CN109476645A - 作为vanin-1酶抑制剂的新的嘧啶甲酰胺 - Google Patents

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Abstract

公开了化合物、其可药用盐，其中所述化合物具有如说明书中定义的结构(I)

Description

作为VANIN-1酶抑制剂的新的嘧啶甲酰胺
本发明涉及新的杂环化合物或其可药用盐及包含其的药物组合物。本发明还涉及通过向受试者给药治疗有效量的这些化合物或其盐治疗受试者的方法。通常，这些化合物起vanin-1酶的抑制剂作用。
背景技术
Vanin-1是一种在肾、肝和小肠中高水平表达的细胞表面相关的、锚定糖基磷脂酰肌醇(GPI)的蛋白质。在各种炎症和氧化应激条件下，多种细胞类型中Vanin-1的表达可以上调。在小鼠和人的血清中发现了可溶性Vanin-1，表明Vanin-1可以从细胞表面脱落(Rommelaere S,等人PPARalpha regulates the production of serum Vanin-1byliver.FEBS Lett.2013Nov 15；587(22):3742-8)。在人类中已经描述了三种Vanin家族成员(Vanin-1、Vanin-2和Vanin-3)，这些被归类为腈水解酶超家族的生物素酶分支的成员(Kaskow BJ,等人Diverse biological activities of the vascular non-inflammatorymolecules-the Vanin pantetheinases.Biochem Biophys Res Commun.2012Jan13；417(2):653-8)。
迄今为止，唯一已知的Vanin-1的底物是泛酰巯基乙胺，据信Vanin-1在体内起主要的泛酰巯基乙胺酶的作用，催化其水解产生泛酸(维生素B5)和巯乙胺(Pitari G,等人Pantetheinase activity of membrane-bound vanin-1:lack of free cysteamine intissues of vanin-1deficient mice.FEBS Lett.2000；483:149-154)。这些产物影响各种生物进程。泛酸(Panthothenicacid)是一种合成辅酶A(CoA)的必需因子，辅酶A是一种参与许多代谢过程比如脂肪酸合成和丙酮酸氧化的辅因子。氨基-硫醇巯乙胺，Vanin-1酶促反应的第二种产物，影响细胞氧化还原状态(Kaskow BJ,等人Diverse biologicalactivities of the vascular non-inflammatory molecules-the Vaninpantetheinases.Biochem Biophys Res Commun.2012Jan13；417(2):653-8和Nitto T,Onodera K.The Linkage between coenzyme A metabolism and inflammation:roles ofPantetheinase.Journal of pharmacological sciences 2013:123:1-8)。
Vanin-1-缺乏的小鼠没有显示任何发育缺陷，它们也没有显示明显的自发表型(spontaneous phenotype)。然而，在代谢性挑战和/或氧化应激和组织损伤的情形中，显示出各种Vanin-1-依赖性表型。Vanin-1-缺乏的小鼠显示出对于-辐射或给药百草枯(paraquat)引起的氧化组织损伤的抗性，其与谷胱甘肽水平的显著升高有关(Berruyer C,等人Vanin-1-/-mice exhibit a glutathione mediated tissue resistance tooxidative stress.Mol Cell Biol.2004；24:7214-7224)。Vanin-1缺乏的动物也受到保护能抵抗多种小鼠模型的IBD(包括DSS(葡聚糖硫酸酯)和TNBS(三硝基苯磺酸酯)结肠炎)，如通过保护粘膜屏障和减少炎症性浸润所证实的(Berruyer C,等人Vanin-1 licensesinflammatory mediator production by gut epithelial cells and controls colitisby antagonizing peroxisome proliferator-activated receptorγactivity.J ExpMed.2006；203:2817-2827and等人Vanin-1-/-mice show decreased NSAID-andSchistosoma-induced intestinal inflammation associated with higherglutathione stores.J Clin Invest.2004；113:591-597)。在人类中，在来自IBD患者的结肠粘膜中，Vanin-1的表达显著增加，并且Vanin-1基因的调控区中的功能多态性与炎性肠疾病的易感性有关(Gensollen T,et.al.Functional polymorphisms in the regulatoryregions of the VNN1 gene are associated with susceptibility to inflammatorybowel diseases.Inflamm Bowel Dis.2013Oct；19(11):2315-25)。另外，患有溃疡性结肠炎的患者发展为结肠直肠癌的风险增加，并且在结肠炎相关的癌症模型中，Vanin-1敲除的小鼠显示肿瘤的发生率显著降低(Pouyet L,等人Epithelial vanin-1controlsinflammation-driven carcinogenesis in the colitis-associated colon cancermodel.Inflamm Bowel Dis.2010Jan；16(1):96-104)。
Vanin-1是一种肝脏的糖异生的关键活化剂(Chen S,等人Vanin-1 is a keyactivator for hepatic gluconeogenesis.Diabetes.2014Jun；63(6):2073-85.doi:10.2337/db13-0788.Epub2014Feb18)。Vanin-1在体外调节平滑肌细胞的活化，并在体内调节响应于颈动脉结扎的新内膜增生(neointimal hyperplasia)的发展。VNN1基因的多态性与血压和HDL水平相关，进一步支持了Vanin-1在心血管疾病中的作用。在Sf-1转基因小鼠中，Vanin-1缺乏防止小鼠发展为肾上腺皮质的瘤形成，表明了Vanin-1在某些癌症中的作用。在感染的背景中，Vanin-1缺乏减少了肉芽肿形成和针对贝纳特氏立克次体(Coxiellaburnetii，一种引起Q热的细菌)的组织损伤。与正常个体相比，在牛皮癣的皮肤损伤中，Vanin-1高度上调。在患有儿童免疫血小板减少症(ITP)的患者的全血中，Vnn-1的基因表达也上调，其中VNN1的过表达与慢性ITP的进展相关。另外，在患有多种肾脏病症的患者尿液中已检测到Vanin-1升高，所述肾脏病症包括系统性红斑狼疮、肾脏毒物(nephrotoxicant)-诱导的肾损伤和2型糖尿病(Rommelaere S,等人PPARalpha regulatesthe production of serum Vanin-1by liver.FEBS Lett.2013Nov 15；587(22):3742-8)。
需要起vanin-1酶的抑制剂作用的新的有效的小分子化合物。已报道具有vanin活性的化合物包括例如在WO 2014/048547中公开的那些。将Pfizer Inc在2015年5月29日提交的共同悬而未决的美国临时申请62/167962和Pfizer Inc在2015年7月21日提交的共同悬而未决的美国临时申请62/195005的全部内容都通过援引并入本文中。
发明简述
本发明涉及式I的化合物
其中
G为具有一个、两个或三个N的6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个、两个或三个选自下述的取代基取代：卤素、OH、氰基、C1-C4烷基、-NR8aC(O)R8b、-NR8aSO2R8b、-(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2、-C(O)OH、-N(R8a)2、-(CR6aR6b)tSO2R8b、-(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2、C1-C4烷氧基、-S(C1-C3烷基)或C3-C5环烷基，其中所述烷基、环烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个卤素、OH、OCH3或C3-C5环烷基取代；
L为NH或O；
Z为键；-(CR5aR5b)q-；-CH2(CR5aR5b)m-；或-(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-，其中W为S、O或NR7；
或所述化合物的可药用盐或所述化合物或所述盐的互变异构体。
本发明还提供包括所述化合物的药物组合物、所述化合物的使用方法、利用所述化合物和其它治疗剂的组合疗法以及所述化合物的制备方法。本发明还提供用于制备本发明的化合物的中间体。
特别地，本发明的化合物或其可药用盐可抑制vanin-1酶。因此，这样的化合物可用于治疗通过抑制vanin-1酶介导的或另外地与抑制vanin-1酶相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的受试者给药有效量的本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明进一步提供一种抑制细胞中vanin-1酶的方法，包括用治疗有效量的式I的化合物、或其可药用盐、或包括治疗有效量的式I的化合物或其可药用盐的药物组合物接触所述细胞。
vanin-1酶的抑制剂可用于治疗与全身或组织炎症、对于感染或低氧的炎症反应、细胞活化和增殖、脂类代谢、纤维化有关的多种疾病或病症，和治疗病毒感染。因此，抑制Vanin-1将对于大量未满足需要的多种治疗适应症具有潜力。
附图简述
图1为实施例142的PXRD图案。
图2为实施例145a，8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮甲磺酸酯的X射线晶体结构(ORTEP图)。
详细说明
本发明涉及本发明的新杂环化合物，其通常抑制vanin-1酶。
通过参考以下本发明的示例性实施方案及其中所包括的实施例的详细说明，可以更容易地理解本发明。应当理解，本发明不限于特定的合成方法，其当然可以变化。也应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案，而不意欲构成限制。
将本文提及的所有专利、专利申请及参考文献的全部内容通过援引并入本文。
本发明的其他特征和优点将根据本说明书和描述本发明的附加的权利要求是显而易见的。本发明的许多特征并非必须完整地由权利要求所体现。然而，应当理解，所有这样的新颖主题都是本发明的一部分。
定义
除非本文另有规定，否则关于本发明使用的科学和技术术语具有本领域普通技术人员普遍理解的含义。除非上下文另有明确的规定，否则如本说明书和附加权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述(the)”包括复数指示物。
术语“约”指相对术语，表示其所指的名义值±10％的近似值，在一个实施方案中，指±5％，在另一个实施方案中，指±2％。对于本公开内容的领域而言，除非特别说明该值需要较严格范围，否则该近似值水平是合适的。
术语“烷基”指直链或支链的饱和烃部分，其仅由碳原子和氢原子组成。在一个实施方案中，包含1至6个碳原子；和在另一个实施方案中，包含1至4个碳原子；和在另一个实施方案中，包含1至3个碳原子。这类取代基的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基(包括正-丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。根据需要，烷基可任选地如权利要求所定义的在每个碳原子处被取代。典型取代包括但不限于氟、氯、OH、氰基、烷基(任选取代的)、烷氧基、环烷基等。
在某些情况下，烃取代基(即烷基、环烷基等)中的碳原子数由前缀“Cx-Cy-”或“Cx-y”表示，其中x为所述取代基中碳原子数的最小值且y为所述取代基中碳原子数的最大值。因此，例如，“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C3-C6环烷基或C3-6环烷基指含有3至6个碳环原子的饱和环烷基。
术语“环烷基”指含有3至12个碳原子的由单、双或三环构成的完全氢化的非芳香族环。因此，环烷基可以为典型地含有3至7个环原子的单环。实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基及环己基。可选地，2或3个环可以稠合在一起，比如双环癸烷基和十氢萘基。术语“环烷基”还包括桥连二环烷基系统，比如但不限于二环[2.2.1]庚烷和二环[1.1.1]戊烷。所述环烷基可任选地如本文所述被取代，根据需要，被1至5个如本文定义的合适取代基取代，所述取代基包括但不限于例如C1-C4烷基、氧代、OH、CH2OH、卤素、C1-C4烷氧基、氰基或C(O)NH2，其中所述烷基和烷氧基任选地被OH、卤素、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、-S(C1-C4烷基)或C3-C5环烷基取代。
术语“杂环烷基”指引入一、二、三或四个杂原子(选自N、O或S)和3至12个碳原子的由1至3个环构成的单价饱和基团。杂环烷基可以任选地如本文定义的被取代。杂环烷基部分的实例包括但不限于：任选取代的哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂基(azepinyl)、吡咯烷基、咪唑啉基、吗啉基、奎宁环基、噻二唑烷基(thiadiazolylidinyl)、苯并噻唑烷基(benzothiazolidinyl)、苯并噁唑烷基(benzoazolylidinyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜、二氢喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。根据需要，杂环烷基可任选地被1至5个如本文定义的合适取代基(比如，包括但不限于例如C1-C4烷基、氧代、OH、CH2OH、卤素、C1-C4烷氧基、氰基或C(O)NH2)取代，其中所述烷基和烷氧基任选地被下述基团取代：OH、卤素、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、-S(C1-C4烷基)或C3-C5环烷基。术语“杂环烷基”还包括具有例如环烷基、芳基或杂芳基的稠环系统。
除非另有指明，否则单独的或与另一术语组合的术语“杂烷基”指，除非另有说明，饱和的直链或支链烃基团，其由所述数量的碳原子和1至3个选自O、N和S的杂原子组成，其中所述N和S原子可任选地被氧化且所述N杂原子可任选地被季铵化。所述杂原子O、N及S可以置于所述杂烷基的任何内部位置。所述杂原子S可置于所述杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的其余部分连接的位置。至多2个杂原子可以是相连的。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”，可互换地使用，指式-OR的部分，其中R为通过氧原子键合的如本文定义的直链饱和烷基或支链饱和烷基。所述烷氧基可任选地如本文定义的被取代。这样的烷氧基的非限制性实例为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
术语“芳基”指含有1或2个环的碳环芳香族系统，其中这样的环可以是稠合的。如果所述环是稠合的，则所述环中的一个必须为完全不饱和的，且稠合环可可以为完全饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。术语“稠合的”指第二个环通过与第一个环共有(即，分享)两个相邻原子而存在(即，连接或形成)。术语“稠合的(fused)”等同于术语“稠合的(condensed)”。所述芳基可以如本文定义的任选地被取代。术语“芳基”涵盖芳香族基团，比如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基、苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮基、2,3-二氢-1H-茚基和1,2,3,4-四氢萘基。根据需要，芳基可以任选地被1至5个如本文定义的合适的取代基取代，所述取代基为比如C1-C4烷基、氧代、OH、CH2OH、卤素、C1-C4烷氧基、氰基或C(O)NH2，其中所述烷基和烷氧基任选地被下述基团取代：OH、卤素、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、-S(C1-C4烷基)或C3-C5环烷基等。
除非另有指明，否则单独的或与另一术语组合的术语“杂烷基”指，除非另有说明，饱和的直链或支链烃基团，其由所述数量的碳原子和1至3个选自O、N和S的杂原子组成，其中所述N和S原子可任选地被氧化且所述N杂原子可任选地被季铵化。所述杂原子O、N及S可以置于所述杂烷基的任何内部位置。所述杂原子S可置于所述杂烷基的任何位置，包括烷基与分子的其余部分连接的位置。至多2个杂原子可以是相连的。
术语“杂芳基”指含有5至6个环原子的芳香族环结构，其中所述环原子中的至少一个为杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子独立地选自碳、氧、氮及硫。杂芳基取代基的实例包括6元环取代基，比如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基；和5元环取代基，比如三唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基和异噻唑基。在具有杂芳基取代基的基团中，键合所述基团的杂芳基取代基的环原子可以为杂原子之一，或者其可以为环碳原子。类似地，如果所述杂芳基取代基反而被基团或取代基取代，则所述基团或取代基可以与所述杂原子中的一个键合，或其可以与环碳原子键合。术语“杂芳基”还包括吡啶基N-氧化物和含有吡啶N-氧化物环的基团。
进一步的实例包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、哒嗪-2(1H)-酮基、嘧啶-2(1H)-酮基、吡嗪-2(1H)-酮基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基、6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶基、1,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑基、2,4,5,6-四氢环戊并[c]吡唑基、5,6-二氢-4H-吡咯并[1,2-b]吡唑基、6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑基、5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吲唑基和4,5,6,7-四氢-2H-吲唑基。根据需要，杂芳基可以任选地被1至5个如本文定义的合适的取代基取代，所述取代基为比如C1-C4烷基、氧代、OH、CH2OH、卤素、C1-C4烷氧基、氰基或C(O)NH2，其中所述烷基和烷氧基任选地被下述基团取代：OH、卤素、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、-S(C1-C4烷基)或C3-C5环烷基等。
单环杂芳基和杂环烷基的实例包括呋喃基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯基、异吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑基、异咪唑基、咪唑啉基、咪唑浣基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、二硫杂环戊二烯基(dithiolyl)、氧硫杂环戊二烯基(oxathiolyl)、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、异噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、噻噁二唑基、噁噻唑基(oxathiazolyl)、噁二唑基(包括噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基)、吡喃基(包括1,2-吡喃基或1,4-吡喃基)、二氢吡喃基、吡啶基、哌啶基、二嗪基(包括哒嗪基)、嘧啶基、哌嗪基、三嗪基(包括s-三嗪基、as-三嗪基和v-三嗪基)、噁嗪基(包括2H-1,2-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基或2H-1,4-噁嗪基)、异噁嗪基(其包括o-异噁嗪基或p-异噁嗪基)、噁唑烷基、异噁唑烷基、噁噻嗪基(包括1,2,5-噁噻嗪基或1,2,6-噁噻嗪基)、噁二嗪基(包括2H-1,2,4-噁二嗪基或2H-1,2,5-噁二嗪基)和吗啉基。
术语“杂芳基”还包括具有1或2个环的稠环系统，其中这样的环可以是稠合的，其中稠合为如上定义的。应当理解，如果碳环基或杂环基可以经由不同环原子键合或以其它方式连接指定底物而未指出具体连接位点，则考虑所有可能的连接点，无论是经由碳原子或例如三价氮原子。例如，术语“吡啶基”指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”指2-或3-噻吩基等。
在某些实例中，含有一或多个杂原子的环取代基(即杂芳基或杂环烷基)的原子数由前缀“x-至y-元”表示，其中x为形成所述取代基的环部分的原子的最小数，y为形成所述取代基的环部分的原子的最大数。因此，例如，“5-至6-元杂芳基”指在所述杂芳基的环部分含有5至6个原子(包括一或多个杂原子)的杂芳基。用于本发明的杂原子选自N、O和S。
环系统的具体实施方案包括，例如∶8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基、基于本文所述实施例，对于本领域技术人员显而易见的是其它环系统预期作为本发明的一部分。
环系统的进一步实施方案包括下述的，其也包括示例性的环取代基∶
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基、(3aR,4R,7aS)-相对(rel)-4-羟基八氢-2H-异吲哚-2-基、(3aR,4R,7aS)-相对-4-羟基八氢-2H-异吲哚-2-基、(8-反式)-8-甲氧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、(1R,5S,6R)-相对-6-(羟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基、3-氮杂二环[3.2.2]壬-3-基、[(3-内型)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬-6-基、8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基、1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、八氢吡嗪并[1,2-a]氮杂-2(1H)-基、8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基、7,9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基、3-甲基-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮-基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基、(3aR,7aR)-相对-3a-(羟甲基)八氢-2H-异吲哚-2-基、6-(三氟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基、六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基、3-甲基-1,7-二氧杂-3,10-二氮杂螺[4.6]十一烷-2-酰-基、(6S,7S)-相对-7-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、4-甲氧基-1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、(6S,7R)-相对-7-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基、6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛-5-基、(7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂[2.2.1]庚-2-基、(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基、(3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基和(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基。
如本文使用的，除非另有说明，术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”分别意味着包括具有指定数量的碳原子且其中至少一个氢被卤素原子替代的支链和直链饱和的脂肪族"烷基"或"烷氧基"基团，其中"烷基"和"烷氧基"为如本文定义的。如本文使用的术语“卤素原子”指F、Cl、Br和I。卤代烷基包括全卤代烷基，其中烷基的所有氢都已经被卤素替代(例如，-CF3、-CF2CF3)。在其中两个或多个氢原子被卤素原子替代的某些实施方案中，卤素原子可以相同(例如，CHF2、-CF3)或不同(例如，CF2Cl)。其中如指出的，卤代烷基或卤代烷氧基可以任选地被除了卤素之外的一个或多个取代基取代。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氯乙基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基基团。
