异为基因重复变异，慢代谢型基因变异*3、*4、*5，中代谢型基因变异*9、*10、*14、*41。这些基因基因突变可引起酶活性和数量的差异，从而影响药物的疗效个体差异，导致疗效不足或毒副作用的产生。
基于以上研究，本发明提供了一种用于检测遗CYP2D6基因的试剂盒，其特征在于，包括用于检测CYP2D6*2、*3、*4、*5、*9基因型的检测试剂。
在一个优选实施方案中，所述检测试剂包括用于扩增覆盖所述基因的突变位点的引物对，以及检测所述突变位点的探针。
在一个优选实施方案中，所述CYP2D6基因的突变为CYP2D6*2、*3、*4、*5、*9的基因型。
在一个优选实施方案中，所述CYP2D6基因的突变中，
用于检测CYP2D6*2的引物对如SEQ ID NO 1和2所示，探针如SEQ ID NO 3和4所示；
用于检测CYP2D6*3的引物对如SEQ ID NO 5和6所示，探针如SEQ ID NO 7和8所示；
用于检测CYP2D6*4的引物对如SEQ ID NO 9和10所示，探针如SEQ ID NO 11和12所示；
用于检测CYP2D6*5的引物对如SEQ ID NO 13和14所示，探针如SEQ ID NO 15所示；
用于检测CYP2D6*9的引物对如SEQ ID NO 16和17所示，探针如SEQ ID NO 18和19所示。
并应用12行×12列的设计的高通量微流控芯片阵列技术实现准确、快速和经济的同时检测CYP2D6基因的12个常见功能性基因点突变和拷贝数变异，功能性基因位点覆盖度高，检出率和准确度都较高；
使用微流控核酸检测仪MF800，并应用12行×12列的设计的高通量微流控芯片阵列技术实现准确、快速和经济的同时检测多位点CYP2D6基因突变，每一列的每个样品可以与微流控阵列中的8个变位点(SNP)的探针反应。可以根据实验需要设置NTC、野生型、杂合型、突变型质控模板。
本试剂盒可应用Taqman-MGB荧光探针法结合微流控技术，解决现有技术中CYP2D6基因检测灵敏度低、假阳性率高、周期长，通量小的技术问题。
使用本发明的试剂盒可在同一个反应条件下同时对5个与CYP2D6基因的相关突变进行高通量检测。检测的特异性强，灵敏度高，最低检测限为1ng/μL，用时短，从标本送检到得出结果可在2小时以内完成。适用于对CYP2D6基因的检测及筛查。
附图说明
图1为使用实施例中的试剂盒检测得到的CYP2D6*2型分析结果的散点图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
1.突变位点的检测
1.1检测技术和仪器
为了能够快速高通量地检测这些突变，我们采用微流控技术，包括微流控芯片和微流控平台两个部分。
微流控芯片是将微流控通道、阀门和反应仓集成在一张芯片上，通过气压、温度控制系统及荧光分析系统自动完成反应体系混合，实现多达9216个PCR反应。大大降低了手工加样的步骤和时间，完成整个过程约2小时。
微流控芯片上都精密设置了许多微通道(样本、试剂、控制液通道)和微反应仓，预先在进样口分别加入试剂、样本和控制液，通过气压控制可实现芯片上的不同阀门开关，精准控制溶液在芯片通道内流动，在反应仓中混合，最多可以实现9216个nL级的PCR反应仓，进行实时荧光定量PCR反应。
我们采用的微流控平台由Ascend MF600型微流控核酸扩增仪(对应Fluidigm的Juno)和Ascend MF800型微流控核酸检测仪(对应Fluidigm的Biomark)组成。
Ascend MF600型微流控核酸扩增仪(Juno)PCR与普通扩增仪的区别主要在于微流控技术，原理如下：
微流控核酸扩增仪所使用芯片将微流控通道、阀门和反应仓集成在一张芯片上，通过微流控核酸扩增仪气压控制系统和温度控制系统自动完成反应体系混合和PCR反应。
微流控核酸扩增仪嵌入式PC控制系统可校准和监测仪器的性能，识别和记录芯片条码。利用触摸LCD显示屏，自定义和选择需要的试验程序。仪器采用的芯片将微流控通道、阀门和反应仓集成在一张芯片上，通过气压控制系统控制样本及试剂在微流控芯片每一个微小的反应室内的精准流动和混合，温控模块实现PCR过程中快速、精确、均匀的升温/降温，在芯片上实现微流控PCR反应。完全取代人工操作，实现反应体系混合和PCR反应的全自动化。微流控核酸扩增仪包括气压控制系统及温控控制模块，气压控制系统通过真空泵的气压控制液体在微流控芯片中的精准流动，可作为芯片样本及试剂预处理控制器，嵌入式PC可校准和监测仪器的性能；温控模块控制PCR过程中快速、精确、均匀的升温/降温。用户可利用触摸LCD显示屏，自定义和选择需要的试验程序。
微流控核酸检测仪原理类似于实时荧光定量PCR仪。原理如下：微流控核酸检测仪所使用芯片将微流控通道、阀门和反应仓集成在一张芯片上，可自动完成PCR反应及结果分析。在PCR反应刚开始时，试剂量充足，模板和产物的浓度都足够低，产物不与引物竞争，扩增以恒定的指数速率增长。后期反应速率不再呈指数增长，扩增呈可变线性增长，进入线性增长期。在平台期，扩增速率趋近于零。
1.2检测引物和探针设计
