CN109481399B - Pickering乳液和具有温度控释行为的载药乳液及制备方法 - Google Patents

Pickering乳液和具有温度控释行为的载药乳液及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种Pickering乳液和具有温度控释行为的载药乳液及制备方法，利用不同接枝率的SiO2@PNIPAm粒子为颗粒稳定剂，分别制备出W/O或O/W型Pickering乳液、并以不同温度响应性的O/W型乳液为药物载体，构筑了一系列温度释药行为不同的Pickering乳液。本发明所用的单体、溶剂等原料均可工业化生产，实验反应时间短，反应条件温和，在兼顾可操作性的同时不影响化学组成的变化，并且适用于多次重复循环的系统，粒子回收容易。除了在生物医药领域，在需要特定条件下破乳的领域，如：原油开采、化妆品、微型反应器等领域，也具有重要应用价值。

Description

Pickering乳液和具有温度控释行为的载药乳液及制备方法
技术领域
本发明属于响应性乳液和药物缓释领域，涉及一种Pickering乳液和具有温度控释行为的载药乳液及制备方法，具体涉及利用不同接枝率的SiO2@PNIPAm粒子为颗粒稳定剂，分别制备出W/O或O/W型Pickering乳液、并以不同温度响应性的O/W 型乳液为药物载体，构筑了一系列温度释药行为不同的Pickering乳液。
背景技术
乳液在许多互不相容液体共存的工业过程和商业产品中发挥着重要的作用，而传统乳液一般用表面活性剂和两亲聚合物作为乳液的稳定剂，表面活性剂和两亲聚合物可以吸附在油/水界面，依靠静电作用和空间排斥力阻碍乳化液滴的凝结。然而，用表面活性剂作为乳液稳定剂，不仅成本较高而且表面活性剂回收困难；另外，一些两亲聚合物还对生物组织有刺激作用甚至会损伤生物细胞，限制了其在生物医药领域的应用。
Pickering乳液即固体颗粒稳定乳液，Pickering乳液不仅保留了传统表面活性剂稳定乳液的特性，而且与传统表面活性剂稳定剂相比还具有稳定性更好，易回收，毒性低，环境友好等其他优势，与此同时，还可以通过对固体颗粒稳定剂的改性得到不同性质的Pickering乳液，例如，利用颗粒的响应行为，如pH敏感型、气体敏感型、磁力敏感型、温度响应性及多重响应性等可制备不同响应行为的Pickering乳液，这使得 Pickering乳液在化妆品和生物医药领域拥有重要的应用价值。
温度响应性的Pickering乳液优势在于兼顾可操作性的同时不影响化学组成的变化，并且适用于多次重复循环的系统，粒子回收容易。在Pickering乳液中，颗粒的表面结构对于乳液的稳定起着关键作用。研究表明，颗粒表面过于亲水或过于亲油都不能形成稳定的乳液，只有当颗粒表面的亲水性和亲油性适中时，乳液才能稳定存在。然而，市场上销售的粒子大多都是亲水性的，因此，人们已经开始使用各种不同的方法来改变纳米粒子表面的润湿性，以稳定乳液。
NIPAm(LCST约为32℃)由于其良好的生物相容性和敏感的温敏性，被广泛的应用于Pickering乳液体系纳米粒子的改性。当温度较低时，酰胺键可以和水中的羟基形成氢键，NIPAm链在水中呈现出舒展的状态，表现出较好的亲水性；当温度升高 (>32℃)时，酰胺键和水形成的氢键被破环，NIPAm链发生塌缩呈现出“球状”，其亲水性降低，表现出疏水性。
利用不同接枝率的SiO2@PNIPAm粒子制备的O/W或O/W型Pickering乳液能够在室温下长期(>3月)稳定存在。当温度提高到40℃时，SiO2表面接枝的PNIPAm将经历由“线性”到“球形”的转变，基团的亲水性降低，乳液迅速失稳出现破乳及相分离现象。利用此性能，在生物医药领域，可以通过温度刺激乳液发生破乳释放水相或油相内的药物，达到药物缓释的目的，释放效率接近100％。同时在需要特定条件下破乳的领域，如：原油开采、化妆品、微型反应器等领域，也具有重要应用价值。
发明内容
要解决的技术问题
为了避免现有技术的不足之处，本发明提出一种Pickering乳液和具有温度控释行为的载药乳液及制备方法，利用不同接枝率的SiO2@PNIPAm粒子为颗粒稳定剂，分别制备出W/O或O/W型Pickering乳液、并以不同温度响应性的O/W型乳液为药物载体，构筑了一系列温度释药行为不同的Pickering乳液，为载药乳液提供新的制备思路。