除非另有说明，否则如本文使用的术语"酰氨基"指-C(＝O)NH2。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“卤素”或"卤素原子"指包括氟(其可以描述为-F)、氯(其可以描述为-Cl)、溴(其可以描述为-Br)或碘(其可以描述为-I)的基团。
除非另有说明，否则如本文使用的术语"羟基(hydroxy)"和"羟基(hydroxyl)"可互换地使用，如本文使用的指-OH基团。如本文使用的，除非另有说明，否则术语“羟烷基”和“羟基烷氧基”意味着包括具有指定数量的碳原子且其中至少一个氢被-OH基团替代的支链和直链饱和的脂肪族"烷基"或"烷氧基"基团，其中"烷基"和"烷氧基"为如本文定义的。其中如指出的，羟烷基和羟基烷氧基可以任选地被除了-OH之外的一个或多个取代基取代。羟烷基的实例包括但不限于CH2OH、CH2CH2OH或CH2(OH)CH2OH。
除非另有说明，否则如本文使用的术语"氧代"或"羰基"指＝O。
除非另有说明，否则如本文使用的术语"羧基"指-CO2H。
除非另有说明，否则如本文使用的术语磺酰基指-SO2-。
如本文使用的术语“取代的”在整个说明书中使用。术语“取代”在本文中定义为一个非环状或环状的部分，其具有一个或多个被如本文下述定义的取代基替代的(例如1-10个)氢原子。取代基包括能够一次性替代单个部分的一个或两个氢原子的那些，以及还有可替代两个相邻双键上的两个氢原子性成所述取代基的那些。例如，替代单个氢原子的取代基包括但不限于卤素、羟基等。两个氢原子替代包括但不限于羰基、肟基等。替代相邻碳原子的两个氢原子的取代基包括但不限于环氧基等。当部分描述为“被取代”时，任何数量的其氢原子都可以如上所述被替代。例如，二氟甲基为取代的C1烷基；三氟甲基为取代的C1烷基；4-羟苯基为取代的芳基环；(N,N-二甲基-5-氨基)辛基为取代的C8烷基；3-胍基丙基为取代的C3烷基；和2-羧基-3-氟吡啶基为取代的杂芳基。
多部分取代基经由由“-”指示的原子键合。为了说明，该术语“-OC1-C3羟基烷基”为羟基取代的OC1-C3烷基基团。进一步，连接多部分取代基的任何碳数量前缀仅适用于紧邻其后的部分。为了说明，术语“环烷基(C1-C4)烷基”包含两个部分∶烷基和环烷基。环烷基(C1-C4)烷基上的(C1-C4)前缀指烷基环烷基的烷基部分含有1至4个碳原子，(C1-C4)前缀不描述环烷基部分。
如果一组取代基一起描述为任选地被取代基清单中的一个或多个取代，则该基团可以包括(1)不可取代的取代基，(2)没有被任选的取代基取代的可取代的取代基，和/或(3)被一个或多个任选的取代基取代的可取代的取代基。
如果一个取代基被描述为其“可以被特定数量的非氢取代基取代的”或“任选地被特定数量的非氢取代基取代的”，则该取代基可以是(1)未被取代；或(2)被至多特定数量的非氢取代基或被所述取代基上可取代位点的最大数量(取较小者)的非氢取代基取代。因此，例如，如果取代基被描述为任选地被一个、两个或三个取代基取代，则具有小于三个可取代位点的任何杂芳基将任选地仅被至多与如杂芳基具有的可取代位点一样多的非氢取代基取代。为了说明，四唑基(其仅具有一个可取代位点)将任选地被至多一个非氢取代基取代。
在本说明书的各个位置，化合物的取代基以组或范围方式公开。特别地预期说明书包括这样的组和范围的成员中的各个和每个单独的子组合。例如，术语"C1-6烷基"特别地意味着分别公开了C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。例如，术语“C1-3烷基”特别地意味着分别公开了C1、C2、C3、C1-C3、C1-C2和C2-C3烷基。
本发明的化合物可以含有碱性氮原子(例如，烷基胺或杂环，比如吡啶等)，通过用氧化剂(例如，mCPBA和/或过氧化氢)处理，其可以转化为N-氧化物，提供本发明的其它化合物。因此，可以转变为N-氧化物(N→O或-N+-O-)衍生物的所有含氮化合物都是本发明的一部分。
如果取代基被描述为“独立地”具有超过一个变量，则取代基的每个实例的选择独立于从可获得的变量清单的其它变量。因此，每个取代基可以与其它取代基相同或不同。
如本文使用的术语“式I”、“式II”、“式IIa-IIg:和/或“式Ia-Ig”可以在下文中称为“本发明的化合物”、“本发明”和统称为“式I的化合物”。因此，术语“式I的化合物”等包括式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If和Ig的化合物以及式II、IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg的化合物，无论是大写的、粗体与否。还定义这样的术语包括式I的化合物的所有形式，包括其水合物、溶剂化物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型物、互变异构体及代谢产物。例如，本发明的化合物或其可药用盐可以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。当溶剂或水被紧密结合时，复合物会具有与湿度无关的定义明确的化学计量。然而，当弱结合溶剂或水时，如同通道溶剂化物和吸湿性化合物，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此情况下，非化学计量将成为常规。
本发明的化合物具有不对称碳原子。本发明的化合物的碳-碳键可以使用实线实心楔或点楔表示。使用实线描绘与不对称碳原子的键合意味着表示包括在该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实心楔或点楔描绘与不对称碳原子的键合意味着表示仅包括所显示的立体异构体或所述立体异构体相对于其它立体异构体占优势。有可能式I的化合物可以含有超过一个不对称碳原子。在那些化合物中，使用实线表示与不对称碳原子的键合意味着表示包括所有可能的立体异构体。例如，除非另有说明，否则预期式I的化合物可以作为对映异构体和非对映异构体或作为外消旋物及其混合物存在。在式I的化合物中使用实线描绘与一或多个不对称碳原子的键合以及在同一化合物中使用实心楔或点楔表示与其他不对称碳原子的键合意味着表示存在非对映异构体的混合物。
式I的立体异构体包括本发明的化合物的顺式和反式异构体、光学异构体(比如R和S对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体和互变异构体，包括显示超过一种异构现象的化合物；及其混合物(比如外消旋物和非对映异构体对)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中抗衡离子是光学活性的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
例如，图2描绘实施例145a，8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮甲磺酸酯的X射线晶体结构(ORTEP图)。实施例145a的单晶体X射线结构与具有“S”绝对构型的实施例145的一致。通过推理，实施例146归于该对的“R”对映异构体，在测定中显示针对vanin的效力丧失～100倍。
然后上述测定用于外推具有与实施例145相同位置的不对称碳的本发明化合物的其它对映异构体对的绝对构型，如在文本实施例中详述的。特别地，基于实施例145的构型，最有效的对映异构体归于“S”绝对构型，而最小效力的对映异构体归于“R”构型。因此，基于上述假设，一些实施例命名为“推断的绝对立体化学”。
光学异构体可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得纯形式，所述方法包括但不限于例如手性色谱、非对映异构体的盐形成、动力学拆分和不对称合成。也应当理解，本发明的教导涵盖所有可能的区域异构体及其混合物，其可以通过本领域技术人员已知的标准分离方法以纯形式获得，所述方法包括但不限于柱色谱、薄层色谱和高效液相色谱。
当任何外消旋体结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一个类型是上述的外消旋化合物(真正的外消旋体)，其中，产生晶体的一个均质形式，其含有两个等摩尔数量的对映异构体。第二个类型是外消旋混合物或混合体(conglomerate)，其中，产生等摩尔数量的两种形式的晶体，每个形式含有单一对映异构体。
本发明的化合物不仅包括如上定义的化合物，而且包括各种形式的本发明的化合物，包括其异构体(包括光学异构体、几何学异构体和互变异构的异构体)、水合物、溶剂化物、络合物、盐(包括溶剂化物及其复合物)结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型物、同位素标记的衍生物、代谢产物和前药(包括这样的前药的互变异构形式)。
本文公开的化合物的“代谢产物”为当所述化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢产物”指当所述化合物被代谢时形成的化合物的生物学活性衍生物。如本文使用的术语“被代谢”指生物体通过其改变具体物质的过程总和(包括，但不限于水解反应和被酶催化的反应，比如氧化反应)。因此，酶可以生产化合物的特定结构变化。例如，细胞色素P450催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移到芳香族的醇、脂肪族醇、羧酸、胺、和游离巯基。关于代谢的其它信息可以从The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版，McGraw-Hill(1996)获得，将其通过援引并入本文。本文公开的化合物的代谢产物可以通过将化合物给药至宿主并分析来自宿主的组织样品，或者通过在体外用肝细胞培养化合物并分析得到的化合物来鉴别。两种方法都是本领域熟知的。在某些实施方案中，化合物的代谢产物是通过氧化过程形成的，相当于相应的含羟基化合物。在某些实施方案中，化合物代谢为药理学活性代谢产物。
本发明的化合物可以以非溶剂化的和溶剂化的形式存在。如本文使用的术语“溶剂化物”指化合物与一种或多种溶剂分子(有机或无机分子，包括水("水合物"))的物理缔合。如上所述，本发明的化合物或其可药用盐可以以非溶剂化形式和溶剂化形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物会具有与湿度无关的定义明确的化学计量。然而，当弱结合溶剂或水时，如同通道溶剂化物和吸湿性化合物，水/溶剂含量将取决于湿度和干燥条件。在此情况下，非化学计量将成为常规。
本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的盐形式使用。根据特定的化合物，化合物的盐可以由于该盐的一种或多种物理性质(比如在不同的温度和湿度下增强的药物稳定性，或者期望的水或油溶解度)是有利的。在某些情况下，化合物的盐也可以作为分离、纯化和/或拆分该化合物的助剂。
当盐意欲给药患者(与例如在体外情形中使用时相反)时，所述盐优选地为可药用的。术语“可药用盐”指通过混合本发明的化合物(例如，式(I)的化合物)与酸或碱制备的盐，所述酸的阴离子或碱的阳离子通常被认为适于人类消耗。可药用盐因为其相对于母体化合物的水溶性更大而特别地用作本发明的方法的产物。为了用于药品中，本发明的化合物的为无毒的“可药用盐”。在术语“可药用盐”之内涵盖的盐指一般通过使游离碱与合适的有机酸或无机酸反应制备的本发明的化合物的无毒盐。
本发明化合物的合适的可药用酸加成盐在可能时包括源自无机酸(比如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸)和有机酸(比如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、异硫羟酸(isothionic)、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸)的那些盐。合适的有机酸通常包括但不限于有机酸的脂肪族族、环脂族、芳香族、芳族脂肪族(araliphatic)、杂环、羧酸和磺酸种类。
合适的有机酸的具体实例包括，但不限于：乙酸盐、三氟乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、羟乙酸盐、葡糖酸盐、二葡糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、葡糖醛酸盐、马来酸盐、富马酸盐、丙酮酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸盐、硬脂酸盐、水杨酸盐、对羟基苯甲酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、恩波酸盐(双羟萘甲酸盐)、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、泛酸盐、甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、磺胺酸盐、环己基氨基磺酸盐、海藻酸盐(algenate)、β-羟基丁酸盐、半乳糖二酸盐、半乳糖醛酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、甘油庚酸盐(glycoheptanoate)、甘油磷酸盐、庚酸盐、己酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、硫氰酸盐和十一烷酸盐。
此外，当本发明化合物携带酸性部分时，其合适的可药用盐可以包括碱金属盐，即钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，例如，季铵盐。在另一个实施方案中，由碱(其形成无毒的盐)形成碱盐，包括：铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素(benzathine)盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、葡甲胺盐、乙醇胺(olamine)盐、氨基丁三醇盐和锌盐。
有机盐可以由仲盐、叔盐或季胺盐制备，比如，氨基丁三醇、二乙胺、N,N'-苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。含有碱性氮的基团可以被下述试剂季铵化：比如低级烷基(C1-C6)卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)，硫酸二烷基酯(即，硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯)、长链卤化物(即，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)，等。
在一个实施方案中，还可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。
在本发明的范围内包括复合物，比如笼形包合物、药物-宿主包合复合物，其中与前述溶剂化物相比，药物和宿主以化学计量或非化学计量量存在。还包括含有两种或多种有机和/或无机组分的药物的复合物，所述组分可以为化学计量或非化学计量的量。得到的复合物可以是离子化的、部分离子化的或非离子化的。对于这样的复合物的评述，参见JPharm Sci,64(8),1269-1288by Haleblian(August 1975)。
本发明包括所有可药用同位素标记的本发明化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数、但是原子质量或质量数不同于自然界通常发现的原子质量或质量数的原子所替代。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括下列元素的同位素：氢比如2H和3H，碳比如11C、13C和14C，氯比如36Cl，氟比如18F，碘比如123I和125I，氮比如13N和15N，氧比如15O、17O和18O，磷比如32P，和硫比如35S。某些同位素-标记的式(I)化合物、例如掺入了放射性同位素的那些，用于药物和/或底物组织分布的研究。所述放射性同位素氚即3H，和碳-14，即14C和125I，鉴于它们容易掺入和现有检测方式，尤其可用于该目的。用重同位素比如氘(即2H)取代可提供由较大代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期增加或剂量需求减少，因此可能在某些情况下是优选的。用正电子发射同位素(比如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射摄影(PET)研究，以检验底物受体占有率。同位素标记的式(I)化合物一般可以通过本领域技术人员已知的常规技术或者类似于随附实施例和制备所述方法，使用合适的同位素标记的试剂代替之前所采用的非标记的试剂来制备。
在某些实施方案中，本文所述的化合物可以制备成前药。“前药”指在目标生理学系统之内在体内转化(例如以自发或酶催化)为母体药物的试剂。前药设计用于克服与稳定性、毒性、缺乏特异性或有限生物利用度相关的问题。在某些情形下，其比母体药物更容易给药。其可以例如通过口服给药是可生物获得的，然而母体药物不行。相对于母体药物，前药也可提高药物组合物的溶解性。前药的一个实例(不限于)将为本文所述化合物，其以酯("前药")形式给药以促进跨越水溶性对于移动性不利的细胞膜传递，但是然后其一旦在水溶性有益的细胞内则代谢性水解为羧酸，活性实体。前药的一个进一步的实例可以是键合至酸基的短肽(聚氨基酸)，其中肽代谢以显示活性部分。在某些实施方案中，在体内给药时，前药化学转化成生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或方法酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。为了生产前药，药学活性化合物被修饰，使得活性化合物在体内给药时再生。前药可以被设计以改变药物的代谢稳定性或转运特征，掩蔽副作用或毒性，提高药物的风味或改变药物的其它特征或性质。凭借体内药效学过程和药物代谢的认识，一旦已知药学活性化合物，则本领域技术人员可以设计化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A BiochemicalApproach,Oxford University Press,New York,第388-392页；Silverman(1992),TheOrganic Chemistry of Drug Design and Drug Action,Academic Press,Inc.,SanDiego,第352-401页，Saulnier等人,(1994),Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters，第4卷，第1985页)。前药可以设计为可逆药物衍生物，以用作增加药物转运至位点特异性组织的改性剂。参见，例如Fedorak等人,Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等人,Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等人,Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen and H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等人,Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等人,J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第14卷，theA.C.S.Symposium Series；以及Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in DrugDesign,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，所有文献的全部内容都并入本文中。
一些优选的前药为具有在代谢条件下可裂解的基团的化合物的变体或衍生物。常见的前药包括酸衍生物，比如酯，比如羧酸酯(例如乙酯)和磷酸酯，其通过母体酸与合适的醇(例如低级链烷醇)或母体醇与合适的酸(例如，羟基的磷酸酯)反应制备；酰胺，其通过母体酸化合物与胺或反应形成酰化碱衍生物(例如，低级烷基酰胺)的碱性基团反应制备。
本发明的化合物
本发明涉及式I的化合物，包括其外消旋物、和/或非对映异构体混合物、以及特定对映异构体和/或非对映异构体，
其中
G为具有一个、两个或三个N的6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个、两个或三个选自下述的取代基取代：卤素、OH、氰基、C1-C4烷基、-NR8aC(O)R8b、-NR8aSO2R8b、-(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2、-C(O)OH、-N(R8a)2、-(CR6aR6b)tSO2R8b、-(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2、C1-C4烷氧基、-S(C1-C3烷基)或C3-C5环烷基，其中所述烷基、环烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个卤素、OH、OCH3、或C3-C5环烷基取代；
L为NH或O；
Z为键；-(CR5aR5b)q-；-CH2(CR5aR5b)m-；或-(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-，其中W为S、O或NR7；
Ra、Rb、R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个卤素、OH、氰基、任选地被一个、两个或三个氟取代的-S(C1-C3烷基)或C1-C4烷氧基取代；
或者R1a和R1b与它们键合的碳一起形成氧代、C3-C5环烷基、-(4-至5-元杂环烷基)，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个卤素、OH、C1-C4烷基、-S(C1-C3烷基)C1-C4烷氧基或氰基取代；且所述杂原子选自一个或两个N、S或O；
R2a和R2b各自独立地为氢、OH、卤素、-(CR6aR6b)tSO2R8b、-(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2、-NR8aC(O)R8b、-NR8aC(O)N(R8a)2、-SO2N(R8a)2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、S(C1-C3烷基)、氰基、-(CR6aR6b)t-(C3-C6环烷基)、-(CR6aR6b)n-(5-至6-元杂环烷基)或-(CR6aR6b)n-(5-至6-元杂芳基)，其中所述杂烷基和杂芳基的所述杂原子选自一个、两个或三个N、O或S；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R2a和R2b与它们键合的碳一起形成具有一个至三个选自N、O或S的杂原子的C3-C9环烷基或(4-至11-元杂环烷基)；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个下述基团取代：C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、OH、卤素、氧代、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、C3-C5环烷基或C1-C4烷氧基；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R2a或R2b，和R5a或R5b之一与它们键合的各自碳一起形成C3-C12环烷基、C6-C10芳基、-(5-至6-元杂芳基)或-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂芳基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R2a或R2b，和R7与它们键合的各自原子一起形成-(4-至12-元杂环烷基)或-(5-至6-元杂芳基)，其中所述杂环烷基或杂芳基具有一个、两个至三个选自N、O或S的杂原子，其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；
R3为氢、-(CR6aR6b)tC(O)NH2或C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R3和Rb与它们连接的碳一起形成氧代；
R4为氢、-(CR6aR6b)tC(O)NH2或C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R3和R4与它们键合的各自碳结合在一起形成具有一个至两个选自N、O或S的杂原子-(4-至11-元杂环烷基)，其中所述杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R4和Ra与它们连接的碳一起形成氧代；
R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、OH、-(CR6aR6b)tC(O)R8b、-(CR6aR6b)tC(O)NH2、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、C1-C4烷氧基、氰基、-(CR6aR6b)t-(C3-C6环烷基)或-(CR6aR6b)t-(C3-C6杂环烷基)，其中所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；且所述杂原子选自一个或两个N、O或S；或