微流控芯片与平台的结合可实现高通量快速的检测。但是，在一张芯片上，所有反应体系的反应条件是一致的，需要在引物和探针方面进行综合考虑，实现所有5种检测反应能在同一个反应条件下得到有效并且精确的检测结果。这给一次性检测不同的位点带来了很大难度。
我们花了大量时间进行研究和实验验证，设计了以下引物和探针以实现一次性对上述5个位点进行有效而精确的检测。引物和探针的如表1所示。
表1检测引物和探针
编号 名称 序列
SEQ ID NO 1 *2上游引物 GGTCACCATCCCGGCAG
SEQ ID NO 2 *2下游引物 CCGTTCTGTCCCGAGTATGC
SEQ ID NO 3 *2野生型探针 FAM-CCACTATGCACAGGTT-MGB
SEQ ID NO 4 *2突变型探针 VIC-CCACTATGCGCAGGTT-MGB
SEQ ID NO 5 *3上游引物 CAAGGTCCTACGCTTCCAAA
SEQ ID NO 6 *3下游引物 AAGGCCTCAGTCAGGTCTCG
SEQ ID NO 7 *3野生型探针 FAM-AACTGAGCACGGATG-MGB
SEQ ID NO 8 *3突变型探针 VIC-ACTGAGCACAGGATG-MGB
SEQ ID NO 9 *4上游引物 TGGGTGATGGGCAGAAGG
SEQ ID NO 10 *4下游引物 TGCTCACGGCTTTGTCCA
SEQ ID NO 11 *4野生型探针 FAM-CCACCCCCAAGACG-MGB
SEQ ID NO 12 *4突变型探针 VIC-CCACCCCCAGACG-MGB
SEQ ID NO 13 *5上游引物 GTCACCAGGAAAGCAAAGACA
SEQ ID NO 14 *5下游引物 TCTTCACCTCCCTGCTGCAG
SEQ ID NO 15 *5突变型探针 FAM-CCGGCCCAGCCACCATGGT-BHQ1
SEQ ID NO 16 *9上游引物 GCTAACTGAGCACAGGATGACC
SEQ ID NO 17 *9下游引物 CCTCCCCTCATTCCTCCTG
SEQ ID NO 18 *9野生型探针 FAM-CAGAGATGGAGGTGAGAGTGGCTGC-BHQ1
SEQ ID NO 19 *9突变型探针 HEX-CAGAGATGGAGAAGGTGAGAGTGGCTGC-BHQ1
2.3反应体系组成和反应条件。
所述模板可以为全血、干血斑。
反应条件如表2所示。
表2反应条件
3具体检测示例
5对引物及9个探针由英潍捷基合成；192.24芯片购自Fluidigm公司；ROX参比染料购自Life公司；特异性PCR反应液购自Applied Biosystems公司。
仪器：微流控核酸扩增仪(Juno)、微流控核酸检测仪(Biomark)、2720型PCR扩增仪，涡旋振荡器，离心机。
采用本试剂盒以临床已确认型别的共计120例临床上应用β受体阻滞剂的高血压患者的血液作为样本，3例纯合阳性质控、3例杂合阳性质控(质粒)和4例阴性质控(NTC)为模板，建立微流控荧光PCR检测5项CYP2D6基因的反应体系，最终以循环结束后散点图作为结果判断的标准。
配制引物探针mix X，其中X表示数字1-5，分别代表第一至第五个型别。按照表3分别配制5个型别的引物探针mix。将引物探针mix X按照表4所示配制10×试剂，分别标记为Assay 1-5。按表5配制样本预混液，然后将样本预混液与模板配制成最终反应体系(表6)。
表3引物探针mix的配制
表4 10×试剂的配制
表5样本预混液的配制
表6最终反应体系的配制
将反应体系上载至微流控芯片上，于微流控平台中进行进行荧光PCR检测反应，反应条件如表2所示。
图1为CYP2D6*2型别的分析结果图，其中XX为阳性纯合，XY为杂合，YY为野生型，NTC为阴性质控。120例样本统计结果如表7。结果显示，本发明的试剂盒检测结果与实际相符。
表7 120例样本的CYP2D6型别检测结果统计
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 广东腾飞基因科技股份有限公司
<120> 一种用于检测CYP2D6基因突变的试剂盒
<160> 19
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 17
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
ggtcaccatc ccggcag 17
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
ccgttctgtc ccgagtatgc 20
<210> 3
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
ccactatgca caggtt 16
<210> 4
<211> 16
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 4
ccactatgcg caggtt 16
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
caaggtccta cgcttccaaa 20