技术方案
一种Pickering乳液，其特征在于包括SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂，水溶液和油相；所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂水溶液在水溶液中的浓度为2-9mg/mL；所述水油比为1:1；4:6或6:4；当所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂的PNIPAm的粒子接枝率分别为5％和7％，分别记做：SiO2@short-PNIPAm-I、SiO2@short-PNIPAm-II时，得到 W/O型Pickering乳液；当所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂的SiO2@PNIPAm粒子的接枝率10-30％，根据其接枝率由小自大顺序，分别记做SiO2@medium-PNIPAm，接枝率10％；SiO2@long-PNIPAm-I，接枝率15％；SiO2@long-PNIPAm-II，接枝率20％； SiO2@long-PNIPAm-III，接枝率25％时，得到O/W型Pickering乳液；所述油相为三氯乙烯或肉豆蔻异丁酯。
所述水溶液为纯水或浓度为0.5-2mol/L的无机盐水溶液。
无机盐水溶液的盐为NaCl、Na2CO3中的一种或几种。
所述PNIPAm的粒子的粒径为80-120nm。
一种制备所述Pickering乳液的制备方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：将SiO2@PNIPAm与水的分散液和油相混合；所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂水溶液在水溶液中的浓度为2-9mg/mL；所述水油比为1:1；4:6或6:4；
步骤2：以转速为10000-18000r/min进行高速剪切后，得到稳定的W/O型Pickering乳液；所述W/O型Pickering平均乳滴粒径为0.6-10μm；
当步骤1所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂的PNIPAm的粒子接枝率分别为5％和 7％，分别记做：SiO2@short-PNIPAm-I、SiO2@short-PNIPAm-II时，得到W/O型Pickering 乳液；当步骤1所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂的SiO2@PNIPAm粒子的接枝率 10-30％，根据其接枝率由小自大顺序，分别记做SiO2@medium-PNIPAm，接枝率10％； SiO2@long-PNIPAm-I，接枝率15％；SiO2@long-PNIPAm-II，接枝率20％； SiO2@long-PNIPAm-III，接枝率25％时，得到O/W型Pickering乳液。
一种采用所述Pickering乳液的不同温度控释行为的载药乳液，其特征在于包括SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂，脂溶性药物、水溶液和油相；所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂水溶液在水溶液中的浓度为2-9mg/mL；所述水油比为1:1；所述脂溶性药物在油相中的浓度为：6-15mg/mL；所述水溶液为纯水或浓度为0.5-2mol/L的无机盐水溶液；所述油相为肉豆蔻异丁酯；所述脂溶性药物为阿司匹林、视黄醇或布洛芬；当所述 SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂的SiO2@PNIPAm粒子的接枝率15-30％，根据其接枝率由小自大顺序，分别记做SiO2@long-PNIPAm-I，接枝率15％；SiO2@long-PNIPAm-II，接枝率20％；SiO2@long-PNIPAm-III，接枝率25％时，得到O/W型载药乳液。