R5a和R5b与它们键合的碳结合在一起形成C3-C9环烷基或4-至11-元杂环烷基，其中所述杂原子选自一个或两个N、S或O，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R3和R5a或R5b之一与它们键合的各自碳结合在一起形成C3-C10环烷基或(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂原子选自一个或两个N或O，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9或氧代取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；
R6a和R6b各自独立地为氢、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、OH、C1-C4烷氧基、氰基或卤素；
R7为氢；具有1至2个杂原子的-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述杂原子选自O、N和S；C1-C5烷基；S(C1-C3烷基)；C(O)R8b；SO2R8b；SO2N(R8a)2；C(O)N(R8a)2或-(C3-C7环烷基)，其中所述烷基、杂环烷基和环烷基任选地被Ra取代；
R8a为氢、C1-C4烷基或-(C3-C7环烷基)；
R8b为C1-C4烷基、-(C3-C7环烷基)、--(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2、-(CR6aR6b)tSO2R8a或-(CR6aR6b)tNHC(O)N(R8a)2；
R9为氢、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、OH、CH2OH、卤素、C1-C4烷氧基、氰基或-C(O)NH2，其中所述烷基和烷氧基任选地被OH、卤素、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-S(C1-C4烷基)或C3-C5环烷基取代；或R9为氧代，条件是其连接至非芳香族基团；
R10为氢或C1-C3烷基；
m、n和t各自独立地为0、1或2；q为1、2或3；和x为1或2；或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If和Ig的化合物。
G为具有一个、两个或三个N的6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个、两个或三个选自下述的取代基取代：卤素、OH、氰基、C1-C4烷基、-NR8aC(O)R8b、-NR8aSO2R8b、-(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2、-C(O)OH、-N(R8a)2、-(CR6aR6b)tSO2R8b、-(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2、C1-C4烷氧基、-S(C1-C3烷基)或C3-C5环烷基，其中所述烷基、环烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个卤素、OH、OCH3或C3-C5环烷基取代；
L为NH或O；
Z为键；-(CR5aR5b)q-；-CH2(CR5aR5b)m-；或-(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-，其中W为S、O或NR7；和
Ra、Rb、R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4、R5a、R5b、R6、R7、R8、R9和R10为如本文前述的；或其可药用盐。
在另一个实施方案中，G为三嗪基、哒嗪基、吡啶酮基(pyridonyl)、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，任选地被一个、两个或三个选自下述的取代基取代：卤素、OH、氰基、C1-C4烷基、-NR8aC(O)R8b、-(CR6aR6b)tC(O)NH2、-C(O)OH、-N(R8a)2、C1-C4环烷基，其中所述烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个卤素、OH、OCH3、C3-C5环烷基或-S(C1-C3烷基)取代；或其可药用盐。
在仍然另一个实施方案中，G为吡嗪基或嘧啶基。
在另一个实施方案中，L为NH。
本发明的进一步实施方案包括但不限于具有在例如下述取代基之间的新环形成的式I、式Ia-Ig和式IIa-IIg的化合物∶R1a和R1b，R2a和R2b，R3和R4，R2a或R2b、和R5a或R5b之一，R3和R5a或R5b，及R2a或R2b和R7。在这样的实施方案中，本领域技术人员应当理解当这样选择的取代基与它们键合的原子结合在一起时，这样的取代基可以采取键(如果合适)，或“亚烷基”或“杂亚烷基”的形式，因此，应当分别最终形成环烷基或杂环烷基。
如本文使用的术语“亚烷基”指所述碳原子数(通常1-6个碳原子)的饱和的、支链或直链或环状的烃基，并且具有从母体烷烃的相同或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生的两个一价基团中心。典型的亚烷基基团包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、2,2-二亚甲基、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基亚丙基、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等；任选地如本文定义的取代。同样地，术语"杂亚烷基"指衍生自杂烷基(如上定义的)的二价基团。对于杂亚烷基基团，杂原子也可以占据链末端之一或两者。
例如，在一个实施方案中，R2a和R2b之间的新环形成可以产生环烷基，任选地被取代，如下述结构中示例的，其中形成的最小环烷基为环丙基，并且在那种情况下，R2a或R2b之一包括亚乙基(-CH2CH2-)和一个键。可选地，R2a或R2b两者都包括亚甲基(-CH2-)。在一个更特定实施方案中，本领域技术人员应当从本文的说明书和实施例理解R2a和R2b可以形成下述新环，根据需要任选地被取代，(R2a和R2b标记保留用于进一步阐述)，其中R2a或R2b之一独立地为键、亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、2,2-二亚甲基、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基亚丙基、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等；且x是0-5。
在R2a和R2b之间的新环形成的另一个实施方案为其中所述两个取代基形成-(4-至11-元杂环烷基)，根据需要，任选地被取代，比如在下述示例性结构式中描述的。在该情况下，X为O、N或S，且最小的杂环烷基为4-元环，根据需要，任选地被取代。特别地，一个具体实施方案包括杂环烷基，其中例如R2a或R2b之一独立地为键、亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、2,2-二亚甲基、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基亚丙基、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)，等；且R2a或R2b中另一个为杂亚烷基。
在一个进一步的实施方案中，在R2a和R2b之间的9-碳环烷基新环形成和11-元杂环烷基描绘在下述结构中： (R2a和R2b标记保留用于进一步阐述)。这些环烷基和杂环烷基的不同变化被认为是本发明的一部分，且进一步描述在本文中。
本领域技术人员应当理解R2a和R2b可以如何形成如上所述新环系统的说明可以外推到描述为形成新环的其它取代基(R1a和R1b、R3和R4、R2a或R2b、和R5a或R5b之一、R3和R5a或R5b之一，以及R2a或R2b和R7)，并且这样的说明根据需要可适用。
例如，在另一个实施方案中，在取代基R5a和R5b之间可以出现新环结构，得到任选取代的环烷基，最小的是环丙基；其中R5a或R5b都包括亚甲基(-CH2-)。可选地，R5a或R5b之一包括亚乙基(-CH2CH2-)，另一个为键。
在另一个实施方案中，这样的取代基可以形成任选取代的4-至7-元杂环烷基其中最小的杂环烷基为4-元环(其中X为N、O或S)，并且其中R5a或R5b独立地为键、亚烷基，R5a或R5b的至少一个包括杂亚烷基(例如-O-CH2-)。
在一个更特定实施方案中，本领域技术人员应当从本文说明书和实施例理解R5a和R5b可以形成下述新环结构(R5a和R5b标记保留用于进一步阐述)∶其中R5a和R5b独立地为键、亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、2,2-二亚甲基、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、2-甲基亚丙基或1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等；或形成环烷基，其中在后面实施例中，R5a和R5b各自为1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。
在另一个实施方案中，R5a和R5b为亚烷基或杂亚烷基，形成任选取代的杂环烷基，比如如本文所述的。环系统的其它特定实施方案包括，例如∶8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基、和7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基，基于本文所述实施例，对于本领域技术人员显而易见的是其它可能环系统预期作为本发明的一部分。
在另一个实施方案中，在取代基R2a或R2b,和R5a或R5b之一之间可出现新环结构，得到C3-C12环烷基、C6-C10芳基、-(5-至12-元杂芳基)或-(4-至12-元杂环烷基)，如下述叙述中示例的，其中最小的环烷基为环丙基，且R2a或R5a之一包括亚甲基(-CH2-)和一个键，根据需要，所述环烷基任选地被取代。下述结构证实形成了新环丙基环，其中R2a或R5a之一为键∶
在另一个实施方案，或中，其中W在本文中定义为N、O或S，形成的最小杂环烷基为4-元杂环烷基，其中R2a或R5a之一包括亚甲基(-CH2-)和一个键，根据需要，所述杂环烷基任选地被取代。
特别地，本领域技术人员从本文说明书和实施例应当理解R2a和R5b可以形成下述特定示例性新环结构，任选地如本文定义的被取代，(R2a和R5a标记保留用于阐述)∶环烷基、和R5a独立地为C1-C4亚烷基；Z为-(CR5aR5b)q-；和q为1)；或(R2a和R5a独立地为C1-C4亚烷基；Z为-(CR5aR5b)q-；和q为3)；芳基，杂芳基，和杂环烷基， (R2a和R5a独立地为-O-C1-C4亚烷基或C1-C4亚烷基；Z为-(CR5aR5b)q-；和q为3)；其全部为本发明的特定实施方案，以及其它可能的环结构。
在另一个实施方案中，在R2a或R2b和R7之间可出现新环结构，形成-(4-至12-元杂环烷基)或-(5-至6-元杂芳基)，具有两至三个选自N、O或S的杂原子，和其中W为N，如下述结构示例的：其中形成的最小杂环烷基为4-元环，其中R2a和R7为例如-CH2-，任选地如本文定义的被取代。本领域普通技术人员应当理解R2a和R7的不同取代基团组合可以获得4-元环以及其它环大小。
例如，在任选地如本文定义的被取代的杂环烷基的另一个实施方案中，R2a为C1-C4亚烷基(在该实例中，为1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-))；R7为C1-C5亚烷基(在该实例中，1,5-亚戊基(-CH2CH2CH2CH2-))；Z为-(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-；m和n为2，形成12-元杂环烷基环。
在一个特定实施方案中，本领域技术人员从本文说明书和实施例应当理解R2a和R7可以形成下述特定新环结构，任选地如本文所述的被取代，(R2a和R7标记保留用于阐述)∶杂环烷基和杂芳基这两个实施方案及其变化都预期作为本发明的一部分，以及本文所述其他可能的环结构。
在另一个实施方案中，在取代基R3和R4之间可出现新环结构，得到任选地如本文定义的被的-(4-至12-元杂环烷基)，具有一至两个选自N、O或S的杂原子，如下述结构中示例的，其中形成的最小杂环烷基为4-元环(假定R3或R4之一包括亚甲基(-CH2-)和其它键)，比如描述在下述:中。本领域普通技术人员应当理解在该实施例以及本文的其它示例中，酰胺的N是形成的新环的一部分，因此，包括在编号新环系统中。
在一个特定实施方案中，本领域技术人员从本文说明书和实施例应当理解R3和R4可以形成下述特定的新环结构(R3和R4标记保留用于进一步阐述)∶杂环烷基，其中R3或R4取代基的不同变化可以获得上述5-元杂环烷基。例如，R3和R4独立地为键或C1-C2亚烷基(例如亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-))。本领域普通技术人员应当理解，形成许多其它的新环大小都是可能的，并且都属于本文所述预期发明的一部分。例如，在另一个实施方案中，可形成更大的杂环烷基，其中在该实施例中，R3和R4可以各自为1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-))，形成11-元杂环烷基环。
在另一个实施方案中，在R3和R5a或R5b之间可形成新环结构，得到C3-C7环烷基或-(4-至12-元杂环烷基)，如下述结构中示例的,其中形成的最小杂环烷基为4-元环(假定R3或R5a为键)。
在一个特定实施方案中，本领域技术人员从本文说明书和实施例应当理解R3和R5可以形成下述特定的新环结构(R3和R5标记保留用于进一步阐述)∶杂环烷基，其它特定环结构预期作为本发明的一部分且描述在本文中。
在另一个实施方案中，在R3和R5a或R5b之间可形成新环结构，得到C3-C7环烷基，其中W为O或NR7，如下述结构中示例的其中形成的最小环烷基为环丁基(假定R3和R5a之一为键或C1-C2亚烷基(例如，亚甲基(-CH2-))，如下描述的：在一个特定实施方案中，R3和R5a形成任选取代的C11环烷基，其中在该实例中，R3和R5a各自为1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-))；Z为-(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-；m和n为2。本领域技术人员应当理解R3和R5a的不同变化为本文所述的，其各自将形成不同的新环大小。
在另一个实施方案中，R3和R5a形成任选取代的12-元杂环烷基，其中W为N、O或S；并且在该实例中，R3和R5a各自为1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-))。
在另一个实施方案中，R1a或R1b各自独立地为氢或C1-C3烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个氟、OH、氰基或C1-C4烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟取代)取代；或R1a和R1b(如上所述)与它们键合的碳一起形成C3-C4环烷基或4-元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个卤素、OH、C1-C4烷基、S(1-C3烷基)、C1-C4烷氧基或氰基取代；或其可药用盐。
在一个特定实施方案中，R1a和R1b各自独立地为氢或甲基；或R1a和R1b与它们键合的碳一起形成任选取代的环丙基、环丁基或氧杂环丁烷；或其可药用盐。
在另一个实施方案中，L为NH；Ra和Rb为H；和x为1；或其可药用盐。在另一个特定实施方案中，R3和R4各自独立地为氢或C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者R3和R4与它们键合的各自碳一起(如上所述)形成具有一个至两个选自N、O或S的杂原子的-(4-至12-元杂芳基)，其中所述杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；R9为OH、CH2OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基；或其可药用盐。
在另一个实施方案中，G选自下述示例性的部分∶吡嗪基、嘧啶基、吡啶基或哒嗪基(其各自任选地被甲基、CH2F、CHF2或CF3取代)；和其中这样的部分为碳连接的或氮连接的；或其可药用盐。
在一个特定实施方案中，R2a和R2b与它们键合的碳一起形成氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被一个或两个C1-C4烷基或OH取代；或其可药用盐。
在一个另外的特定实施方案中，R2a和R2b各自独立地为氢；氟；OH；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C3-C6环烷基；具有一个或两个N的5-元杂芳基；氰基；-SO2CH3；-C(O)NHR8a；-NHC(O)NHR8a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；其中R9为OH、氟、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；或其可药用盐。
在另一个实施方案中，R2a或R2b之一和R5a或R5b之一与它们键合的碳结合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃或苯基，其中各自任选地被一个、两个、三个或四个R9取代，其中R9为OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH；或其可药用盐。
在一个特定实施方案中，本发明包括式Ia的化合物
其中Z为-(CR5aR5b)q-；和q为1；
R2a和R2b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，任选地被R9取代，其中R9为OH；或
R2a和R2b与它们键合的碳一起形成四氢呋喃、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃、吡咯烷、氮杂环丁烷，其各自任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或R2a或R2b，和
R5a或R5b之一与它们键合的各自碳一起形成环戊烷或环己烷，任选地被一个、两个或三个R9取代；或所述化合物的可药用盐或所述化合物或所述盐的互变异构体。
在特定实施方案中，本发明涉及式IIa的化合物，
其中R10为氢；和L为NH；G为嘧啶基或吡嗪基；或其可药用盐。
在一个更特定实施方案中，本发明涉及具有下述绝对立体化学的化合物，
其中R1a为氢；和R1b为甲基、乙基、丙基，其中各自任选地被一个、两个或三个氟取代；或其可药用盐。并且，在另一个实施方案中，Ra、Rb、R3、R4、R5a和R5b为氢；和x为1；R1b为甲基或乙基，任选地被一个、两个或三个氟取代，或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ib的化合物，
其中Z为键；或其可药用盐。特别地，本发明涉及其中R2a和R2b各自独立地为下述的化合物：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，任选地被R9取代，其中R9为OH；或R2a和R2b与它们键合的碳一起形成四氢呋喃、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃、吡咯烷、氮杂环丁烷，其各自任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或其可药用盐。
在另一个方面，本发明涉及式IIb的化合物，
其中R10为氢；和L为NH；或其可药用盐。在一个特定实施方案中，式IIb的化合物具有如本文描绘的绝对立体化学：
其中R1a为氢；和R1b为甲基、乙基或丙基，其各自任选地被一个、两个或三个氟取代；或其可药用盐。在另一个方面，Ra、Rb、R3和R4为氢；x为1；R1b为甲基或乙基，任选地被一个、两个或三个氟取代；和G为嘧啶基或吡嗪基；或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ie的化合物，
其中Z为-(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-，W为NR7，m为1，和n为0；或其可药用盐。在另一个方面，L为NH；和R2a或R2b和R7与它们键合的各自原子一起形成具有一个或两个选自N或O杂原子的-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或其可药用盐。在另一个方面，Ra、Rb、R3、R4、R5a和R5b为氢，所形成的杂环烷基为吡咯；或其可药用盐。本发明的仍然另一个方面为式IIe的化合物，
其中R1a为氢；和R1b为甲基、乙基、丙基，其各自任选地被一个、两个或三个氟取代；或其可药用盐。在一个特别的方面，G为嘧啶基或吡嗪基，或其可药用盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式Ic的化合物，
其中Z为-(CR5aR5b)q-；和q为2；
R5a和R5b各自独立地为氢、OH、氟、氰基、C1-C4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、噁唑烷酮、-(CR6aR6b)tC(O)NH2，任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R5a和R5b与它们键合的碳结合在一起形成氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、噁唑烷酮、环戊烷、环己烷、环丁烷、环丙烷，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；
R9为氢、OH或C1-C4烷氧基，和t为0或1；
或其可药用盐。
在本发明的一个特定的方面，Ra、Rb、R3、R4、R5a和R5b为氢，形成的杂环烷基为吡咯；和L为NH；或其可药用盐。在一个更特定的方面，式IIc的化合物为
其中G为嘧啶基或吡嗪基；或其可药用盐。特别地，本发明涉及具有下述绝对立体化学的化合物
其中R1a为氢；和R1b为甲基、乙基、丙基，其各自任选地被一个、两个或三个氟取代；或其可药用盐。
本发明的特定实施方案包括如本文所述的实施例1-205，其特定对映异构体以及外消旋物混合物。
Vanin-1适应症
基于现有技术文献已知的以及Vanin-1在人类健康和疾病系统中的表达模式，本发明的化合物还用于治疗和/或预防Vanin-1酶介导的或以其它方式相关的疾病或病症。本发明的化合物的用途可以是用于其中存在氧化应激和/或Vanin-1酶上调证据的疾病；所述方法包括向需要其的受试者给药有效量的本发明的化合物。
所述疾病可以是但不限于下述类别之一：自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、代谢疾病、基于感染的疾病、基于创伤或组织损伤的疾病、纤维变性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾疾病、皮肤病学疾病、肝脏疾病、胃肠疾病、口腔疾病、疼痛和感觉疾病及造血疾病。
具体的自身免疫疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、系统性红斑狼疮(以及产生的并发症)、综合症、多发性硬化、哮喘、肾小球性肾炎、炎症性肠病、克隆氏病、强直性脊柱炎、疾病、狼疮肾炎、硬皮病、系统性硬皮病、全身脱毛、急性播散性脑脊髓炎、抗磷脂抗体综合症、恶性贫血的萎缩性胃炎、自身免疫性脱发、自身免疫性肝炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性血小板减少、慢性肝炎、Cogan’s综合征、子宫内膜异位、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯氏病、Guillain-Barré综合症、桥本氏病(或桥本氏甲状腺炎)、hidradentitis suppurativa、特发性血小板减少症紫癜、间质性膀胱炎、膜性肾小球病、硬斑病、结节性多动脉炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、全身性硬化症、颞动脉炎、甲状腺炎、血管炎、vitiglio、Wegner's肉芽肿病、掌跖角化病(palmoplantar keratoderma)、全身性幼年型特发性关节炎(systemic-onset JuvenileIdiopathic Arthritis)(SJIA)或在本文的单独种类中列出的适应症。
具体的炎性疾病包括但不限于：慢性阻塞性肺病、气道高应答性(airway hyper-responsiveness)、囊性纤维化、急性呼吸困难综合症、鼻窦炎、鼻炎、牙龈炎、动脉粥样硬化、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、牙周病或在本文单独种类中列出的适应症。
具体疼痛病症包括但不限于：炎性疼痛、灼伤引起的疼痛、间质性膀胱炎、外伤后损伤、与肠易激综合征相关的疼痛、痛风、与本说明书列出的任何其它适应症相关的疼痛、或在本文单独种类中列出的适应症。
具体的呼吸性、呼吸道和肺部病症包括但不限于：哮喘(其可以涵盖慢性、晚期、支气管、过敏性、内因性、外因性或粉尘)、慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化、肺部的高动脉压、囊性纤维化、间质性肺疾病、急性肺损伤、结节病、过敏性鼻炎、久咳、支气管炎、复发性的气道阻塞、肺气肿或支气管痉挛或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
具体的胃肠(GI)病症包括但不限于：肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、肝绞痛及其它胆病症、肾绞痛、以腹泻为主的IBS、与GI膨胀相关的疼痛、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肠易激综合征、乳糜泻、直肠炎、嗜酸性的胃肠炎、肥大细胞增多症或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