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 6
aaggcctcag tcaggtctcg 20
<210> 7
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 7
aactgagcac ggatg 15
<210> 8
<211> 15
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 8
actgagcaca ggatg 15
<210> 9
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 9
tgggtgatgg gcagaagg 18
<210> 10
<211> 18
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 10
tgctcacggc tttgtcca 18
<210> 11
<211> 14
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 11
ccacccccaa gacg 14
<210> 12
<211> 13
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 12
ccacccccag acg 13
<210> 13
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 13
gtcaccagga aagcaaagac a 21
<210> 14
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 14
gtcaccagga aagcaaagac a 21
<210> 15
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 15
ccggcccagc caccatggt 19
<210> 16
<211> 22
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 16
gctaactgag cacaggatga cc 22
<210> 17
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 17
cctcccctca ttcctcctg 19
<210> 18
<211> 25
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 18
cagagatgga ggtgagagtg gctgc 25
<210> 19
<211> 28
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 19
cagagatgga gaaggtgaga gtggctgc 28

Claims (8)

1.一种用于检测CYP2D6基因突变的试剂盒，其特征在于，包括用于检测CYP2D6的一个或多个基因突变的检测试剂。
2.根据权利要求1所述的试剂盒，其特征在于，所述检测试剂包括用于扩增覆盖所述基因的突变位点的引物对，以及检测所述突变位点的探针。
3.根据权利要求2所述的试剂盒，其特征在于，所述CYP2D6基因的突变为CYP2D6*2、*3、*4、*5、*9基因型的一个或多个。
4.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，所述CYP2D6基因的突变中，用于检测CYP2D6*2的引物对如SEQ I D NO 1和2所示，探针如SEQ I D NO 3和4所示。
5.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，所述CYP2D6基因的突变中，用于检测CYP2D6*3的引物对如SEQ I D NO 5和6所示，探针如SEQ I D NO 7和8所示。
6.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，所述CYP2D6基因的突变中，用于检测CYP2D6*4的引物对如SEQ I D NO 9和10所示，探针如SEQ I D NO 11和12所示。
7.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，所述CYP2D6基因的突变中，用于检测CYP2D6*5的引物对如SEQ I D NO 13和14所示，探针如SEQ I D NO 15所示。
8.根据权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，所述CYP2D6基因的突变中，用于检测CYP2D6*9的引物对如SEQ I D NO 16和17所示，探针如SEQ I D NO 18和19所示。
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