所述水溶液为纯水或浓度为0.5-2mol/L的无机盐水溶液。
无机盐水溶液的盐为NaCl、Na2CO3中的一种或几种。
所述PNIPAm的粒子的粒径为80-120nm。
一种制备所述不同温度控释行为的载药乳液的方法，其特征在于步骤如下：
步骤1：将脂溶性药物与油相制成分散液，所述脂溶性药物在油相中的浓度为： 6-15mg/mL；
步骤2：将SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂与水制成分散液，所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂在水溶液中的浓度为2-9mg/mL；
步骤2：以转速为10000-18000r/min进行高速剪切后，得到稳定的W/O型Pickering乳液；所述W/O型Pickering平均乳滴粒径为0.6-10μm；
当步骤2所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂的PNIPAm的粒子的接枝率15-30％，根据其接枝率由小自大顺序，分别记做bSiO2@long-PNIPAm-I，接枝率15％； SiO2@long-PNIPAm-II，接枝率20％；SiO2@long-PNIPAm-III，接枝率25％时，得到 O/W型载药乳液。
有益效果
本发明提出的一种Pickering乳液和具有温度控释行为的载药乳液及制备方法，利用不同接枝率的SiO2@PNIPAm粒子为颗粒稳定剂，分别制备出W/O或O/W型 Pickering乳液、并以不同温度响应性的O/W型乳液为药物载体，构筑了一系列温度释药行为不同的Pickering乳液。药物溶在水相或油相之中，通过升高温度的方法使SiO2表面接枝的PNIPAm经历由“线性”到“球形”的转变，基团的亲水性降低，乳液迅速失稳出现破乳及相分离现象，释放水相或油相内溶解的药物，达到药物缓释的目的，释放效率接近100％。实验所用的单体、溶剂等原料均可工业化生产，实验反应时间短，反应条件温和，在兼顾可操作性的同时不影响化学组成的变化，并且适用于多次重复循环的系统，粒子回收容易。除了在生物医药领域，在需要特定条件下破乳的领域，如：原油开采、化妆品、微型反应器等领域，也具有重要应用价值。
附图说明
图1：以不同接枝率的SiO2@PNIPAm粒子为稳定剂，制备的Pickering乳液温度响应性比较：
六种不同接枝率的SiO2@PNIPAm粒子稳定的乳液在25和40℃下的实物照片，其中Ⅰ代表SiO2@short-PNIPAm-I；Ⅱ代表SiO2@short-PNIPAm-II；Ⅲ代表 SiO2@medium-PNIPAm；Ⅳ代表SiO2@long-PNIPAm-I；Ⅴ代表SiO2@long-PNIPAm-II；Ⅵ代表SiO2@long-PNIPAm-III。
图2：以不同接枝率的SiO2@PNIPAm粒子为稳定剂，制备的载药乳液分别于25℃恒温水浴和40℃恒温水浴中的累积释药率曲线：
三种接枝率较长的SiO2@PNIPAm粒子稳定的装载阿司匹林药物的乳液在25和 40℃下的累计释药曲线，其中Ⅳ代表SiO2@long-PNIPAm-I；Ⅴ代表 SiO2@long-PNIPAm-II；Ⅵ代表SiO2@long-PNIPAm-III。
具体实施方式
现结合实施例、附图对本发明作进一步描述：
一种W/O型Pickering乳液制备方法，其特征在在于：其组分配方分别为： SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂，水溶液和油相。SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂的PNIPAm的粒子接枝率分别为5％和7％，分别记做：SiO2@short-PNIPAm-I、 SiO2@short-PNIPAm-II；粒子的粒径在80-120nm。
水溶液为纯水或无机盐水溶液，其中盐种类可为NaCl、Na2CO3中的一种或几种，浓度为0.5-2mol/L。