具体的变态反应性疾病包括但不限于：过敏症、过敏性鼻炎、过敏性皮炎、过敏性荨麻疹、血管性水肿、变应性哮喘、对食品、药物、虫咬、花粉的过敏性反应；或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
具体的基于感染的疾病包括但不限于：败血症、败血症性休克、病毒病、疟疾、莱姆病、眼睛感染、结膜炎、Whipple疾病或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
具体的基于创伤和组织损伤的病症包括但不限于：肾小球损伤、再灌注损伤(例如，心脏、肾、肺的再灌注损伤)、脊髓损伤、组织疤痕、组织粘附、或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
具体的纤维化疾病包括但不限于：特发性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
具体的皮肤/皮肤病学疾病包括但不限于：银屑病、特异性皮炎、皮肤狼疮、痤疮、湿疹、瘙痒、硬皮病、Sweet综合症/嗜中性的皮肤病、嗜中性的脂膜炎、肢皮炎(脓疱性牛皮癣形式)或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
具体的肾疾病包括但不限于：急性肾损伤(AKI)(败血症-AKI、冠状动脉旁路移植术-AKI、心脏手术-AKI、非心脏手术-AKI、移植手术-AKI顺铂-AKI、造影剂/显影剂诱导的AKI)、肾小球肾炎、IgA肾病、新月体性GN、狼疮肾炎、HIV相关的肾病、膜状肾病、C3肾小球病、ANCA血管炎、糖尿病性肾病、肾病综合症、高血压性肾硬化、局灶节段性肾小球硬化症、Alport综合症、Fanconi综合症、晶体性肾病、肾病综合症、淀粉样变性、SJIA中的肾小球肾炎或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
具体的肝脏疾病包括但不限于：肝纤维化、肝硬化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或在本文单独肝脏疾病种类中列出的适应症。
具体的口腔疾病包括但不限于：牙龈炎、牙周病或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
具体的代谢疾病包括但不限于：2型糖尿病(及产生的并发症)、高脂血症、非酒精性脂肪肝疾病、代谢综合症、胰岛素抗性、肥胖症或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
本发明的化合物还用于治疗增殖性疾病，选自：良性或恶性肿瘤、实体瘤、脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、胃肿瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肺癌、阴道癌、宫颈癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮肤癌、骨或甲状腺癌、肉瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、胃肠癌症、尤其是结肠癌或结肠直肠的腺瘤、表皮过度增生、银屑病、前列腺增生、瘤形成、上皮特征的瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、滤泡癌、未分化性癌、或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
心血管病症包括但不限于：冠心病、急性冠状动脉的综合症、局部缺血性心脏病、心肌梗死后心脏重塑心房纤维性颤动、心肌和血管纤维化、血管壁肥大、内皮增厚、逆向重塑(adverse remodeling)、中风等、或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
II型糖尿病的心血管并发症与炎症有关，因此，本发明的化合物可用于治疗糖尿病和糖尿病性的并发症，比如大血管疾病、高血糖症、代谢综合症、葡萄糖耐量降低、脂肪肝疾病、白内障、糖尿病性神经病变、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、肥胖症、血脂异常、高血压、高胰岛素血症和胰岛素耐受性综合症、或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
在神经炎症和神经变性病症中，已经证实了氧化应激和炎症与疾病的联系。因此，本发明的化合物特别地指出用于治疗哺乳动物(包括人类)中神经炎症和神经变性病症(即，障碍或疾病)，比如多发性硬化症、阿尔茨海默病；帕金森病；脑损伤；中风；脑血管疾病；痴呆，急性应激障碍，广泛性焦虑障碍，社交焦虑障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍和强迫症；抑郁症，或在本文单独疾病种类中列出的适应症。
通常，给药有效治疗如本文所述的病症的量的本发明的化合物。通过任何合适的途径、以适合于这种途径的药物组合物形式和预期治疗的有效剂量给药本发明的化合物。使用医学领域所熟知的临床前和临床途径，本领域普通技术人员容易确定治疗医学病症的进展所需要的化合物的治疗有效剂量。
术语“可药用的”指物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与制剂所包含的其它组分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
术语“治疗有效量”指如下的本发明的化合物的量：(i)治疗或预防具体疾病、病症或障碍，(ii)缓解、改善或消除具体疾病、病症或障碍的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟本文所述的具体疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作。特别地，本发明的化合物的有效量通常包括下述量：足以可检测地调节vanin-1活性，在一个实施方案中抑制vanin-1酶，或减轻与vanin-1活性有关的疾病的症状，和在一个实施方案中，与抑制vanin-1酶有关的那些，或对vanin-1活性调节敏感，在一个实施方案中抑制vanin-1酶。
例如，对于哮喘的治疗，治疗有效量指提高最高气流量的治疗剂的量：至少5％、优选地至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少100％。关于治疗癌症，治疗有效量指具有下述作用的量：(1)减少肿瘤的大小；(2)抑制(即，在一定程度上减缓，优选地停止)瘤转移；(3)在某种程度上抑制(即，在一定程度上减缓，优选地停止)肿瘤生长或肿瘤侵入；和/或(4)在某种程度减缓(或优选地，消除)与癌症相关的一个或多个体征或症状。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“细胞生长异常”指不依赖于正常调控机理(例如，失去接触抑制)的细胞生长。细胞生长异常可以是良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)。
如本文使用的“癌症”指由于细胞生长异常引起的任何恶性和/或侵入性生长或肿瘤。如本文使用的“癌症”指由于形成其的细胞类型命名的实体瘤，或血液、骨髓或淋巴系统的癌症。实体瘤的实例包括但不限于肉瘤和癌瘤。血液癌实例包括但不限于白血病、淋巴癌与骨髓癌。术语“癌症”包括但不限于身体特定部位发源的原发癌、已经其开始的部位扩散到身体其他部位的转移癌、在症状缓解后从原始的原发癌复发、和第二原发癌(患有与第二种癌症不同种类的前述癌症病史的人的新的原发癌)。
除非另外说明，否则，如本文使用的术语“治疗”指逆转、缓解、抑制这种术语所适用的障碍或病症的进展，延迟其发展，延迟其发作，或预防所述障碍或病症，或这样的障碍或病症的一种或多种症状。除非另外说明，否则如本文使用的术语“治疗”指治疗作用，如上述刚刚定义的"治疗"。术语“治疗”还包括受试者的辅助和新辅助治疗。为了避免引起疑问，本文的“治疗”包括治愈、减轻和预防性治疗，以及给药用于这种治疗的药物。
本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞服，以便化合物进入胃肠道，或者可以采用含服或舌下给药，藉此化合物直接从口腔进入血流。
在另一个实施方案中，本发明化合物还可以直接给药到血流中、肌肉中或给药到内脏器官中。用于肠胃外给药的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、膜内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下给药。用于肠胃外给药的合适的装置包括针状(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。
在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以局部给药于皮肤或粘膜，即，皮肤或经皮施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物也可以鼻内给药或通过吸入给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以直肠或阴道给药。在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以被直接给药于眼部或耳部。
所述化合物和/或包含所述化合物的组合物的给药方案基于多种因素，其包括患者的类型、年龄、体重、性别和医学病症；病症的严重程度；给药途径；及所用的具体化合物的活性。因此，给药方案可以在很大程度上变化。约0.01mg至约100mg/kg体重/天级别的剂量水平用于治疗上述病症。在一个实施方案中，本发明化合物的日总剂量(以单次剂量或分份剂量给药)通常为约0.01至约100mg/kg。在另一个实施方案中，本发明化合物的总日剂量为约0.1至约50mg/kg，且在另一个实施方案中，为约0.5至约30mg/kg(即，mg本发明化合物/kg体重)。在一个实施方案中，剂量为0.01至10mg/kg/天。在另一个实施方案中，剂量为0.1至1.0mg/kg/天。剂量单位组合物可以包含这些量或其约量以构成日剂量。在许多情况中，化合物的给药在一天重复多次(通常不超过4次)。如果需要，每日多剂量通常可用于增加总日剂量。
对于口服给药，组合物可以片剂形式给药，所述片剂含有约0.01mg至约500mg的活性成分，或者在另一实施方案中，约1mg至约100mg的活性成分。在恒速输注期间，静脉内剂量范围可以为约0.1至约10mg/kg/分钟。
“患者”或“受试者”指哺乳动物，包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、羊、猪、啮齿类、兔类动物、灵长类等，并且涵盖在子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人是合适的患者。人类患者可以是任何性别和在任何一个发育阶段。如本文使用的术语“受试者”或“患者”指本发明的化合物可以给药的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的一个示例性的实施方案中，为了鉴别根据本发明的方法治疗的受试者患者，使用公认的筛选方法来测定与目标或疑似疾病或病症相关的风险因素或测定受试者中的现有疾病或病症的状态。这些筛选方法包括但不限于例如常规逐步发展(work-ups)以测定可与目标或疑似疾病或病症相关的风险因素。这些及其它常规方法使得临床医师可选择需要使用本发明的方法和化合物治疗的患者。
如本文使用的术语“vanin-1酶的抑制剂”指结合vanin-1酶和降低产生的酶活性的化合物。
如本文使用的术语“调节”指涵盖活性的或表达的降低或提高，取决于靶分子。
如本文使用的术语“其它治疗剂”指任何治疗剂，指已经使用的、目前使用的、或已知可用于治疗本发明涵盖的疾病或病症的任何治疗剂。
如本文使用的术语“IC50”指特定试验化合物在测定这样的反应的分析中获得最大反应50％抑制的量、浓度或剂量。
在另一个实施方案中，本发明包括一种或多种本发明化合物在制备用于治疗本文所述病症的药物中的用途。
为治疗上述所提及的病症，本发明的化合物可以呈化合物本身给药。可选地，可药用盐适于医学应用，因为其相对于母体化合物具有更大的水溶性。
在另一个实施方案中，本发明包括药物组合物。这样的药物组合物包括本发明的化合物以及可药用载体。载体可以是固体、液体或二者，并且可以与所述化合物一起配制成单位剂量组合物，例如，片剂，其可含有0.05％至95％重量的活性化合物。本发明的化合物可以与作为可靶向药物载体的合适的聚合物结合。也可以存在其它药理学活性物质。
本发明的化合物可以通过任意合适途径给药，优选地以适于此种途径的药物组合物的形式以及以对预期治疗有效的剂量给药。活性化合物和组合物例如可以口服、直肠、肠胃外或局部给药。
例如，固体剂量形式的口服给药可以存在于分散单位中，比如硬胶囊或软胶囊、丸剂、扁囊剂、糖锭剂或片剂，各自含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一个实施方案中，口服给药可以是粉末或颗粒形式。在另一个实施方案中，口服剂量形式是舌下给药，比如例如，糖锭剂。在这样的固体剂型中，式I的化合物通常与一或多种助剂相结合。这样的胶囊剂或片剂可以含有控制释放制剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂，或可以与肠溶衣一起制备。
在另一个实施方案中，口服给药可以是液体剂量形式。用于口服给药的液体剂型包括例如包含本领域常用的惰性稀释剂(即，水)的可药用乳剂、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这样的组合物还可以包括助剂，比如湿润剂、乳化剂、助悬剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。
在另一个实施方案中，本发明包括肠胃外剂量形式。“肠胃外给药”包括例如皮下注射、静脉注射、腹膜内注射、肌内注射、胸骨内注射和输注。可注射制剂(例如，无菌注射水性或油性悬浮液)可以根据已知的技术利用合适的分散剂、湿润剂和/或助悬剂配制。
在另一个实施方案中，本发明包括局部剂量形式。“局部给药”包括，例如，透皮给药，比如经由透皮贴剂或离子电渗装置，眼内给药或鼻内或吸入给药。用于局部给药的组合物还包括例如，局部凝胶剂、喷雾剂、软膏剂和乳膏剂。局部制剂可以包括增加活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或渗透的化合物。当通过透皮装置给药本发明的化合物时，使用储器和多孔膜类型或固体基质种类的贴剂完成给药。为此目的，典型的制剂包括凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫体、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂(wafers)、植入物、海绵、纤维、绑带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入渗透促进剂；参见例如J.Pharm.Sci.,88(10),955-958,by Finnin and Morgan(October 1999)。
适合于局部给药至眼睛的制剂包括，例如滴眼剂，其中，将本发明的化合物溶解或悬浮在合适的载体中。适合于眼睛或耳部给药的典型的制剂可以是在等渗pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂或溶液的滴液形式。适合于眼睛和耳部给药的其它制剂包括软膏剂、可生物降解的(例如，可吸收的凝胶海棉、胶原)和不能生物降解的(例如，硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、镜片和颗粒或囊泡系统，比如囊泡体(niosomes)或脂质体。聚合物，比如交联的聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如羟基丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)、或杂多糖聚合物(例如琼脂糖胶质)可以与防腐剂(比如苯扎氯铵)一起使用。还可以通过离子电渗方式递送这种制剂。
对于鼻内给药或吸入给药，本发明的活性化合物方便地以溶液或混悬剂形式由泵式喷雾容器递送，即由患者挤压或抽吸，或者如气溶胶喷雾形式，借助于合适的抛射剂从加压容器或喷雾器中递送。适于鼻内给药的制剂通常以干粉形式(单独或呈混合物，例如，与乳糖干混合，或呈混合组分微粒，例如，与磷脂混合，比如磷脂酰胆碱)从干粉吸入器中给药，或以来自加压容器、泵、喷雾、喷雾器(优选地，使用电水动力学的喷雾器，产生细雾剂)或雾化器的喷雾剂给药，使用或不使用合适的抛射剂，比如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。对于鼻内使用，粉剂可以包括生物粘附剂，例如壳聚糖或环糊精。
在另一个实施方案中，本发明包括直肠剂量形式。这样的直肠剂量形式可以是，例如，栓剂形式。可可脂是常规栓剂基质，但根据需要，可以使用各种替代物。
也可以使用药物领域已知的其它载体材料和给药方式。可以通过药学的任何熟知的技术制备本发明的药物组合物，比如有效的制剂和给药方法。上述与有效制剂和给药方法有关的需要考虑的事项是本领域熟知的，并且描述在标准教科书中。例如，药物的制剂讨论在例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,第21版(2005)；Liberman等人,Eds.,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Kibbe等人,Eds.,Handbook ofPharmaceutical Excipients(第3版),American Pharmaceutical Association,Washington,1999中。将这些论文都通过援引并入本文中。
如本文使用的短语“可药用媒合物”指可药用材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，涉及携带或转运来自身体的一个器官或部分的目标试剂到身体的另一个器官或部分。每种媒合物在其与制剂的其它组分相容且不伤害患者意义上来说，必须是“可接受的”。可以充当可药用媒合物的材料的一些实例包括：(1)糖，比如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，比如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，比如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，比如可可脂和栓剂蜡；(9)油，比如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，比如丙二醇；(11)多元醇，比如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，比如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，比如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；和(21)用于药学制剂的其它无毒的相容物质。生理学可接受的载体应当不会引起生物体的显著刺激，并且不会消除(abrogate)给药化合物的生物活性和性质。
“赋形剂”指加入到药理学组合物中以进一步促进化合物的给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种的糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明的化合物可以单独使用或与其它治疗剂组合使用以治疗各种病症或疾病状态。本发明的化合物和其它治疗剂可以同时给药(在相同剂型中或在不同剂型中)或顺序给药。同时给药可以通过在给药之前混合化合物或通过在相同时间点但在不同解剖部位或使用不同给药途径给药化合物来进行。
短语“一同给药”、“共同给药”、“同时给药”和“同时地给药”指以组合给药所述化合物。
本发明包括如以式I的化合物提供的Vanin-1抑制剂化合物和一种或多种另外的药学活性剂组合的用途。因此，本发明还包括药物组合物，其包括一定量的：(a)包括式I的化合物或所述化合物的可药用盐的第一药剂；(b)第二药学活性剂；和(c)可药用载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种另外的治疗剂组合给药。“组合给药”或“组合疗法”指将本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂同时给药至待治疗的哺乳动物。当组合给药时，可以同时给药每种组分，或在不同的时间点以任何顺序给药。因此，可以单独给药每种组分，但在时间上应该充分接近，以便提供期望的治疗效果。因此，本文所述的预防和治疗方法包括使用组合试剂。
给药包括人类的哺乳动物治疗有效量的组合试剂。“治疗有效量”指本发明化合物的量，当单独给药或与另外的治疗剂组合给药至哺乳动物时，所述量有效地治疗期望的疾病/病症，例如炎性病症，例如系统性红斑狼疮。对于用于治疗狼疮的治疗剂，还参见,T.Koutsokeras and T.Healy,Systemic lupus erythematosus and lupus nephritis,Nat Rev Drug Discov,2014,13(3),173-174。
组合疗法
特别地，预期可以与下述治疗剂一起给药本发明的化合物：
非甾体抗炎药(NSAID)，包括但不限于：非选择性的COX1/2抑制剂，比如吡罗昔康、萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、布洛芬、依托度酸(Lodine)、甲灭酸、舒林酸、阿扎丙宗、吡唑酮(比如苯丁唑酮)、水杨酸盐(比如阿司匹林)；选择性的COX2抑制剂，比如：塞来考昔、罗非考昔、艾托考昔、伐地考昔、美洛昔康；
免疫调节剂和/或抗炎剂，包括但不限于：甲氨蝶呤、来氟米特、环索奈德氯喹、羟氯奎、d-青霉胺、金诺芬、柳氮磺吡啶、金硫苹果酸钠、环胞菌素、硫唑嘌呤、色甘酸钠、羟基脲、类视黄醇、富马酸盐(比如，单甲基和二甲基富马酸盐)、乙酸格拉默(glatiramer)、米托蒽醌、特立氟胺(teriflunomide)、甲磺司特、麦考酚酸莫酯和环磷酰胺、拉喹莫德(laquinimod)、沃罗孢素(voclosporin)、PUR-118、AMG 357、AMG 811、BCT197；
抗疟药，包括但不限于：羟氯奎(Plaquenil)和氯喹(Aralen)、环磷酰胺(Cytoxan)、甲氨蝶呤(Rheumatrex)、硫唑嘌呤(Imuran)、美沙拉秦(mesalamine)(Asacol)和柳氮磺吡啶(Azulfidine)：
抗生素，包括但不限于：甲硝哒唑或环丙沙星；
抗-TNFα试剂，包括但不限于：英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)、戈利木单抗(golimumab)和依那西普；
抗CD20药剂，包括但不限于：利妥昔单抗(rituximab)、奥瑞珠单抗(ocrelizumab)、奥法木单抗(of atumumab)和PF-05280586；
止泻药，比如地芬诺酯(Lomotil)和洛哌丁胺(Imodium)；
胆汁酸结合剂，比如考来烯胺、阿洛司琼(Lotronex)和鲁比前列酮(ubiprostone)(Amitiza)；
缓泻药，比如氧化镁乳剂、聚乙二醇(MiraLax)、双醋苯啶(Dulcolax)、Correctol和Senokot，以及抗胆碱能药或解痉药，比如双环胺(Bentyl)；
T淋巴细胞活化抑制剂，包括但不限于：阿巴西普(abatacept)：
可以口服、吸入、注射、局部、直肠、通过眼部递送给药的糖皮质激素受体调节剂，包括但不限于：倍他米松、泼尼松、氢化可的松、泼尼松龙、氟尼缩松、醋酸曲安奈德(triamcinoline acetonide)、倍氯米松、二丙酸酯、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德、糠酸莫美松、醋酸氟轻松、去羟米松、甲泼尼龙或PF-04171327；
氨基水杨酸衍生物，包括但不限于：柳氮磺吡啶和美沙拉嗪；
抗整联蛋白试剂，包括但不限于：那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab)、PF-00547659、依曲利珠单抗(etrolizumab)；
α1-或α2-肾上腺素能激动剂，包括但不限于：环己丙甲胺(propylhexidrine)、苯肾上腺素、苯丙醇胺、假麻黄碱或盐酸萘唑啉、盐酸氧甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸丁苄唑啉或盐酸丁肾素；
β-肾上腺素能激动剂，包括但不限于：间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素(isoprotenerol)、异丙肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸botolterol、吡布特罗；
抗胆碱能药剂，包括但不限于：异丙托溴铵、噻托溴胺、氧托溴铵、阿地溴铵(aclindinium bromide)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、哌仑西平(pirenzipine)或替仑西平；
吸入长效β-激动剂、长效毒蕈碱拮抗剂和长效皮质类甾醇，包括但不限于：下列参考文献所包括的那些：Y.Mushtaq,The COPD pipeline,Nat Rev Drug Discov,2014,13(4),253-254.http://dx.doi.org/10.1038/nrd425；
白细胞三烯途径调节剂，包括但不限于：5-LO抑制剂(比如齐留通)、FLAP拮抗剂(比如，维夫拉朋(veliflapon)、非夫拉朋(fiboflapon))、LTD4拮抗剂(比如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特；
H1受体拮抗剂，包括但不限于：西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、非索非那定、阿司咪唑、氮斯丁或氯苯那敏；
PDE4抑制剂，包括但不限于：阿普司特(apremilast)、罗氟司特或AN2728；
维生素D受体调节剂，包括但不限于：帕立骨化醇(paricalcitol)；
Nrf2途径活化剂，包括但不限于：富马酸盐、萝卜硫素(sulfurophane)和甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)；
RAR相关的孤儿受体(ROR)家族的调节剂，特别是RORg；
趋化因子受体的调节剂和/或拮抗剂，包括但不限于：CCR2拮抗剂(比如，CCX140、BMS-741672、PF-4634817、CCX-872、NOX-E36)、CCR2/5拮抗剂(比如，PF-4634817)、CCR9(比如，vercirnon、CCX507)、CCR1调节剂、CCR4调节剂、CCR5调节剂、CCR6调节剂、CXCR6调节剂、CXCR7调节剂)和CXCR2调节剂(比如，danirixin、AZD5069)；
前列腺素，包括但不限于：前列环素；
PDE5抑制剂，包括但不限于：西地那非、PF-489791、伐地那非和他达拉非；
内皮肽受体拮抗剂，包括但不限于：波生坦、安立生坦(ambrisentan)、sparsentan、阿曲生坦(atrasentan)、zibotentan和马西替坦(macitentan)；
可溶性鸟苷酸环化酶活化剂，包括但不限于：利奥西呱(riociguat)；
干扰素，包括但不限于：干扰素β-1a、干扰素β-1b；
鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂，包括但不限于：芬戈莫德(fingolimod)、ponesimod；
补体途径的抑制剂，包括但不限于：C5aR拮抗剂(比如，CCX168、PMX-53、NN8210)、C5抑制剂(比如，依库珠单抗(eculizumab))、补体因子B和D的抑制剂、MASP2的抑制剂(比如，OMS-721)和ARC-1905；
Janus激酶(一或多种JAK1、JAK2、JAK3、TYK2)的抑制剂，包括但不限于：decernotinib、赛度替尼(cerdulatinib)、JTE-052、鲁索替尼(ruxolitinib)、托法替尼(tofacitnib)、Baricitinib、Peficitinib、GLPG-0634、INCB-47986、INCB-039110、PF-04965842、XL-019、ABT-494、R-348、GSK-2586184、AC-410、BMS-911543、PF-06651600和PF-06263276；
其它抗炎症的或免疫调节激酶的抑制剂，包括但不限于：脾酪氨酸激酶(SYK)抑制剂、p38MAP激酶抑制剂(比如，PF-3715455、PH-797804、AZD-7624、AKP-001、UR-13870、FX-005、赛马莫德(semapimod)、pexmetinib、ARRY-797、RV-568、度马莫得(dilmapimod)、ralimetinib)、PI3K抑制剂(比如，GSK-2126458、pilaralisib、GSK-2269557)、PI3Kg和/或PI3Kd抑制剂(比如，CAL-101/GS-1101、duvelisib)、JNK抑制剂、ERK1和/或2抑制剂、IKKb抑制剂、BTK抑制剂、ITK抑制剂、ASK1抑制剂(比如，GS-4997)、PKC抑制剂(比如，sotrastaurin)、TrkA拮抗剂(比如，CT-327)、MEK1抑制剂(比如，E6201)；
抗氧化剂，包括但不限于：髓过氧化物酶抑制剂(比如，AZD-3241)、NOX4及其它NOX酶(比如，GKT-137831)和N-乙酰半胱氨酸；
IL5的抑制剂，包括但不限于：美泊珠单抗、瑞利珠单抗(reslizumab)和benralizumab；
IL4的抑制剂，包括但不限于：帕考珠单抗(pascolizumab)、altrakincept和pitrakinra；
IL13的抑制剂，包括但不限于：tralokinumab、anrukinzumab和lebrikizumab；
抗-IL6药剂，包括但不限于：托珠单抗(tocilizumab)、olokizumab、siltuximab、PF-4236921和sirukumab；
IL17/IL17R的抑制剂/拮抗剂，包括但不限于：苏金单抗(secukinumab)、RG-7624、brodalumab和ixekizumab；
IL12和/或IL23的拮抗剂，包括但不限于：tildrakizumab、guselkumab、MEDI2070和AMG139；
IL33的抑制剂，包括但不限于：AMG 282；
IL9的抑制剂，包括但不限于：MEDI-528；
GM-CSF的抑制剂，包括但不限于：MT203；
抗CD4药剂，包括但不限于：tregalizumab和rigerimod；
CRTH2拮抗剂，包括但不限于AZD-1981；
B淋巴细胞刺激物抑制剂(BLYS；也称为BAFF)、通常在SLE患者中升高的蛋白的抑制剂，包括但不限于：贝利单抗(belimumab)、tabalumab、blisibimod和atacicept；
CD22-特异性单克隆抗体，包括但不限于：依帕珠单抗；
干扰素-α的抑制剂，包括但不限于：sifalimumab和rontalizumab；
I型干扰素受体的抑制剂，包括但不限于：MEDI-546；
FcγRIIB激动剂，包括但不限于：SM-101；
热休克蛋白10(Hsp10，也称为Chaperonin 10或EPF)的改性和/或重组形式，包括但不限于：INV-103；
TNF超家族受体12A(TWEAK受体)的抑制剂，包括但不限于：BIIB-023、enavatuzumab和RG-7212；
黄嘌呤氧化酶的抑制剂，包括但不限于：别嘌醇、苯溴马隆、非布索坦(febuxostat)、托匹司他(topiroxostat)、硫嘌呤醇(tisopurine)和肌醇；
URAT1(也称为SLC22A12)的抑制剂，包括但不限于：雷西纳德(lesinurad)、RDEA3170、UR1102和levotofispam；
toll类受体(TLR)的抑制剂，包括但不限于：TLR7、TLR8、TLR9中的一或多种(比如，IMO-8400、IMO-3100、DV-1179)、TLR2和/或TLR4(比如，VB-201、OPN-305)；
TLR的激动剂，包括但不限于：TLR7(比如，GSK2245035、AZD8848)、TLR9(比如，AZD1419)；
活化剂SIRT1，包括但不限于：SRT2104；
A3受体激动剂，包括但不限于：CF101；
治疗银屑病使用的其它药剂，包括但不限于：IDP-118、LAS41004、LEO 80185、LEO90100、PH-10、WBI-1001、CNT01959、BT-061、cimzia、优特克单抗(ustekinumab)、MK-3222/SCH 900222、ACT-128800、AEB071、阿利维A酸(alitretinoin)、ASP015K、Apo805K1、BMS-582949、FP187、hectoral(度骨化醇(doxercalciferol))、LEO 22811、Ly3009104(INCB28050)、卡泊三烯(calcipotriene)泡沫体(STF 115469)、托法替尼(tofacitinib)(CP-690,550)、M518101和CycloPsorbTM；
抗纤维化试剂，包括但不限于：吡非尼酮(pirfenidone)、LOXL2的抑制剂(比如，Simtuzumab)、FT-011、epiregulin和/或TGFβ的调节剂(比如，LY-3016859)、TGFβ的调节剂(比如，LY-2382770、fresolimumab)；
脯氨酰基羟化酶抑制剂，包括但不限于：GSK1278863、FG-2216、ASP-1517/FG-4592、AKB-6548、JTZ-951、BAY-85-3934和DS-1093；
粒细胞巨噬细胞菌落-刺激因子的抑制剂，包括但不限于：GSK3196165(MOR103)、PD-0360324和mavrilimumab；
MAdCAM和/或其它细胞粘附分子的抑制剂，包括但不局限于：PF-00547659；
结缔组织生长因子(CTGF)的抑制剂，包括但不限于：PF-06473871；组织蛋白酶C的抑制剂，包括但不局限于：GSK2793660；
可溶性环氧水解酶的抑制剂，包括但不限于：GSK2269557；
TNFR1相关的死亡结构域蛋白的抑制剂，包括但不局限于：GSK2862277；
抗-CD19试剂，包括但不限于：MEDI-551和AMG 729；
抗-B7RP1试剂/ICOS配体的抑制剂，包括但不限于：MEDI5872和AMG-557；
胸腺基质淋巴蛋白的抑制剂，包括但不限于：AMG157；
IL2的抑制剂，包括但不限于：达克珠单抗；
检查点抑制剂，包括但不限于靶向CTLA4、PD-1、PD-L1的那些，包括但不限于伊匹单抗(Ipilimumab)、曲美单抗(tremelimumab)、纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)；
亮氨酸富集的重复神经元蛋白6A的抑制剂，包括但不限于：抗-Lingo(Biogen)；
整联蛋白的抑制剂，包括但不限于：α-V/β-6(STX-100)和α-V/β-3(VPI-2690B)；
抗-CD40L试剂，包括但不限于：CDP-7657；
多巴胺D3受体的调节剂，包括但不限于：ABT-614；
半乳凝集素-3的抑制剂和/或调节剂包括但不限于GCS-100he GR-MD-02；
用于治疗糖尿病性肾病的试剂，包括但不限于：DA-9801和ASP-8232；
用于治疗急性肾损伤的试剂，包括但不限于：THR-184、TRC-160334、NX-001、EA-230、ABT-719、CMX-2043、BB-3和MTP-131；
炎症小体(inflammasomes)的调节剂，包括但不限于：NLRP3的抑制剂；
溴结构域(bromodomains)的调节剂，包括但不限于：BRD4；
短链脂肪酸受体的调节剂，包括但不限于GPR43、GPR109；和
TRP通道的抑制剂，包括但不限于TRPA1、TRPC3、TRPC5、TRPC6和TRPC6。
另外的治疗剂包括：抗凝血剂或凝固抑制剂、抗血小板剂或血小板抑制剂、凝血抑制剂、血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂、抗心律不齐剂、抗高血压剂、钙通道阻断剂(L型和T型)、强心苷、利尿剂、盐皮质激素受体拮抗剂、NO给予剂比如有机硝酸盐，NO促进剂比如磷酸二酯酶抑制剂、胆固醇/脂质降低剂和脂质特性治疗、抗糖尿病剂、兴奋剂、抗炎剂(甾体和非甾体)、抗骨质疏松剂、激素替代治疗、口服避孕剂、抗肥胖剂、抗焦虑剂、抗增殖剂、抗肿瘤剂、抗溃疡剂和胃食管反流疾病试剂、生长激素和/或生长激素促泌剂、甲状腺类似物(包括甲状腺激素受体拮抗剂)、抗感染剂、抗病毒剂、抗菌剂和抗真菌剂。
在ICU环境下使用的试剂包括，例如，多巴酚丁胺、多巴胺、肾上腺素、硝化甘油、硝普盐等。
用于治疗血管炎的组合试剂包括，例如硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil)、利妥昔单抗(rituximab)等。
在另一个实施方案中，本发明提供一种组合，其中第二试剂为至少一种选自下述的试剂：因子Xa抑制剂、抗凝血剂、抗血小板剂、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂和纤维蛋白溶解剂。示例性的因子Xa抑制剂包括阿哌沙班(apixaban)和利伐沙班(rivaroxaban)。与本发明的化合物组合的合适的抗凝血剂的实例包括：肝素(例如，未分馏的和低分子量肝素，比如依诺肝素和达特肝素(dalteparin))。
在另一个实施方案中，第二试剂为至少一种选自下述的试剂：华法林、未分馏的肝素、低分子量肝素、合成戊糖、水蛭素、阿加曲班(argatrobanas)、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸酯(mefenamate)、屈噁昔康、双氯芬酸、硫氧唑酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班(tirofiban)、依替巴肽(eptifibatide)、阿昔单抗、美加拉群(melagatran)、二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤溶酶原激活物、改进的组织纤溶酶原激活物、阿尼普酶、尿激酶和链激酶。
在另一个实施方案中，试剂为至少一种抗-血小板剂。尤其优选的抗-血小板剂为阿司匹林和氯吡格雷。如本文使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)指抑制血小板功能的试剂，例如抑制血小板的凝聚、粘附或颗粒状分泌物。试剂包括但不局限于：各种已知的非甾体抗炎药物(NSAID)，比如阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸酯(mefenamate)、屈噁昔康、双氯芬酸、硫氧唑酮、吡罗昔康及其药用盐或前药。在NSAIDS中，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)和COX-2抑制剂比如塞来考昔或吡罗昔康是优选的。其它合适的血小板抑制试剂包括：IIb/IIIa拮抗剂(例如，替罗非班、依替巴肽(eptifibatide)和阿昔单抗)、血栓烷-A2-受体拮抗剂(例如，伊非曲班)、血栓烷-A2-合成酶抑制剂、PDE3抑制剂(例如，Pletal、双嘧达莫)及其药用盐或前药。
如本文使用的术语抗血小板剂(或血小板抑制剂)还预期包括ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，优选嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，更优选P2Y12的拮抗剂。优选的P2Y12受体拮抗剂包括替卡格雷(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)、噻氯匹定和氯吡格雷，包括其药用盐或前药。氯吡格雷是更优选的试剂。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们在使用中对于胃肠道很温和。
如本文使用的术语凝血酶抑制剂(或抗凝血酶试剂)指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，各种凝血酶介导的过程受到破坏，比如凝血酶介导的血小板活化(即，例如，血小板的凝聚和/或纤溶酶原激活物抑制剂-1和/或血清素的颗粒状分泌物)和/或纤维形成。本领域技术人员已知大量凝血酶抑制剂，预期这些抑制剂与本发明的化合物组合使用。这样的抑制剂包括但不局限于：硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽、肝素、水蛭素、阿加曲班和美加拉群(melagatran)，包括其药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括：硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，比如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸的C-末端α-氨基硼酸衍生物，及其相应的异硫脲类似物。如本文使用的术语水蛭素包括：水蛭素的合适的衍生物或类似物，本文称为水蛭肽(hirulogs)，比如二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)。如本文使用的术语血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂(或溶栓剂或溶解血纤维蛋白试剂)指能够溶解血块(血栓)的试剂。这样的试剂包括：组织纤溶酶原激活物(天然或重组)和其修饰形式、阿尼普酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(tenecteplase)(TNK)、拉诺替普酶(lanoteplase)(nPA)、因子VIIa抑制剂、PAI-1抑制剂(即，组织纤溶酶原激活物抑制剂的灭活剂)、alpha2-抗纤维蛋白溶酶抑制剂和乙酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其药用盐或前药。如本文使用的术语阿尼普酶指乙酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，例如，如在EP 028,489中描述的，将其公开内容在此通过援引并入本文中。如本文使用的术语尿激酶指双链和单链尿激酶，在本文中，后者还称为尿激酶原。合适的抗心律失常剂的实例包括：I类试剂(比如，丙胺苯丙酮)；II类试剂(比如，美托洛尔、阿替洛尔、卡维地洛(carvadiol)和普奈洛尔)；III类试剂(比如，索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特(ibutilide))；IV类试剂(比如，硫氮酮和维拉帕米)；K+通道开放剂，比如IAch抑制剂，和IKur抑制剂(例如，比如在WO01/40231中公开的那些化合物)。
本发明的化合物可以与抗高血压药组合，并且本领域技术人员根据标准试验(例如，血压测量)可以容易地测定这种抗高血压活性。合适的抗高血压剂的实例包括：α肾上腺素能阻断剂；β肾上腺素能阻断剂；钙通道阻断剂(例如，地尔硫维拉帕米、硝苯地平和氨氯地平)；血管扩张剂(例如，肼苯哒嗪)、利尿药(diruetics)(例如，氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、双氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、多噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、tricrynafen、氯噻酮、托拉塞米(torsemide)、利尿磺胺、musolimine、布美他尼、氨苯蝶啶(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；ACE抑制剂(例如，卡托普利、佐芬普利(zofenopril)、福辛普利、依那普利、ceranopril、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利(pentopril)、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)；AT-1受体拮抗剂(例如，氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦)；ET受体拮抗剂(例如、西他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)和美国专利号5,612,359和6,043,265公开的化合物)；双重ET/AII拮抗剂(例如，WO 00/01389中公开的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双重NEP-ACE抑制剂)(例如，gemopatrilat和硝酸盐)。一种示例性的抗心绞痛试剂是伊伐布雷定(ivabradine)。
合适的钙通道阻断剂(L-型或T-型)的实例包括地尔硫维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和mybefradil。合适的强心苷的实例包括洋地黄和乌本箭毒苷。
在一个实施方案中，本发明的化合物可以与一或多种利尿剂共同给药。合适的利尿剂的实例包括：(a)髓袢利尿剂，比如利尿磺胺(比如LASIXTM)、托拉塞米(比如DEMADEXTM)、布美他尼(bemetanide)(比如BUMEXTM)和依他尼酸(比如，EDECRINTM)；(b)噻嗪型利尿剂，比如氯噻嗪(比如DIURILTM、ESIDRIXTM或HYDRODIURILTM)、氢氯噻嗪(比如MICROZIDETM或ORETICTM)、苄噻嗪、氢氟甲噻嗪(比如SALURONTM)、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、多噻嗪、三氯甲噻嗪和吲达帕胺(比如LOZOLTM)；(c)苯并吡咯酮型利尿剂，比如氯噻酮(比如HYGROTONTM)和美托拉宗(比如ZAROXOLYNTM)；(d)喹唑啉型利尿剂，比如喹噻酮；和(e)保钾利尿剂，比如三氨蝶啶(比如DYRENIUMTM)和阿米洛利(比如MIDAMORTM或MODURETICTM)。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与髓袢利尿药共同给药。在另一个实施方案中，髓袢利尿药选自利尿磺胺和托拉塞米(torsemide)。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物可以与利尿磺胺共同给药。在仍然另一个实施方案中，一种或多种本发明的化合物可以与托拉塞米共同给药，其可以任选地是托拉塞米的控制或缓释形式。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与噻嗪型利尿剂共同给药。在仍然另一个实施方案中，噻嗪型利尿剂选自氯噻嗪和氢氯噻嗪。在仍然另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物可以与氯噻嗪共同给药。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物可以与氢氯噻嗪共同给药。在另一个实施方案中，一或多种本发明的化合物可以与苯并吡咯酮型利尿剂共同给药。在仍然另一个实施方案中，苯并吡咯酮型利尿剂为氯噻酮。
合适的组合盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯(spironolactone)和依普利酮。合适的组合药磷酸二酯酶抑制剂的实例包括：PDE3抑制剂(比如西洛他唑)；和PDE5抑制剂(比如西地那非)。
本发明的化合物可以与胆固醇调节剂(包括胆固醇降低剂)组合，比如脂肪酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、合并的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类(fibrate)、烟碱酸、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂或试剂，例如，米泊美生(mipomersen)。
合适的胆固醇/脂质降低剂和脂质特性治疗的实例包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、NK-104(也叫作伊伐他汀或尼伐他汀或nisbastatin)和ZD-4522(也叫作罗苏伐他汀或atavastatin或visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类(fibrate)；胆汁酸螯合剂(比如，消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂氧化酶抑制剂；胆固醇吸收抑制剂；和胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
抗炎剂还包括sPLA2和lpPLA2抑制剂(比如，达雷拉地(darapladib))、5LO抑制剂(比如，atrelueton)及IL-1和IL-1r拮抗剂(比如，卡那单抗(canakinumab))。
其它动脉粥样硬化剂包括：调节PCSK9的作用的试剂，例如，称为bococizumab。