油相为三氯乙烯、肉豆蔻异丁酯等中的任一种。
制备具体步骤如下：
配置一定浓度的SiO2@PNIPAm与水的分散液，将其与一定比例的油相混合，经高速剪切后，制备出稳定的W/O型Pickering乳液；所述高速剪切转速为10000-18000 r/min；制得的W/O型Pickering平均乳滴粒径为0.6-10μm。
所述颗粒稳定剂水溶液在水溶液中的浓度为2-9mg/mL；
所述乳液的水油比为1:1；4:6；6:4；
一种O/W型Pickering乳液制备方法，其特征在在于：其组分配方分别为： SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂，水溶液和油相。其中颗粒稳定剂SiO2@PNIPAm粒子的接枝率10-30％，根据其接枝率由小自大顺序，分别记做SiO2@medium-PNIPAm(接枝率10％)和SiO2@long-PNIPAm-I(接枝率15％)、SiO2@long-PNIPAm-II(接枝率20％)、 SiO2@long-PNIPAm-III(接枝率25％)；SiO2的粒径在80-120nm。
水溶液为纯水或无机盐水溶液，其中盐种类可为NaCl、Na2CO3中的一种或几种，浓度为0.5-2mol/L。
油相为三氯乙烯、肉豆蔻异丁酯等中的任一种。
制备具体步骤如下：
配置一定浓度的SiO2@PNIPAm与水的分散液，将其与一定比例的油相混合，经高速剪切后，制备出稳定的O/W型Pickering乳液；高速剪切转速为10000-18000r/min。制得的O/W型Pickering平均乳滴粒径为0.6-10μm。该类SiO2@long-PNIPAm粒子制备的O/W型Pickering乳液具有显著的温度升高后失稳的现象。
所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂在水溶液中的浓度为2-9mg/mL；
所述乳液的水油比为1:1；4:6；6:4。
一种具有不同温度控释行为的O/W型载药乳液的制备方法，其特征在在于：其组分配方分别为：SiO2@long-PNIPAm颗粒稳定剂、水溶液、脂溶性药物和油相。
其中颗粒稳定剂为三种颗粒，SiO2@long-PNIPAm-I、SiO2@long-PNIPAm-II，和SiO2@long-PNIPAm-III，粒子的粒径在80-120nm。
水溶液为纯水或无机盐水溶液，其中盐种类可为NaCl、Na2CO3中的一种或几种，浓度为0.5-2mol/L。
脂溶性药物为阿司匹林、视黄醇、布洛芬等中的一种。
油相为肉豆蔻异丁酯。
制备步骤为：配置一定浓度的脂溶性药物与油相的分散液。配置一定浓度的颗粒稳定剂SiO2@long-PNIPAm与水的分散液，将其与一定比例的油相混合，经高速剪切后，制备出具有不同温度控释行为的O/W型载药Pickering乳液。高速剪切转速为 10000-18000r/min。
乳液的水油比为1:1；
颗粒稳定剂在水溶液中的浓度为2-9mg/mL；
脂溶性药物在油相中的浓度为：6-15mg/mL。
水溶液为纯水或无机盐水溶液，其中盐种类可为NaCl、Na2CO3中的一种或几种，浓度为0.5-2mol/L。
具体实施例：工艺步骤中所涉及化学原料与试剂均为常规市售分析纯。
按照本发明所述方法制备得到负载有脂溶性药物的乳液，以阿司匹林为例具体步骤如下：室温(25℃)条件下密封静置1d左右使乳液状态稳定，然后利用胶头滴管将乳液移入截留分子量为500的透析袋中。分别置于不同温度(25℃、40℃)恒温水浴中(250mL去离子水)，匀速搅拌，于预设时间点取3mL透析外相，利用UV-vis 光谱测量其在294nm处的吸光度，利用阿司匹林标准曲线确定外相中阿司匹林浓度，最后按如下公式2-4计算累计释药率(CR)：
Figure BDA0001908285330000081
cn：第n次取样的阿司匹林浓度，单位：mg/mL。
实施案例：
实施例1
称量25mg的SiO2@short-PNIPAm-I粒子，将其分散在5mL去离子水中，在冰水浴条件下，置于超声清洗机中超声5min左右至粒子均匀分散后，加入5mL肉豆蔻酸异丙酯作为油相，冰水浴条件下采用均质搅拌器搅拌5min(18000r/min)。即得到的 W/O型Pickering乳液。