2型糖尿病的心血管并发症与MPO的不利水平有关，因此，本发明的化合物可以与抗糖尿病试剂组合，尤其是抗2型糖尿病的试剂。合适的抗糖尿病剂的实例包括(例如，胰岛素、二甲双胍(metfomin)、DPPIV抑制剂、GLP-1激动剂、类似物和模拟物、SGLT1和SGLT2抑制剂)。合适的抗糖尿病剂包括：乙酰基-CoA羧化酶-(ACC)抑制剂，比如例如在WO2009144554、WO2003072197、WO2009144555和WO2008065508中描述的那些，二脂酰甘油O-酰基转移酶1(DGAT-1)抑制剂，比如在WO09016462或WO2010086820中描述的那些，AZD7687或LCQ908、二脂酰甘油O-酰基转移酶2(DGAT-2)抑制剂、单酰甘油O-酰基转移酶抑制剂、PDE10抑制剂、AMPK活化剂、磺酰脲(例如，醋磺已脲、氯磺丙脲(chlorpropamide)、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列美脲、格列齐特、格列太特、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)、美格替耐、α-淀粉酶抑制剂(例如，淀粉酶抑肽、萃他丁(trestatin)和AL-3688)、α-葡糖苷水解酶抑制剂(例如，阿卡波糖)、α-糖苷酶抑制剂(例如，脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星(pradimicin)-Q和salbostatin)、PPARγ激动剂(例如，巴格列酮、环格列酮、达格列酮、恩格列酮、依沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ激动剂(例如，CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767和SB-219994)、双胍(例如，二甲双胍)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)调节剂比如激动剂(例如，毒蜥外泌肽(exendin)-3和毒蜥外泌肽-4)、利拉鲁肽(liraglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、艾塞那肽阿必鲁泰(albiglutide)、利西拉来(lixisenatide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、索马鲁肽(semaglutide)、NN-9924、TTP-054、蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂(例如，曲度奎明(trodusquemine)、西替欧醛(hyrtiosal)提取物，和Zhang,S.,等人在Drug DiscoveryToday,12(9/10),373-381(2007)中公开的化合物)、SIRT-1抑制剂(例如，白藜芦醇、GSK2245840或GSK184072)、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(例如，WO2005116014中的那些、西他列汀、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))、胰岛素促分泌剂、脂肪酸氧化抑制剂、A2拮抗剂、c-jun氨基-端激酶(JNK)抑制剂、葡糖激酶活化剂(GKa)比如如在WO2010103437、WO2010103438、WO2010013161、WO2007122482中描述的那些、TTP-399、TTP-355、TTP-547、AZD1656、ARRY403、MK-0599、TAK-329、AZD5658或GKM-001、胰岛素、胰岛素模拟物、糖原磷酸化酶抑制剂(例如，GSK1362885)、VPAC2受体激动剂、SGLT2抑制剂，比如在E.C.Chao等人，Nature Reviews Drug Discovery 9,551-559(2010年7月)中描述的那些，包括达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)、托格列净(tofogliflozin)(CSG452)、ertugliflozin、ASP-1941、THR1474、TS-071、ISIS388626和LX4211，以及在WO2010023594中的那些、胰高血糖素受体调节剂比如在Demong,D.E.等人Annual Reports in Medicinal Chemistry 2008,43,119-137中描述的那些，GPR119调节剂，尤其是激动剂，比如在WO2010140092、WO2010128425、WO2010128414、WO2010106457、Jones,R.M.等人在Medicinal Chemistry2009,44,149-170中描述的那些(例如，MBX-2982、GSK1292263、APD597和PSN821)，FGF21衍生物或类似物，比如在Kharitonenkov,A.等人，Current Opinion in Investigational Drugs 2009,10(4)359-364中描述的那些，TGR5(还称为GPBAR1)受体调节剂，尤其是激动剂，比如在Zhong,M.,Current Topics inMedicinal Chemistry,2010,10(4),386-396中描述的那些，以及INT777、GPR40激动剂，比如在Medina,J.C.,Annual Reports in Medicinal Chemistry,2008,43,75-85中描述的那些，包括但不限于：TAK-875、GPR120调节剂，尤其是激动剂，高亲和性烟酸受体(HM74A)活化剂和SGLT1抑制剂，比如GSK1614235。可以与本发明的化合物组合的抗糖尿病剂的其它代表性的实例可以例如在WO2011005611的第28页第35行至第30页第19行中发现。优选的抗糖尿病剂是二甲双胍和DPP-IV抑制剂(例如，西格列汀、维格列汀(vildagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、度格列汀(dutogliptin)、利拉利汀(linagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))。其它抗糖尿病剂可以包括：肉毒碱棕榈酰转移酶的抑制剂或调节剂、果糖1,6-二磷酸酶的抑制剂、醛糖还原酶的抑制剂、盐皮质激素受体抑制剂、TORC2的抑制剂、CCR2和/或CCR5的抑制剂、PKC同工型(例如，PKCα、PKCβ、PKCγ)的抑制剂、脂肪酸合成酶的抑制剂、丝氨酸棕榈酰转移酶的抑制剂、GPR81、GPR39、GPR43、GPR41、GPR105、Kv1.3、视黄醇结合蛋白4、糖皮质激素受体、生长抑素(somatostain)受体(例如，SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5)的调节剂、PDHK2或PDHK4的抑制剂或调节剂、MAP4K4的抑制剂、IL1家族的调节剂(包括IL1beta、RXRalpha的调节剂)。另外，合适的抗糖尿病剂包括Carpino,P.A.,Goodwin,B.Expert Opin.Ther.Pat,2010,20(12),1627-51中所列出的机理。
本领域技术人员应当认识到，本发明的化合物也可以与其它心血管或脑血管治疗法结合，包括PCI、支架、药物洗脱支架、干细胞治疗和医疗装置，比如植入式起搏器、心脏除颤器或心脏再同步治疗。
在哺乳动物中，本发明的化合物可以与神经炎症和神经变性剂组合使用。其它神经炎症和神经变性剂的实例包括：抗抑郁剂、抗精神病药、抗疼痛剂、抗阿尔海默氏症药剂和抗焦虑剂。可以与本发明的化合物组合的抗抑郁剂的具体类别的实例包括：去甲肾上腺素再摄取抑制剂、选择性的血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、NK-1受体拮抗剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶的可逆抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂和非典型的抗抑郁剂。合适的去甲肾上腺素再摄取抑制剂包括叔胺三环和仲胺三环。合适的叔胺三环和仲胺三环的实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙咪嗪、曲米帕明、度琉平、布替林、去甲替林、普罗替林、阿莫沙平、地昔帕明和马普替林。合适的SSRI的实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林。单胺氧化酶抑制剂的实例包括异唑肼、苯乙肼和tranylcyclopramine。合适的单胺氧化酶的可逆性抑制剂的实例包括吗氯贝胺。在本发明中使用的合适的SNRI的实例包括文拉法新。合适的非典型的抗镇静剂的实例包括安非他酮、锂、曲唑酮和乙氧苯氧甲基吗啉。抗阿尔海默氏症剂的实例包括NMDA受体拮抗剂，比如美金胺(Memantine)；以及胆碱酯酶抑制剂，比如多奈哌齐和加兰他敏(galantamine)。可以与本发明的化合物组合的抗焦虑剂的合适类别的实例包括：苯并二氮杂和血清素1A受体(5-HT1A)激动剂，及CRF拮抗剂。合适的苯并二氮杂包括阿普唑仑、利眠宁、氯硝西泮、钾氯氮(chlorazepate)、地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮。合适的5-HT1A受体激动剂包括丁螺环酮和伊沙匹隆。合适的CRF拮抗剂包括verucerfont。合适的非典型的抗精神病药包括帕潘立酮(paliperidone)、齐拉西酮、利培酮、阿立哌唑、奥氮平和喹硫平。合适的烟碱乙酰胆碱激动剂包括CP-601927和伐尼克兰(Varenicline)。抗疼痛药剂包括普加巴林、加巴喷丁、可乐定、新斯的明、巴氯芬、咪达唑仑、氯胺酮和齐考诺肽(ziconotide)。
因此，在一个实施方案中，药物组合包括治疗有效量的包括下述的组合物：
第一种化合物，第一种化合物为式I的化合物或其可药用盐；
第二种化合物选自用于治疗感染性疾病或炎性疾病的已批准药物或临床候选物；和
任选的可药用载体、赋形剂或稀释剂。
特别地，本发明提供药物组合，包括治疗有效量的包括下述的组合物：
第一种化合物，第一种化合物为式I的化合物或其可药用盐；和
第二种化合物，所述第二种化合物选自抗体或小分子，其包括但不限于阻断特定细胞因子比如TNFa、IL12和/或IL23的作用的那些、或白细胞募集反应的抑制剂比如S1P受体调节剂或整联蛋白拮抗剂、或JAK激酶JAK1、JAK2、JAK3和/或TYK2的选择性或非选择性抑制剂、白细胞功能比如PDE4或SMAD7的抑制剂。
在一个特定实施方案中，本发明涉及式I的化合物的药物组合物，其中所述第二种化合物选自
(a)抗-TNFa试剂，选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗(golimumab)和赛妥珠单抗(certolizumab pegol)；
(b)抗-IL-12和/或IL-23试剂，选自优特克单抗(Ustekinumab)；
(c)S1P受体调节剂，选自ozanimod；
(d)整联蛋白拮抗剂，选自维多珠单抗(Vedolizumab)、etrolizumab和那他珠单抗；
(e)JAK激酶抑制剂，选自托法替尼(Tofacitinib)、filgotinib、PF-04965842、PF-06651600和PF-06263276；
(f)PDE4抑制剂，选自阿普斯特(Apremilast)；或
(g)SMAD7反义寡核苷酸，选自mongersen。
鉴于可能需要给药活性化合物的组合，例如为了治疗特定的疾病或病症，在本发明的范围之内，两种或多种药物组合物(其中至少一种包括本发明的化合物)可以方便地组合成适于共同给药所述组合物的试剂盒形式。代表性的试剂盒包括至少一种本发明的化合物和包装说明书或包括用法说明的其它标签。
一般合成方案
本发明的化合物可以根据本文下述方法，由市售可获得的起始物质、文献中已知的化合物或容易制备的中间体，通过使用本领域技术人员已知的标准合成方法和过程制备。用于制备有机分子和官能团转化及操作的标准合成方法和过程可以容易地从相关科学文献或本领域的标准教科书获得。应当理解，当给出典型的或优选的制备条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比例、溶剂、压力等)时；除非另有说明，否则也可以使用其它制备条件。最佳反应条件可以随使用的特定反应物或溶剂变化。本领域技术人员应当认识到提供的合成步骤的性质和顺序可以用于最佳化本文所述化合物的形成目的而变化。
可以根据本领域已知的任何合适方法监测本文所述的方法。例如，可以通过光谱方式，比如核磁共振光谱(例如1H或13C)、红外光谱、分光光度法(例如，UV-可见光)、质谱，或通过色谱比如高效液相色谱(HPLC)、气相色谱(GC)、凝胶-渗透色谱(GPC)或薄层色谱(TLC)监测产物形成。
本文所述的反应或方法可以在由本领域技术人员容易选择的合适的溶剂中进行。合适的溶剂通常实质上与反应在其进行的温度(即，可以在溶剂的冷冻温度至溶剂的沸点温度范围的温度)下与反应物、中间体和/或产物不反应。指定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。根据特定反应步骤，可以选择用于特定反应步骤的合适溶剂。
下述路线，包括在实施例和制备中提及的那些，阐述了式I的化合物的合成方法。本领域技术人员应当理解可以通过不同于本文特别地描述的那些方法制备本发明的化合物及其中间体。因此，本领域技术人员可通过本领域已知的合成方法改变本文所述的方法。特别地，关于合成、官能团互变、使用保护基等的合适的指导包括，例如：RC Larock,VCHPublishers Inc.的“Comprehensive Organic Transformations”(1989)；J.March,WileyInterscience的Advanced Organic Chemistry”(1985)；S Warren,Wiley Interscience的“Designing Organic Synthesis”(1978)；S Warren,Wiley Interscience的“OrganicSynthesis-The Disconnection Approach”(1982)；RK Mackie和DM Smith,Longman的“Guidebook to Organic Synthesis”(1982)；TW Greene和PGM Wuts,John Wiley andSons,Inc.的“Protective Groups in Organic Synthesis”(1999)；及PJ,Kocienski,Georg Thieme Verlag的“Protecting Groups”(1994)；及所述标准著作的任何更新版本。
另外，本领域技术人员应当理解在合成本发明的化合物的任何阶段可能需要或期望保护一个或多个敏感的基团，从而防止不期望的副反应。特别地，可能必需或期望保护氨基或羧酸基团。在制备本发明的化合物中使用的保护基可以以常规方式使用。参见例如，在'Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis'by Theodora W Greene andPeter G M Wuts,third edition,(John Wiley and Sons,1999)，特别是第7章(“Protection for the Amino Group”)和第5章(“Protection for the CarboxylGroup”)中描述的那些，通过援引并入本文中，其还描述了用于除去这样的基团的方法。在下述一般合成方法中，除非另有说明，否则关于上述式I的化合物的取代基为如上定义的。
当给出溶剂比例时，该比例是以体积计。
本领域技术人员应当理解在随后的方案中列出的实验条件说明了用于实现所显示的转化的适合条件，并且可能必须或期望改变用于制备式(I)的化合物所采用的精确条件。
本文举例说明的式(I)的衍生物可以通过在下述给出的一般方法中描述的方法或通过其常规改变制备。除了其中使用的任何新的中间体之外，本发明还涵盖用于制备式(I)的衍生物的这些方法中的任一种或多种。本领域技术人员应当理解可以用热方法或在微波照射下加热下述反应。
应当进一步理解可能必需或期望以来自所述方案描述的不同顺序进行转化，或改变所述转化的一种或多种，得到本发明的期望的化合物。
根据第一种方法，可以由式(IV)和(V)的化合物制备其中L为N的式(I)的化合物，如方案1中举例说明的。
Hal＝卤素，典型地，Cl或F
方案1
式(a)、(b)和(V)的化合物是市售可获得的，或者可以由本领域技术人员根据文献或本文描述的制备方法合成。
式(IV)的化合物可以根据制备步骤(i)，酰胺键形成步骤，由式(a)的酰基氯和式(b)的胺制备。优选的条件包括在高温(60℃)下，在THF或EtOAc中，在有机碱比如三乙胺的存在下的反应。
式(I)的化合物可以根据制备步骤(ii)由式(IV)的化合物和式(V)的胺制备。优选的条件包括在高温例如140℃下，在合适的非质子溶剂如DMF或NMP中，在合适的有机碱比如DIPEA中，式(V)的胺与式(IV)的卤素化合物的反应。
式(IV)的化合物可以可选地由式(VI)的酸和式(b)的胺制备，如方案2中举例说明的。
Hal＝卤素，典型地，Cl或F
方案2
式(VI)的化合物是市售可获得的，或者可以由本领域技术人员根据文献或本文描述或制备方法合成。
式(IV)的化合物可以根据制备步骤(iii)，由酰胺键偶联剂和有机碱的合适组合介导的，用式(b)的胺的酰胺键形成步骤，其中Z为本文在别处定义的，由式(VI)的化合物制备。典型的条件包括在室温或高温(例如约80℃)下，在DCM、DMF或DMA中，HATU或HBTU与三乙胺或DIPEA，或者在高温例如约60℃下，在2-MeTHF、THF或甲苯与吡啶或DIPEA中，使用丙基磷酸酐(在EtOAc中50％)。可选择的条件包括在-10℃至回流之间，在乙腈或二氯甲烷中，用在吡啶中的磷酰三氯(phosphoryl trichloride)或用在乙腈或二氯甲烷中的Ghosez's试剂处理。
根据第二种方法，式(I)的化合物可以以可替代的顺序由式(b)和(VIII)的化合物制备，如方案3举例说明的。
Hal＝卤素，典型地，氯或氟
方案3
式(VIII)的化合物可以根据制备步骤(ii)，由式(VII)的化合物(其中Rx为C1-C4，典型地为乙基或甲基)和式(V)的化合物制备，其中(V)的胺在之前描述为“L”，如方案1中描述的。优选的条件包括在高温例如140℃下，在微波照射下，在溶剂比如NMP中，在有机碱比如三乙胺或DIPEA的存在下，所述胺和卤化物反应至多1小时。可选地，所述胺和卤化物的反应是在高温(通常在60至80℃之间)，在合适的溶剂比如2-丙醇、二噁烷或THF(任选地用DMSO作为共溶剂)中，在有机碱优选地DIPEA的存在下进行。
式(I)的化合物可以根据制备步骤(iv)，通过用式(b)的胺处理由式(VIII)的化合物制备。优选的条件是在高温例如50℃下，在合适的非质子溶剂比如DMF或NMP中，在合适的偶联剂(典型地TBD)的存在下反应。
根据第三种方法，式(I)的化合物可以以可替代的顺序由式(IX)和(b)的化合物制备，如方案4举例说明的。
Hal＝卤素，典型地，Cl或F
方案4
其中L为本文之前描述的式(IX)的化合物可以根据制备步骤(v)，一个无机碱介导的水解步骤，由式(VIII)的酯制备，其中Rx为C1-C4烷基，典型地乙基或甲基。优选的条件包括在室温至60℃之间，在甲醇或乙醇任选地与作为共溶剂的THF中的氢氧化锂或氢氧化钠水溶液。
式(I)的化合物可以根据制备步骤(iii)，由酰胺键偶联剂和有机碱的合适组合介导的，用式(b)的胺的酰胺键形成步骤，其中Z为本文之前描述的)，由式(IX)的化合物制备，如方案2中描述的。
优选的条件包括在高温(例如，约60℃)下，HATU与三乙胺或DIPEA，或者在高温(例如，约60℃)下，使用在THF中的丙基磷酸酐与DIPEA和三乙胺。
根据第四种方法，其中L为O的式(I)的化合物可以由式(IV)的化合物(其中Z为本文之前描述的)和式(X)的醇制备，如方案5举例说明的。
Hal＝卤素，典型地，Cl或F
方案5
式(I)的化合物可以根据制备步骤(vi)由式(IV)和式(X)的化合物制备。典型的条件包括在低于室温(例如0℃)下的温度下，在合适的溶剂比如DMF中，用合适的非亲核性碱比如LiHMDS处理。
Hal＝卤素，典型地，Cl或F
方案6
式(XI)的化合物可以根据制备步骤(vii)，用氨源替代亲核性芳香族，由其中Z为本文之前描述的式(IV)的化合物制备，如方案6中描述的。一种优选的氨源是铵盐比如氢氧化铵的水溶液。该步骤也可以在不同温度范围下进行，典型地在高于80℃的温度下，优选地在高于120℃的微波照射下。
式(I)的化合物可以根据制备步骤(iii)，由酰胺键偶联剂和有机碱的合适组合介导的，用式(XII)的酸的酰胺键形成步骤，由式(XI)的化合物制备，如方案2中描述的。
对于本领域技术人员显而易见的是，许多中间体是市售可获得的，并且当中间体不能市售可获得时，从合成文献可获得大量合成方法，本领域技术人员根据所述合成文献能够制备这样的中间体。
实验过程和工作实施例
下述举例说明了本发明的各种化合物的合成。在本发明范围之内的另外的化合物可以是使用在这些实施例中举例说明的方法单独或与本领域通常已知的技术组合制备。
应当理解，本发明上述的中间体化合物不限于所显示的特定对映异构体，而且包括所有立体异构体及其混合物。还应当理解式I的化合物可包括式I的化合物的中间体。
缩写
在下述列出的实施例和制备和前述方案中，可提及下述缩写词、定义和分析方法。也使用本领域常见的其它缩写。使用标准IUPAC命名法。
AcOH为乙酸；
AgF为氟化银；
AIBN为偶氮二异丁腈；
Ar为氩气；
aq为水性的；
Bn为苄基；
Boc为叔丁氧基羰基；
Boc2O为二碳酸二叔丁酯；
br为宽的；
tBu为叔丁基；
tBuOH为叔丁醇；
n-BuLi为正丁基锂；
℃为摄氏度；
CBz-Cl为氯甲酸苄基酯；
CDCl3为氘代氯仿；
Cs2CO3为碳酸铯；
CsF为氟化铯；
δ为化学位移；
d为双重峰；
DCM为二氯甲烷；亚甲基氯；
DBU为1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DIPEA为N-乙基二异丙胺，N,N-二异丙基乙胺；
DMA为N,N-二甲基乙酰胺；
DMF为N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO为二甲亚砜；
DPPA为二苯基磷酰基叠氮化物；
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐和HOBt＝1-羟基苯并三唑水合物为酰胺偶联试剂
Et2O为乙醚；
EtOAc为乙酸乙酯；
EtOH为乙醇；
Et3N为三乙胺；
g为克；
HATU为1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯；
HBTU为N,N,N′,N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸酯；
HCl为盐酸；
HCO2H为甲酸；
HPLC为高压液相色谱；
H2O为水；
H2O2为过氧化氢；
Hr为小时，hrs为多个小时；
IMS为工业甲基化酒精；
K2CO3为碳酸钾；
KHSO4为硫酸氢钾；
KOAc为乙酸钾；
L为升；
LCMS为液相色谱质谱；
LiALH4为氢化铝锂；
LiHMDS为双(三甲基甲硅烷基)氨基锂；
LiOH.H2O为氢氧化锂一水合物；
Li-为三仲丁基硼氢化锂；
m为多重峰；
M为摩尔；
MeCN为乙腈；
MeMgBr为溴化甲基镁；
MeOH为甲醇；
2-MeTHF为2-甲基四氢呋喃
mg为毫克；
MgSO4为硫酸镁；
MHz为兆赫；
min为分钟；
mL为毫升；
mmol为毫摩尔；
mol为摩尔；
MS m/z为质谱峰；
MsCl为甲磺酰氯；
NaCN为氰化钠；
NaBH4为硼氢化钠；
Na2CO3为碳酸钠；
NaH为氢化钠；
NaHSO4为硫酸氢钠；
NaOH为氢氧化钠；
Na2SO4为硫酸钠；
NBS为N-溴代琥珀酰亚胺；
NH3为氨；
NH4Cl为氯化铵；
NH4HCO3为碳酸氢铵；
NH2NH2.H2O为水合肼；
NH2OH.HCl为盐酸羟胺；
NH4OH为氢氧化铵；
NH4OAc为乙酸铵；
NMP为1-甲基2-吡咯烷酮；
NMR为核磁共振；
Pd/C为钯碳；
Pd(dppf)Cl2为[1,1’-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)；
Pd(OH)2为氢氧化钯；
Pd(OAc)2为乙酸钯；
Pet.Ether为石油醚；
pH为酸碱度(power of hydrogen)；
ppm为百万分率；
PtO2为氧化铂(IV)；
q为四重峰；
rt为室温；
RT为保留时间；
s为单峰；
sat.为饱和的
SCX为强阳离子交换；
SFC为超临界流体色谱
t为三重峰；
T3P为丙基磷酸酐
TBAF为叔丁基氟化铵；
TBD为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯；
TBME为叔丁基二甲醚；
TFA为三氟乙酸；
THF为四氢呋喃；
Ti(OiPr)4为丙氧化钛(IV)；
TPTU为2-(2-吡啶酮-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯，一种酰胺偶联剂。
μL为微升
μmol为微摩尔
1H和19F核磁共振(NMR)光谱在所有情况下都与所提出的结构一致。特征化学位移(δ)以来自四甲基硅烷的低磁场(对于1H-NMR)和来自三氯-氟甲烷(对于19F NMR)的高磁场的百万份率给出，对于主要峰的命名使用常规缩写：例如s,单峰；d，双重峰；t，三重峰；q，四重峰；m,多重峰；br,宽峰。下述缩写已用于常用溶剂：CDCl3，氘代氯仿；DMSO-d6，氘代二甲亚砜；和MeOH-d4，氘代甲醇。当适当时，可以记录互变异构体的NMR数据；并且一些可交换质子可能不可见。
使用电喷雾电离(ESI)或大气压化学电离(APCI)记录质谱MS(m/z)。
当相关时，且除非另有说明，否则提供的m/z数据是针对同位素19F、35Cl、79Br和127I。
在其中已经使用制备TLC或硅胶色谱的情况下，本领域技术人员可以选择任何溶剂组合以纯化期望的化合物。
通常，反应接着是薄层色谱和/或液相色谱-质谱，并且当合适时进行后处理。本领域技术人员应当认识到纯化可以在各实验之间改变；通常，选择用于洗脱液/梯度的吸附剂、溶剂和溶剂比，以提供合适的Rf或保留时间。本领域技术人员也应当认识到，HPLC纯化可以以多种方式进行，包括使用使用正向固定相、反向固定相、手性固定相和超临界洗脱液。本领域技术人员能够认识到对色谱和HPLC纯化条件的合适选择。
非手性分析的HPLC条件
使用下述方法表征来自库方案(library protocols)的实施例1至129。
非手性制备HPLC条件
使用下述方法纯化来自库方案(library protocols)的实施例1至129。本领域技术人员将应用合适梯度的溶剂，得到足够纯度的标题化合物。
手性分析SFC条件
方法CA-A：柱：Lux Cellulose-2 150×4.6mm I.D.,3μm：流动相：在CO2中40％EtOH(0.05％DEA)；流速：在40℃下2.5mL/min；
方法CA-B：柱：Chiralcel OD-3 150×4.6mm I.D.,3μm；流动相：在CO2(在5分钟中从5％至40％)中EtOH(0.05％DEA)；流速：在35℃下2.5mL/min；
方法CA-C：柱：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相：在CO2中40％的EtOH(0.05％DEA)；流速∶在40℃下4mL/min
方法CA-D：柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm：流动相：在CO2中40％的异丙醇(0.05％DEA)；流速：2.5mL/min
方法CA-E：柱：Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3μm：流动相：在CO2(在4.5分钟中从5％至40％)中的EtOH(0.05％DEA)；流速：2.8mL/min
方法CA-F：柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm：流动相：在CO2中(在5.5分钟中从5％到40％)的异丙醇(0.05％DEA)；流速：2.5mL/min at 35℃
方法CA-G：柱：Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.,3μm：流动相：在CO2(在5.0分钟中5％至40％)中的EtOH(0.05％DEA)；流速：2.5mL/min at 35℃
手性制备SFC条件
方法CP-A：C2 250mm*30mm,10μm柱，用在CO2中的55％EtOH(0.1％NH3·H2O)洗脱，流速：80mL/min。
方法CP-B：OD 250mm*30mm,10μm柱，用在CO2中的40％EtOH(0.1％NH3·H2O)洗脱，流速：80mL/min.
方法CP-C：AD 250mm*30mm,10μm柱，用在CO2中的50％EtOH(0.05％NH3·H2O)洗脱，流速：80mL/min.
方法CP-D：AD 250mm*30mm,5μm柱，用在CO2中的40％的异丙醇(0.05％DEA)洗脱，流速：50mL/min
方法CP-E：AS 250mm*30mm,10μm柱，用在CO2中的20％EtOH(0.05％DEA)洗脱，流速：60mL/min。
方法CP-F：OJ 250mm*30mm,5μm柱，用在CO2中的25％MeOH(0.05％DEA)洗脱，流速：60mL/min。
方法CP-G：AY 250mm*30mm,10μm柱，用在CO2中的45％异丙醇(0.1％NH3·H2O)洗脱，流速：80mL/min。
实验过程
通常在惰性气氛(氮气或氩气)下进行实验，特别是在使用氧敏感或湿度敏感的试剂或中间体的情况下。通常使用市售溶剂和试剂且未进行进一步纯化，当合适时包括无水溶剂(一般为购自Aldrich Chemical Company,Milwaukee,Wisconsin的Sure-SealTM产品)。产物通常在进行进一步反应或提交给生物学测试之前在真空下干燥。由液相色谱-质谱(LCMS)、大气压化学电离(APCI)或气相色谱-质谱(GCMS)装置报道质谱数据。核磁共振(NMR)的化学位移数据以百万分率(ppm,δ)表示(参照所使用的氘化溶剂的残余峰)。
对于合成，参照在其他实施例或方法中的步骤，反应条件(反应长度和温度)可改变。一般而言，反应随后进行薄层色谱和/或液相色谱-质谱，并且当合适时进行后处理。本领域技术人员应当认识到，实验之间的纯化可加以变化：通常，选择吸附剂、溶剂和用于洗脱剂/梯度的溶剂比例以提供合适的Rf或保留时间。本领域技术人员也应当认识到，HPLC纯化可以以多种方式进行，包括使用使用正向固定相、反向固定相、手性固定相和超临界洗脱液。本领域技术人员能够认识到对色谱和HPLC纯化条件的合适选择。
下述制备描述用于随后的方法和实施例的某些中间体的制备。下述制备、方法及实施例旨在举例说明本发明的特定实施方案及其制备，并且不打算以任何方式限制本说明书(包括权利要求书)。除非另有说明，否则所有反应物都是市售可获得的。进一步，某些制备，比如59、60和73，描述了一种游离碱的合成路线，而其盐形式是实际表征的那种。本领域技术人员应当理解，根据可以在文献中找到的标准方法，通过在合适的溶剂中混合游离碱与相应的酸，可以进行盐的分离。
Vanin-1的制备
制备1
2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸
将LiOH·H2O(1.22g,29.0mmol)加入到2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯(制备7,2.50g,9.68mmol)在MeOH/H2O(1:1,20mL)中的溶液中，并在20℃下搅拌该反应16小时。在真空中浓缩混合物，并通过滴加1N HCl将残余物酸化至pH 4。过滤出得到的固体，并在真空下干燥，得到呈棕色固体的标题化合物，2.00g，89％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.59(d,2H),7.34(dd,1H),7.71(d,1H),8.42-8.60(m,3H),8.73(s,2H)。LCMS m/z＝231[M+H]+
制备2
2-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸
将LiOH.H2O(971mg,23.1mmol)2-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯(制备8,1.2g,4.63mmol)在EtOH/THF/H2O(70mL,4:2:1)中的悬浮液中，并在60℃下搅拌该反应2小时。在减压下蒸发冷却的反应混合物。使用1N HCl溶液，将残余物调节至pH 3，并在20℃下搅拌得到的悬浮液10分钟。通过过滤收集固体，并用水(5mL×2)洗涤。将固体与甲苯共同蒸发三次，得到呈浅色固体的标题化合物，850mg，79％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.59(d,2H),8.57(dd,1H),8.71-8.78(m,3H),9.07(s,1H),12.85(br s,1H)。LCMS m/z＝232[M+H]+
制备3
2-[(吡嗪-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸
将2-[(吡嗪-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯(制备9,1710mg,6.60mmol)在THF(13.2mL)和MeOH(6.6mL)中的溶液用LiOH.H2O(830mg,19.8mmol)在水(13.2mL)中的溶液处理，并在室温下搅拌得到的溶液2小时。加入1N HCl(35mL)，接着加入饱和的NH4Cl溶液，并在减压下蒸发。过滤得到的水层，并在减压下干燥得到的棕色固体，得到标题化合物，1.12g，73％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.72(d,2H),8.50-8.61(m,4H),8.72(d,1H),12.79(br s,1H)。LCMS m/z＝232[M+H]+
制备4
2-{[(1S)-(1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸
经30分钟，将NaOH(838mg,21.0mmol)在水(10mL)中的溶液滴加到2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯(制备10,2.29g,8.38mmol)在THF(10mL)、MeOH(10mL)和水(5mL)中的混合物中，然后搅拌反应20分钟。在真空下过滤混合物，并加入6MHCl(3.5mL)以使pH降低至～2。过滤出得到的固体，用水洗涤，并干燥，得到呈浅黄色固体的标题化合物，1.7g，82％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.55(d,3H),5.24-5.32(m,1H),8.50-8.59(m,3H),8.63-8.76(m,3H),12.75(s,1H)。LCMS m/z＝246[M+H]+
制备5
2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-羧酸
将NaOH(1.68g,42.1mmol)加入到2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯(制备11,2.00g,7.01mmol)在MeOH/H2O/THF(80.0mL/15.0mL/15.0mL)中的黄色溶液中，并在30℃下搅拌得到的悬浮液18小时。使用HCl水溶液(2M)将反应混合物酸化至pH 2。在减压下除去溶剂，得到黄色固体，将其与MeOH/THF(80mL/40mL)一起研磨，过滤出固体，并在真空中浓缩滤液，得到呈灰色固体的标题化合物，产率定量。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30-1.35(m,2H),1.46-1.50(m,2H),8.61(s,2H),8.70-8.76(m,2H),8.93(s,1H),9.00(s,1H)。LCMS m/z＝258[M+H]+
制备6
2-{[1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸
将LiOH.H2O(691mg,16.5mmol)加入到2-{[1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯(制备12,900mg,3.29mmol)在EtOH/THF/H2O(70mL,4:2:1)中的黄色悬浮液中，并在60℃下搅拌反应2小时。将冷却的反应物在真空中浓缩，并用1N HCl溶液将残余物调节至pH3。在20℃下，搅拌得到的悬浮液10分钟，通过过滤收集固体，并用水(5mL×2)洗涤。将固体与甲苯(3x)共同蒸发，得到呈黄色固体的标题化合物，170mg，21％。在减压下蒸发滤液，将得到的黄色油状物通过制备HPLC纯化，使用Phenomenex Gemini C18 250*50 10μ柱，用在MeCN中的0.225％TFA水溶液洗脱，流速30mL/min，得到呈浅黄色固体的附加产物，195mg，产率24％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.58(d,3H),5.21-5.27(m,1H),8.64-8.72(m,3H),8.76(s,2H),8.84(s,1H),9.07(s,1H)。LCMS m/z＝246[M+H]+
制备7
2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
将DIPEA(7.27g,56.3mmol)滴加到2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(3.50g,218.8mmol)和3-吡啶甲胺(2.03g,18.8mmol)在无水THF(30mL)中的搅拌溶液中，并在60℃下搅拌反应16小时。在减压下除去溶剂，并加入水(10mL)。用EtOAc(40mL×3)萃取混合物，并将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚:EtOAc(100:0至7:93)洗脱，得到呈棕色固体的标题化合物，3.50g，72％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.38(t,3H),4.36(q,2H),4.74(d,2H),6.03(br s,1H),7.29(d,1H),7.68(d,1H),8.55(d,1H),8.63(d,1H),8.85(br s,2H)。LCMS m/z＝259[M+H]+
制备8
2-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
在60℃下，搅拌2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(700mg,3.75mmol)、5-嘧啶甲胺(450mg,4.13mmol)和DIPEA(2420mg,18.8mmol)在THF(20mL)中的黄色溶液16小时。在真空中浓缩冷却的反应物，得到黄色油状物。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用DCM：MeOH(100:0至88:12)洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物，933mg，96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.29(t,3H),4.26(q,2H),4.61(d,2H),8.66(br t,1H),8.77(s,4H),9.08(s,1H)。LCMS m/z＝260[M+H]+
制备9
2-[(吡嗪-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
将2-氨基甲基吡嗪(3.51g,32.2mmol)加入到2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(6g,32.16mmol)和DIPEA(5.4g,41.8mmol)在2-丙醇(20mL)中的溶液中，并将反应混合物加热回流16小时。在真空中浓缩冷却的反应混合物，并通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用EtOAc:石油醚(0:100至60:40)洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物，7.2g，86％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.37(t,3H),4.35(q,2H),4.86(s,2H),6.71(br s,1H),8.50(s,1H),8.55(s,1H),8.58(s,1H),8.86(br s,2H)。LCMS m/z＝260[M+H]+
制备10
2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
在N2下，将1-(吡嗪-2-基)乙胺(469.0g,3810mmol)在2-丙醇(1.9L)中的溶液放到装有机械搅拌器(玻璃棒，聚四氟乙烯，桨)和内部温度计的5-L反应器中。加入呈固体的2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(711g,3810mmol)，同时搅拌，接着加入DIPEA(640g,4950mmol)。使得到的溶液逐渐升温至88℃，搅拌7小时，然后使其冷却。将罐的内含物转移到6-L erlen meyer烧瓶中，并用2-丙醇洗涤该罐。在真空中浓缩溶液，以除去约一半体积。将erlenmeyer的内含物转移到装有夹套、连接到1L烧瓶的短路蒸馏装置和机械搅拌器的10-L罐中。将erlenmeyer和烧瓶用水洗涤，直到所有固体都已被转移。在50℃下，在真空下搅拌得到的悬浮液5小时，然后使该混合物冷却至室温。加入水(2L)，并搅拌该混合物2小时，然后过滤出固体，用水(500mL)冲洗。在真空中干燥固体。在真空中浓缩滤液，过滤出得到的固体，并干燥，得到附加产物。将其通过手性SFC分离纯化，使用Chiralcel IC-H 50×250柱，用65:35的CO2：MeCN洗脱，流速250mL/min，波长215nm，得到呈淡橙色油状物的标题化合物，静置时结晶，441g。RT＝1.38min；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.37(t,3H),1.63(d,3H),4.35(q,2H),5.42(quint.,1H),6.58(d,1H),8.49(d,1H),8.54(dd,1H),8.65(d,1H),8.85(br s,2H)。LCMS m/z＝274[M+H]+
进一步洗脱，得到呈橙色固体的第二种对映异构体，487g。
制备11
2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
将DIPEA(17.3mL,99.5mmol)一次性加入到1-(嘧啶-5-基)环丙胺盐酸盐(制备26,4.87g,19.9mmol)在THF(120mL)中的黄色悬浮液中，并在45℃下搅拌该溶液15分钟。一次性加入2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(3.71g,19.9mmol)，并在60℃下加热得到的黄色悬浮液18小时。将混合物冷却至18℃，过滤出得到的固体，并在真空中浓缩滤液，得到黄色油状物。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用EtOAc：石油醚(50:50至90:10)洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物，3.31g，58％。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ1.35(t,3H),1.40-1.45(m,2H),1.47-1.52(m,2H),4.32(q,2H),8.69(s,2H),8.76-8.84(m,2H),8.96(s,1H)。LCMS m/z＝286[M+H]+
制备12
2-{[1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
在60℃下，搅拌2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(600mg,3.22mmol)、1-(5-嘧啶-基)乙胺(436mg,3.54mmol)和DIPEA(2.08g,16.1mmol)在THF(20mL)和DMSO(3mL)中的悬浮液16小时。在真空中浓缩冷却的反应物，得到黄色油状物。将残余物分配在DCM(20mL)和水(10mL)之间，各层分离，并用DCM(35mL×2)萃取水层。将合并的有机层用水(10mL×2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下浓缩，得到黄色油状物。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用DCM∶MeOH(100:0至88:12)洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物，产率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),1.67(d,3H),4.34(q,2H),5.21-5.29(m,1H),6.06(br d,1H),8.77(s,2H),8.82(s,2H),9.13(s,1H)。LCMS m/z＝274[M+H]+
制备13
2-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
将6-甲基-3-吡啶甲胺(1.0g,8.19mmol)加入到2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(1.53g,8.19mmol)和DIPEA(1.59g,12.3mmol)在2-丙醇(8mL)中的溶液中，并将得到的混合物加热回流8小时。在减压下浓缩冷却的混合物，并通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用EtOAc:石油醚(0:100至30:70)洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物，1.5g，67％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.37(t,3H),2.55(s,3H),4.35(q,2H),4.67(d,2H),7.12(d,1H),7.56(dd,1H),8.45(d,1H).8.85(br s,2H)。LCMS m/z＝273[M+H]+
制备14
2-{[1-(吡嗪-2-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
在N2下，将2-氟嘧啶-5-羧酸乙酯(制备21,1.7g,9.99mmol)加入到1-(吡嗪-2-基)环丁胺(制备42,1.7g,11.39mmol)和DIPEA(2.58g,20.0mmol)在二噁烷(60mL)中的溶液中，并在80℃下搅拌反应16小时。在真空中浓缩混合物，并通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用石油醚：EtOAc(100:0至35:65)洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物，2.1g，70％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.33(t,3H),2.06-2.18(m,1H),2.19-2.25(m,1H),2.48-2.52(m,2H),2.86-2.91(m,2H),4.31(q,2H),6.53(br s,1H),8.41(s,1H),8.55(s,1H),8.73-8.87(m,3H)。LCMS m/z＝300[M+H]+
制备15
2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
在N2下，将2-氟嘧啶-5-羧酸乙酯(制备21,1.4g,8.23mmol)加入到2-吡嗪-2-基丙烷-2-胺(市售的，1.69g,12.3mmol)和DIPEA(2.13g,16.5mmol)在二噁烷(25mL)中的溶液中，并在80℃下搅拌反应16小时。在真空中浓缩混合物，并通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用石油醚：EtOAc(100:0至60:40)洗脱，得到标题化合物，1.2g,51％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.33(t,3H),1.85(s,6H),4.31(q,2H),6.57(s,1H),8.42(s,1H),8.49(s,1H),8.66-8.80(m,3H)。LCMS m/z＝288[M+H]+
制备16
2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
将1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺(制备30a,10.9g,80.4mmol)加入到2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(15g,80.39mmol)和DIPEA(13.5g,105mmol)在2-丙醇(48mL)中的溶液中，并将得到的混合物加热回流16小时。在真空中浓缩冷却的混合物，并通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用EtOAc:石油醚(0:100至30:70)洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物，16g(69％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),1.61(d,3H),2.55(s,3H),4.33(q,2H),5.22-5.30(m,1H),5.92(br d,1H),7.13(d,1H),7.58(dd,1H),8.54(d,1H),8.82(s,2H)。LCMS m/z＝287[M+H]+
制备17
2-{[(1S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
和
制备18
2-{[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
将2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯(制备16)通过SFC分离进一步纯化，使用下述：AD 250mm*50mm,10μm柱；在CO2中60％EtOH(0.1％NH3.H2O)，200ml/min，38℃；得到黄色油状物的2-{[(1S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯(RT:6.311min,5.73g,44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),1.60(d,3H),2.54(s,3H),4.33(q,2H),5.22-5.29(m,1H),5.94(br d,1H),7.12(d,1H),7.57(dd,1H),8.53(d,1H),8.81(s,2H)。LCMS m/z＝287[M+H]+。α[D] 26＝134.9°(c＝1.012,CHCl3)。
进一步洗脱，得到呈黄色油状物的2-{[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯(RT:7.481min,5.77g,44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),1.60(d,3H),2.53(s,3H),4.33(q,2H),5.22-5.29(m,1H),5.98(br d,1H),7.11(d,1H),7.56(dd,1H),8.53(d,1H),8.81(s,2H)。LCMS m/z＝287[M+H]+。α[D] 25.7＝-129.4°(c＝1.151,CHCl3)
制备19
4-甲基-2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
将1-(嘧啶-5-基)环丙胺盐酸盐(制备26,573mg,2.39mmol)加入到2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯(400mg,1.99mmol)和DIPEA(515mg,3.99mmol)在NMP(4mL)中的溶液中，并在140℃下，在微波照射下搅拌得到的混合物40分钟。将冷却的混合物用EtOAc(200mL)稀释，用盐水(100mL)、H2O(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(80:20至40:60)洗脱，得到呈黄色树胶的标题化合物，200mg，33％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.35(t,3H),1.42(br s,4H),2.64(s,3H),4.31(q,2H),6.22(br s,1H),8.67(br s,2H),8.82(br s,1H),9.04(s,1H)。LCMS m/z＝300[M+H]+
制备20
4-甲基-2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸乙酯
除了使用DCM：MeOH作为柱洗脱液之外，按照在制备19中描述的类似方法，由2-氯-4-甲基嘧啶-5-羧酸乙酯和2-(氨基甲基)吡嗪得到呈黄白色固体的标题化合物，产率59％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),2.66(s,3H),4.32(q,2H),4.85(d,2H),6.63(br s,1H),8.48(s,1H),8.53(dd,1H),8.66(s,1H),8.63(br s,1H)。LCMS m/z＝274[M+H]+
制备21
2-氟嘧啶-5-羧酸乙酯
将AgF(6.8g,53.6mmol)一次性加入到2-氯嘧啶-5-羧酸乙酯(5.0g,26.80mmol)在MeCN(100mL)中的无色溶液中，并在70℃下搅拌得到的悬浮液16小时。将冷却的混合物过滤，并在真空中浓缩滤液至约10mL的体积。通过在硅胶上的柱色谱纯化溶液，用石油醚：EtOAc(80:20)洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物，2.9g，64％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.43(t,3H),4.45(q,2H),9.21(s,2H)。LCMS m/z＝171[M+H]+
制备22
(2-氯嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮
向-10℃的2-氯嘧啶-5-羧酸(30g,189.2mmol)和8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(36.6g,206.0mmol)在乙腈(210mL)中的浆液中慢慢地加入丙基磷酸酐溶液(273mL,458.9mmol,在EtOAc中50％)。然后，在3小时期间加入Et3N(96mL,688.3mmol)在乙腈(90mL)中的溶液，同时保持温度低于-5℃。在该温度下搅拌混合物10分钟，然后加入水(300mL)。在减压(35℃，90mmHg)下蒸发得到的浆液，直到没有观察到蒸馏，然后冷却至5℃。过滤浆液，并用水(90mL)洗涤固体。将得到的白色固体在真空烘箱中，在40℃下干燥，得到标题化合物，49.75g,96％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55-1.61(m,2H),1.65-1.69(m,2H),1.89-1.98(m,2H),3.37(s,1H),3.57-3.82(m,7H),8.82(s,2H)。LCMS m/z＝282[M+H]+
制备23
(2-氯嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮
在60℃下，搅拌2-氯嘧啶-5-羧酸(3.0g,18.92mmol)、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(2.89g,22.72mmol)、丙基膦酸酸酐溶液(12.0g,37.8mmol,在EtOAc中50％)和Et3N(9.57g,94.6mmol)在THF(50mL)中的黄色悬浮液16小时。将冷却的混合物用EtOAc(300mL)稀释，用饱和的NH4Cl水溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0至50:50)洗脱，得到呈浅黄色固体的标题化合物，3.07g,61％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.64-1.79(m,4H),3.43-3.48(m,2H),3.52-3.56(m,2H),3.81(s,2H),4.16(s,2H),9.00(s,2H)。LCMS m/z＝268[M+H]+
制备24
2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-胺盐酸盐
在20℃下，搅拌[2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(制备33,5.7g,24.02mmol)在1M HCl的MeOH(20mL)中的溶液2小时。在减压下蒸发反应混合物，用EtOAc洗涤残余物，过滤并干燥，得到呈白色固体的标题化合物，4.0g，96％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.71(s,6H),8.20(br s,1H),9.09(s,2H),9.15-9.18(m,3H)。LCMS m/z＝138[M+H]+
制备25
1-(嘧啶-5-基)环丁胺盐酸盐
按照在制备24中描述的方法，由[1-(嘧啶-5-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(制备34)得到标题化合物，产率定量。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.81-1.86(m,1H),2.17-2.24(m,1H),2.63-2.72(m,4H),9.03(s,2H),9.17-9.28(m,4H).LCMS m/z＝150[M+H]+
制备26
1-(嘧啶-5-基)环丙胺盐酸盐
在25℃下，搅拌[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(制备35)(19.0g,80.8mmol)在1M HCl的MeOH(200mL)溶液2小时。在减压下除去溶剂，得到呈黄色固体的标题化合物，13.6g(98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.30-1.35(m,2H),1.46-1.51(m,2H),8.92(s,2H),9.15(s,1H),9.33(br s,3H)。LCMS m/z＝136[M+H]+
制备27
(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐
在0℃下，搅拌2-甲基-N-[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(sulfinamide)(制备46,320mg,1.41mmol)在1M HCl的MeOH(8mL)中的混合物1小时。在减压下蒸发得到的悬浮液，得到呈黄白色固体的标题化合物，产率定量。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ1.69(d,3H),4.75-4.82(m,1H),8.69(d,1H),8.78(dd,1H),8.82(d,1H).LCMS m/z＝124[M+H]+
制备28至30
按照在制备27中描述的方法，由合适的亚磺酰胺起始物质制备化合物，产率近似定量。
制备30
1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺
将Zn粉(20.9g,320mmol)分批加入到(1E)-N-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺(制备55,16.0g,106.54mmol)和NH4OAc(10.7g,139mmol)在EtOH(137mL)和NH4OH(228mL)中的回流溶液中，并在95℃下搅拌得到的混合物16小时。将冷却的混合物在减压下蒸发，并将残余物用NaOH水溶液碱化至pH>12。过滤得到的悬浮液，用DCM洗涤固体，用盐水洗涤有机滤液，干燥(Na2SO4)，过滤出，并在减压下蒸发滤液，得到呈黄色油状物的标题化合物，14.3g(98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.23(d,3H),2.42(s,3H),3.94-4.01(m,1H),7.16(d,1H),7.64(dd,1H),8.40(d,1H)。LCMS m/z＝137[M+H]+
制备31
3-(吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-胺
在0℃下，搅拌2-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺(制备44,2.2g,8.62mmol)在EtOAc(10mL)和HCl/EtOAc(1M,5mL)中的溶液5分钟。过滤出得到的沉淀物。将滤饼溶于MeOH(50mL)中，加入NaHCO3(4g)，并在25℃下搅拌混合物15分钟。用DCM(80mL)稀释该混合物，过滤，并在真空中浓缩滤液。将粗物质通过在硅胶上的柱色谱纯化，用MeOH：EtOAc(0:100至5:95)洗脱，得到呈黄色油状物的化合物，400mg,10％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.77-4.82(m,2H),4.89-4.93(m,2H),9.03(s,2H),9.18(s,1H)。LCMS m/z＝152[M+H]+
制备32
3-(嘧啶-5-基)氧杂环丁烷-3-胺
按照与制备31中描述的类似方法，由2-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺(制备44)得到呈黄色油状物的标题化合物，产率93％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.78(m,2H),4.90(m,2H),9.03(s,2H),9.18(s,1H)。LCMS m/z＝152.1[M+H]+
制备33
[2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯
将DPPA(2330mg,8.45mmol)加入到Et3N(经KOH干燥)(855mg,8.45mmol)和2-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙酸(制备36,1170mg,7.04mmol)在蒸馏的t-BuOH(20mL)中的溶液中，并将混合物加热至110℃达16小时。将冷却的混合物倾倒入NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用在石油醚中的0-40％EtOAc洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物，1.03g，62％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.38(br s,9H),1.65(s,6H),5.12(br s,1H),8.76(s,2H),9.08(s,1H)。LCMS m/z＝238[M+H]+
制备34