实施例2
称量25mg的SiO2@short-PNIPAm-II粒子，将其分散在5mL去离子水中，在冰水浴条件下，置于超声清洗机中超声5min左右至粒子均匀分散后，加入6mL肉豆蔻酸异丙酯作为油相，冰水浴条件下采用均质搅拌器搅拌5min(16000r/min)。即得到的W/O型Pickering乳液。
实施例3
称量25mg的SiO2@medium-PNIPAm粒子，将其分散在5mL去离子水中，在冰水浴条件下，置于超声清洗机中超声5min左右至粒子均匀分散后，加入5mL三氯乙烯作为油相，冰水浴条件下采用均质搅拌器搅拌5min(18000r/min)。即得到的O/W 型Pickering乳液。
实施例4
称量25mg的SiO2@long-PNIPAm-I粒子，将其分散在5mL去离子水中，在冰水浴条件下，置于超声清洗机中超声5min左右至粒子均匀分散后，作为水相；称量35mg 的阿司匹林，将其分散在5mL肉豆蔻酸异丙酯中，冰水浴条件下采用均质搅拌器搅拌5min(18000r/min)。即得到的O/W型载药乳液。
实施例5
称量25mg的SiO2@long-PNIPAm-II粒子，将其分散在5mL去离子水中，在冰水浴条件下，置于超声清洗机中超声5min左右至粒子均匀分散后，作为水相；称量 75mg的视黄醇，将其分散在5mL肉豆蔻酸异丙酯中，冰水浴条件下采用均质搅拌器搅拌5min(18000r/min)。即得到的O/W型载药乳液。
实施例6
称量25mg的SiO2@long-PNIPAm-III粒子，将其分散在5mL NaCl溶液(1mol/L) 中，在冰水浴条件下，置于超声清洗机中超声5min左右至粒子均匀分散后，作为水相；称量45mg的布洛芬，将其分散在5mL肉豆蔻酸异丙酯中，冰水浴条件下采用均质搅拌器搅拌5min(16000r/min)。即得到的O/W型Pickering乳液。
附：不同接枝率SiO2@PNIPAm粒子稳定的乳液分别于25℃和40℃恒温水浴72h 的累积释药率。
Figure BDA0001908285330000091

Claims (3)

1.一种Pickering乳液的不同温度控释行为的载药乳液，其特征在于：所述载药乳液包括SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂，脂溶性药物、水溶液和油相；所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂在水溶液中的浓度为2-9mg/mL；所述水溶液和油相的体积比为1:1；所述脂溶性药物在油相中的浓度为：6-15mg/mL；所述水溶液为纯水或浓度为0.5-2mol/L的无机盐水溶液；所述油相为肉豆蔻异丁酯；所述脂溶性药物为阿司匹林、视黄醇或布洛芬；所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂中PNIPAm的接枝率为15-30％；所述载药乳液的制备方法，具体步骤如下：
步骤1：将脂溶性药物与油相制成分散液，所述脂溶性药物在油相中的浓度为：6-15mg/mL；
步骤2：将SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂与水溶液制成分散液，所述SiO2@PNIPAm颗粒稳定剂在水溶液中的浓度为2-9mg/mL；
步骤3：将步骤1和2所得的分散液混合，然后以转速为10000-18000r/min进行高速剪切后，得到O/W型载药乳液。
2.根据权利要求1所述Pickering乳液的不同温度控释行为的载药乳液，其特征在于，其特征在于：无机盐水溶液的盐为NaCl、Na2CO3中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述Pickering乳液的不同温度控释行为的载药乳液，其特征在于，其特征在于：所述SiO2@PNIPAm的粒子的粒径为80-120nm。
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