[1-(嘧啶-5-基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
按照在制备33中描述的方法，由1-(嘧啶-5-基)环丁烷-1-羧酸(制备37)得到标题化合物，产率34％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(br s,9H),1.80-1.98(m,1H),2.10-2.21(m,1H),2.42-2.48(m,2H),2.53-2.57(m,2H),8.79(s,2H),9.09(s,1H)。LCMS m/z＝250[M+H]+
制备35
[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
在30℃,将DPPA(13.50g,49.0mmol)和Et3N(6.19g,61.20mmol)加入到1-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-羧酸(制备38,6.7g,40.81mmol)在t-BuOH(120mL)中的悬浮液中。用N2使得到的混合物脱气，并在100℃下搅拌16小时。在真空中浓缩冷却的混合物，并将残余物分配在NH4Cl水溶液(50mL)和石油醚(50mL)之间。在0℃下，搅拌混合物10分钟，并通过过滤收集得到的固体。用NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和石油醚(20mL)连续洗涤固体，然后在真空中干燥，得到呈白色固体的标题产物，8.1g，产率84％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.24-1.32(m,2H),1.38-1.48(m,11H),5.27-5.40(m,1H),8.61(s,2H),9.06(s,1H)。LCMS m/z＝236[M+H]+
制备36
2-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙酸
将NaOH(635mg,15.9mmol)加入到2-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙酸甲酯(制备39,1.43g,7.94mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中，并在15℃下，搅拌反应2小时。在真空中浓缩混合物，用EtOAc(5mL)萃取水溶液，然后用HCl(1N)酸化至pH＝3。用其它EtOAc萃取该水溶液，并在减压下蒸发有机萃取物。将粗产物悬浮在(DCM:MeOH＝5:1)的溶液(20mL)中。过滤混合物，并在减压下蒸发滤液，得到呈白色固体的标题化合物，1.3g(产率99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.47(s,6H),8.76(s,2H),8.99(s,1H)。LCMS m/z＝165[M-H]-
制备37
1-(嘧啶-5-基)环丁烷-1-羧酸
将NaOH(1.08g,27.1mmol)加入到1-(嘧啶-5-基)环丁烷-1-羧酸甲酯(制备40,2.6g,13.53mmol)在THF(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中，并在18℃下搅拌得到的混合物2小时。在真空中浓缩反应物，并将残余物用2N HCl酸化至pH＝6(形成白色固体)。通过过滤收集固体，并用水(5mL×2)洗涤。将固体与甲苯共同蒸发三次，得到呈白色固体的标题化合物，1.10g，产率43％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.81-1.92(m,1H),1.98-2.10(m,1H),2.49-2.58(m,2H),2.70-2.79(m,2H),8.74(s,2H),9.09(s,1H)。LCMS m/z＝179[M+H]+
制备38
1-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-羧酸
除了使用THF/MeOH/H2O(1:1:1)作为溶剂进行反应之外，按照在制备37中描述的那些类似的方法，由1-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-羧酸甲酯(制备41)获得标题化合物，产率77％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.28-1.33(m,2H),1.49-1.54(m,2H),8.78(s,2H),9.07(s,1H),12.69(br s,1H)。LCMS m/z＝163[M-H]-
制备39
2-甲基-2-(嘧啶-5-基)丙酸甲酯
将LiHMDS(39.4mL,39.4mmol,在THF中的1M溶液)滴加至2-(嘧啶-5-基)乙酸甲酯(1.5g,9.86mmol)在THF(20mL)中的-78℃溶液中。在N2下，在-78℃下，搅拌得到的混合物1小时。在-78℃下，将碘代甲烷(15.1g,106.38mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加至反应混合物中。在完成加入之后，使得到的棕色溶液升温至18℃，并搅拌16小时。将反应物倾倒入饱和的NH4Cl溶液(200mL)中，并用EtOAc(200mL×3)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，得到棕色液体。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0至70:30)洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物，1.3g，73％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.63(s,6H),3.67(s,3H),8.73(s,2H),9.10(s,1H).LCMS m/z＝181[M+H]+
制备40
1-(嘧啶-5-基)环丁烷-1-羧酸甲酯
在-70℃下，在N2下，将LiHMDS(56.2mL,56mmol,在THF中的1M溶液)滴加至2-(嘧啶-5-基)乙酸甲酯(8.00g,47mmol)在THF(150mL)中的黄色溶液中，并在-70℃下搅拌反应1小时。在-70℃下，将1,3-二碘丙烷(13.8g,46.8mmol)在THF(20mL)中的溶液滴加至反应中，使混合物慢慢地升温至20℃，并搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至-70℃，并慢慢地滴加另外一份LiHMDS(在THF中1M，56.2mL,56.2mmol)。在加入之后，使反应慢慢地升温至20℃，并再搅拌1小时。将反应物倾倒入饱和的NH4Cl溶液(60mL)中，用EtOAc(300mL×3)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0至65:35)洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物，1.95g，产率22％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.90-2.04(m,1H),2.12-2.25(m,1H),2.48-2.59(m,2H),2.87-2.96(m,2H),3.67(s,3H),8.66(s,2H),9.09(s,1H)。LCMS m/z＝193[M+H]+
制备41
1-(嘧啶-5-基)环丙烷-1-羧酸甲酯
在-70℃下，将LiHMDS(在THF中的1M溶液,211mL,211mmol)滴加至2-(嘧啶-5-基)乙酸甲酯(26.73g,175.7mmol)在THF(200mL)中的搅拌溶液中，并在该温度搅拌得到的混合物1小时。滴加1,3,2-二氧硫杂环戊烷(dioxathiolane)2,2-二氧化物(26.2g,211mmol)在THF(200mL)中的溶液，以便保持温度在-70℃下，并且当完成时，使反应物慢慢地达到-20℃，并搅拌1.5小时。将反应混合物再冷却至-72℃，并加入另一份LiHMDS(在THF中1M，211mL,211mmol)。然后，使反应混合物升温至室温，并搅拌15小时。用饱和的NH4Cl溶液(300mL)淬灭反应，并用EtOAc(3×500mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0至65:35)洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物，25.0g，80％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20-1.25(m,2H),1.67-1.74(m,2H),3.63(s,3H),8.69(s,2H),9.03(s,1H)。LCMS m/z＝179[M+H]+
制备42
1-(吡嗪-2-基)环丁胺
将乙酰氯(18.8g,240mmol)在MeOH(60mL)中的溶液加入到2-甲基-N-[1-(吡嗪-2-基)环丁基]丙烷-2-亚磺酰胺(制备43,3.4g,13.42mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中，同时保持反应温度低于10℃。当完成加入时，在20℃下搅拌该反应1小时。在真空中浓缩反应混合物，并将残余物溶于MeOH(60mL)中。加入NaHCO3固体，直到没有气体释放出。将悬浮液过滤，并用MeOH洗涤。在真空中浓缩滤液，并将残余物溶于DCM(60mL)中。再次过滤该悬浮液，用DCM冲洗。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色固体的标题化合物，1.7g，85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):1.90-2.02(m,1H),2.11-2.25(m,1H),2.53-2.70(m,4H),8.68(d,1H),8.71(dd,1H),8.38-8.92(br s,2H),9.09(s,1H)。LCMS m/z＝150[M+H]+
制备43
2-甲基-N-[1-(吡嗪-2-基)环丁基]丙烷-2-亚磺酰胺
在N2下，将n-BuLi(25.4mL,63.5mmol,在己烷中2.5M)滴加至2-溴吡嗪(10.1g,63.5mmol)在甲苯(150mL)中的-78℃溶液中。在-78℃下10分钟之后，慢慢地加入N-环亚丁基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(制备50,10.0g,57.71mmol)在甲苯(50mL)中的溶液。在-78℃下，搅拌得到的暗红色溶液1小时。通过加入饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应，干燥(MgSO4)反应混合物，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油状物。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0至0:100)至MeOH:EtOAc(9:91)洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物，4.0g，27％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.21(s,9H),1.86-1.96(m,1H),2.08-2.19(m,1H),2.58-2.78(m,4H),3.62-3.75(br s,1H),8.49(d,1H),8.56(dd,1H),8.80(d,1H)。LCMS m/z＝254[M+H]+
制备44
2-甲基-N-[3-(吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺
按照在制备43中描述的方法，由2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(制备51)和2-溴吡嗪制备呈黄色油状物的标题化合物，产率25％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.29(s,9H),4.94(d,1H),5.07-5.15(m,2H),5.35(d,1H),8.56-8.58(m,1H),8.59-8.60(m,1H),9.08(d,1H)。LCMS m/z＝256[M+H]+
制备45
2-甲基-N-[3-(嘧啶-5-基)氧杂环丁烷-3-基]丙烷-2-亚磺酰胺
除了使用THF作为反应溶剂之外，按照与制备43中描述的类似的方法，由2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(制备51)和5-溴嘧啶制备呈黄色油状物的标题化合物，产率14％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22(s,9H),4.86(d,1H),5.06(d,1H),5.14(s,2H),8.86(s,2H),9.20(s,1H)。LCMS m/z＝139[M+H]+
制备46
(S)-2-甲基-N-((S)-1-(吡嗪-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
和
制备47
(S)-2-甲基-N-((R)-1-(吡嗪-2-基)乙基)丙烷-2-亚磺酰胺
将二甲锌(21.3mL，21.3mmol，在甲苯中1.0M)加入到烘干的N2-吹扫的烧瓶中，接着在15℃下，经1分钟加入MeMgBr(6.25mL,18.7mmol，在醚中3.0M)，同时搅拌，并使溶液搅拌20分钟。经30分钟，将溶液滴加到2-甲基-N-[(E)-吡嗪-2-基亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(制备53,1.8g,8.52mmol)在无水THF(25.8mL)中的(-68℃)悬浮液中，然后，使反应在-68℃下搅拌1小时。通过滴加饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭反应，同时保持温度低于-60℃。然后，使混合物升温至室温，过滤出得到的固体，用EtOAc(200mL)和MeOH(20mL)洗涤，并在真空中浓缩滤液。通过自动的在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用EtOAc:DCM(20:80至95:5)洗脱，得到黄色胶状物，2.4g。通过制备HPLC进一步纯化，使用Agela ASB 150*25mm*5um柱，用16-46％的(在水中0.225％TFA)：MeCN洗脱，流速：25mL/min，得到呈黄色油状物的2-甲基-N-[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺，740mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20(s,9H),1.64(d,3H),3.95(br d,1H),4.67-4.75(m,1H),8.48(d,1H),8.53(dd,1H),8.61(d,1H).SFC RT[方法CA-G]＝4.632min
进一步洗脱，得到呈黄色油状物的2-甲基-N-[(1R)-1-(吡嗪-2-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺，700mg。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(s,9H),1.55(d,3H),4.26(br s,1H),4.65-4.70(m,1H),8.49(d,1H),8.52(dd,1H),8.62(d,1H).SFC RT[方法CA-G]＝3.593min
制备48
2-甲基-N-[1-(嘧啶-5-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
将NaBH4(1610mg,42.6mmol)分批加入到2-甲基-N-[(1E)-1-(嘧啶-5-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺(制备52,3.2g,14.20mmol)在THF(25mL)和MeOH(25mL)中的冰冷却的溶液中，并在20℃下搅拌得到的混合物1小时。将该混合物冷却至0℃，并用饱和的NH4Cl溶液(10mL)淬灭。过滤出得到的固体，并用DCM(100mL)和MeOH(20mL)洗涤固体。经MgSO4干燥合并的有机滤液，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，先用石油醚∶EtOAc(100:0至0:100)洗脱，接着用MeOH:DCM(0:100至30:70)洗脱，得到呈白色固体的标题化合物，1.6g，50％(分离呈非对映异构体的1:1混合物的标题化合物，并用于下一步中)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.20(s,4.5H),1.23(s,4.5H),1.59(d,1.5H),1.60(d,1.5H),3.47(brd,0.5H),3.59(br d,0.5H),4.55-4.66(m,1H),8.71(s,1H),8.74(s,1H),9.14(s,0.5H),9.15(s,0.5H)。LCMS m/z＝228[M+H]+
制备49
2-甲基-N-[1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
将Me2Zn(5.63mmol,在甲苯中1M，5.63mL)加入到烘干的N2-吹扫的圆底烧瓶中，并经1分钟加入MeMgBr(0.497mmol，在醚中3M)。在15℃下，搅拌溶液30分钟。经30分钟，将溶液滴加到2-甲基-N-[(E)-(6-甲基吡啶-3-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(制备54,0.7g,3.31mmol)在无水THF(10mL)中的-78℃溶液中，以便保持内部温度低于-70℃。当完成加入时，在-78℃下搅拌反应1小时，然后使其升温至15℃。用饱和的NH4Cl水溶液淬灭反应，过滤该混合物，并在减压下浓缩残余物。通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用DCM：MeOH(100：0至60：40)洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物，650mg，76％(分离与1-(6-甲基吡啶-3-基)乙醇～3:1比例的标题化合物，用于下一步中)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.23(s,9H),1.54(d,3H),2.56(s,3H),4.53-4.60(m,1H),7.13-7.19(m,1H),7.60(dd,1H),8.50(br s,1H)。LCMS m/z＝241[M+H]+
制备50
N-环亚丁基-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(19g,153mmol)和Ti(OiPr)4(81.1g,285mmol)加入到环丁酮(10.0g,142mmol)在无水THF(180mL)中的溶液中，并在50℃下加热得到的黄色溶液6小时。将反应物用冰-水浴冷却，用无水MeOH(100mL)和EtOAc(100mL)稀释，然后加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)。搅拌得到的悬浮液1小时。过滤混合物，用EtOAc冲洗，将滤液干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0至80:20)洗脱，得到呈浅黄色油状物的标题化合物，17.0g，69％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.23(s,9H),2.02-2.17(m,2H),3.03-3.19(m,2H),3.22-3.32(m,1H),3.44-3.56(m,1H)。LCMS m/z＝174[M+H]+
制备51
2-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺
先将2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(25.9g,214mmol)、接着将Ti(OiPr)4(110g,389mmol)加入到氧杂环丁烷-3-酮(14.0g,194mmol)在无水THF(250mL)中的溶液中，并在50℃下，加热反应混合物16小时。将反应混合物在冰浴中冷却，加入无水MeOH(140mL)，接着加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)，并搅拌得到的悬浮液1小时。过滤出固体，用EtOAc冲洗。将滤液干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0至80:20)洗脱柱，得到呈浅黄色油状物的标题产物，15.0g，44％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(s,9H),5.38-5.50(m,2H),5.61-5.67(m,1H),5.74-5.81(m,1H)。LCMS m/z＝176[M+H]+
制备52
2-甲基-N-[(1E)-1-(嘧啶-5-基)亚乙基]丙烷-2-亚磺酰胺
将2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.73g,22.5mmol)和Ti(OiPr)4(11.6g,40.9mmol)加入到1-(5-嘧啶基)乙酮(2.5g,20.47mmol)在DCM(100mL)中的溶液中，并加热回流混合物16小时。将该混合物在冰浴中冷却，用无水MeOH(20mL)和饱和的NaHCO3(5mL)稀释。搅拌得到的悬浮液1小时，然后过滤，用EtOAC冲洗。将滤液干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0至50:50)洗脱柱，得到呈黄色油状物的标题化合物，3.2g，69％(分离与1-(5-嘧啶基)乙酮的～85:15混合物的标题化合物，该混合物用于下一步中)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.32(s,9H),2.80(s,3H),9.15(s,2H),9.28(s,1H)。LCMS m/z＝226[M+H]+
制备53
(S)-2-甲基-N-[(E)-吡嗪-2-基亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
按照与制备52中描述的类似的方法，由(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺和吡嗪2-甲醛得到呈黄色胶状物的标题化合物，产率37％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.31(s,9H),8.67(d,1H),8.72(dd,1H),8.75(s,1H),9.25(d,1H)。LCMS m/z＝212[M+H]+
制备54
2-甲基-N-[(E)-(6-甲基吡啶-3-基)亚甲基]丙烷-2-亚磺酰胺
将2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.5g,12.4mmol)和硫酸铜(II)(2.64g,16.5mmol)加入到6-甲基吡啶-3-甲醛(1g,9.25mmol)在DCM(30mL)中的溶液中，并加热反应至50℃18小时。将冷却的混合物过滤，并用DCM洗涤。在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用EtOAc：石油醚(0:100至80:20)洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物，1.55g，84％(分离与6-甲基吡啶-3-甲醛的～3:1混合物的标题化合物，该混合物用于下一步中)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.26(s,9H),2.63(s,3H),7.28(d,1H),8.08(dd,1H),8.62(s,1H),8.89(d,1H).LCMS m/z＝225[M+H]+
制备55
(1E)-N-羟基-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺
将NH2OH.HCl(26.2g,377mmol)加入到1-(6-甲基吡啶-3-基)乙-1-酮(17.0g,125.77mmol)和乙酸钠(41.3g,503mmol)在EtOH(125mL)和H2O(25mL)中的溶液中，并在25℃下，搅拌得到的混合物7小时。将反应混合物用EtOAc(1L)稀释，用盐水(400mL×2)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发滤液。用EtOH(10mL)洗涤残余物，得到呈白色固体的标题化合物，16.0g，85％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):2.16(s,3H),2.48(s,3H),7.26(d,1H),7.90(dd,1H),8.70(d,1H),11.36(s,1H)。LCMS m/z＝151[M+H]+
制备56
(3aR,4R,7aS)-相对-八氢-1H-异吲哚-4-醇盐酸盐
将8.4％HCl水溶液(300mL)加入到(3aR,4R,7aS)-相对-4-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯(制备57,32.66g,0.136mol)在2-丙醇(200mL)中的溶液中，并加热回流混合物1小时。在减压下蒸发冷却的混合物，并将残余物与醚一起研磨，过滤出得到的固体，用醚洗涤并干燥，得到标题化合物，23.92g，99％。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ1.28-1.80(m,8H),2.41-2.45(m,1H),2.54-2.59(m,1H),3.19-3.39(m,4H),3.96-3.99(m,1H)。LCMS m/z＝142[M+H]+
制备57
(3aR,4R,7aS)-相对-4-羟基八氢-2H-异吲哚-2-羧酸叔丁酯
在室温下，搅拌(3aR,4R,7aS)-相对-2-苄基八氢-1H-异吲哚-4-醇(制备58,56g,0.242mol)、甲酸铵(45.8g,0.726mol)和10％Pd/C(5g)在MeOH(500mL)中的混合物，直到通过tlc分析没有剩余起始物质。过滤混合物，并在减压下蒸发滤液。将残余物溶于2-丙醇(500mL)中，并加入Boc2O(52.8g,0.242mol)。将混合物加热回流30分钟，然后在减压下浓缩。加入DCM(500mL)，并用水(100mL)洗涤、5％NaHSO4(100mL)和再次用水(100mL)洗涤混合物。将有机层干燥(MgSO4)，并与硅胶(100g)共同蒸发。在硅胶柱上纯化残余物，用己烷：EtOAc(50:50)洗脱，得到标题化合物，32.66g，56％。
制备58
(3aR,4R,7aS)-相对-2-苄基八氢-1H-异吲哚-4-醇
在-78℃下，将Li-在THF(268mL,0.268mol)中的1N溶液加入到2-(苯基甲基)-3aα,7aα-八氢-1H-异吲哚-4-酮(方法R,WO 9422823)(56.0g,0.244mol)在THF(600mL)中的溶液中，并在-78℃下搅拌该溶液2小时，然后使其升温至室温，并再搅拌18小时。在真空中浓缩混合物，用DCM稀释残余物，用水、饱和的Na2CO3水溶液和水洗涤，然后在减压下蒸发，得到标题化合物，56.0g，99％。
制备59
3-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐双HCl盐
将(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.0g,11.18mmol)和肼(1.11mL,12.3mmol)在EtOH(20mL)中的混合物加热回流2小时，并在减压下蒸发冷却的反应。将残余物溶于EtOH中，用HCl(在二噁烷中4M)处理，并在室温下搅拌混合物1小时。加入2-MeTHF，过滤出得到的固体并干燥，得出到呈固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.95-2.05(m,1H),2.30-2.38(m,1H),3.14-3.35(m,3H),3.53-3.66(m,2H),6.59(d,1H),8.01(d,1H),9.86(br s,2H),13.29(br s,2H)。LCMS m/z＝138[M+H]+
制备60
3-甲基-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐二HCl盐
在0℃下，将在二噁烷中的HCl(4M溶液，50mL)加入到3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备61,10.0g,39.84mmol)在MeOH(30mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应16小时。将该混合物在真空中过滤，将残余物与无水Et2O一起研磨，并在真空下干燥，得到呈浅黄色固体的标题化合物，7.0g，94％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.93-2.05(m,1H),2.28(s,3H),2.30-2.40(m,1H),3.11-3.34(m,3H),3.57-3.67(m,2H),6.55(s,1H),9.88(br s,2H),14.48(br s,2H)。LCMS m/z＝152[M+H]+
制备61
3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将NH2NH2·H2O(5.32g,106.38mmol)加入到3-[(2E)-3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(制备62,20.0g,70.92mmol)在MeOH(250mL)中的搅拌溶液中，并将得到的混合物加热回流2小时。将冷却的混合物在真空中浓缩，并通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用MeOH：DCM(2:98至3:97)洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物，12.0g，67％。LCMS m/z＝251[M+H]+
制备62
3-[(2E)-3-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将3-乙酰基-1-吡咯烷羧酸叔丁酯(市售的，30g，140.66mmol)和N,N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(180mL)在密封管中的搅拌溶液加热至105℃15小时。在减压下浓缩冷却的反应混合物，得到标题化合物，20g，使用其而无需进一步纯化。LCMS m/z＝283[M+H]+
制备63
3-乙基-3-甲氧基吡咯烷
将10％Pd/C(300mg)加入到3-乙基-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄酯(制备64，1.4g，5.32mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中，并在25℃下，在15psi H2的气压下搅拌反应2小时。使混合物过滤穿过并在减压下浓缩滤液，得到呈无色油状物的标题产物，400mg，81％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.90(t,3H),1.52-1.68(m,3H),1.93(ddd,1H),2.57(d,1H),2.90-2.97(m,1H),3.04-3.12(m,2H),3.14(s,3H),3.47(br s,1H)。LCMS m/z＝130[M+H]+
制备64
3-乙基-3-甲氧基吡咯烷-1-羧酸苄酯
将NaH(375 mg,15.6 mmol,在矿物油中60％)加入到3-乙基-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯(制备65,2.6 g,10.43 mmol)在THF(25 mL)中的溶液中，并在20℃下，搅拌混合物30分钟。加入碘代甲烷(4.44g，31.3mmol)，并在60℃下搅拌反应16小时。通过加入冰水淬灭反应，然后用EtOAc(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用H2O(200 mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0-40:60)洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物，1.5 g，55％。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ0.90-0.95(m,3H),1.59-1.75(m,3H),2.04-2.10(m,1H),3.14-3.18(m.4H),3.45-3.68(m,3H),5.10-5.18(m,2H),7.31-7.39(m,5H).LCMS m/z＝264[M+H]+
制备65
3-乙基-3-羟基吡咯烷-1-羧酸苄酯
在0℃下，将在THF(10 mL)中的1-苄氧羰基-3-吡咯烷酮(5.0 g,22.81 mmol)加入到EtMgBr(15.2 mL,45.6 mmol,在Et2O中3.0 M)在THF(40 mL)中的溶液中，并搅拌反应2小时。加入饱和的NH4Cl水溶液(100 mL)，并用EtOAc(200 mL×3)萃取混合物。将合并的有机萃取物用H2O(200 mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:0至50:50)洗脱，得到呈无色油状物的标题化合物，2.6 g，46％。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ0.96-1.04(m,3H),1.63-1.71(m,2H),1.76-1.98(m,2H),3.29(dd,1H),3.45(dd,1H),3.55-3.64(m,2H),5.08-5.18(m,2H),7.29-7.39(m,5H)。LCMSm/z＝250[M+H]+
制备66
(3-乙基吡咯烷-3-基)甲醇
将(1-苄基-3-乙基吡咯烷-3-基)甲醇(104g,0.474mol)、甲酸铵(89.7g,1.42mol)和10％Pd/C(10g)在MeOH(1L)中的混合物加热回流1小时。过滤冷却的混合物，并加入Et3N(20mL)。在减压下蒸发混合物，并蒸馏残余物两次，首先收集宽馏分，然后收集沸点的馏分(在0.3-0.4mmHg下75-84℃)，得到标题化合物，25.5g，42％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80(t,3H),1.23-1.51(m,4H),2.32(d,1H),2.60-2.81(m,3H),3.21(s,2H),3.58(br s,2H)。LCMS m/z＝130[M+H]+
制备67
(1-苄基-3-乙基吡咯烷-3-基)甲醇
将1-苄基-3乙基吡咯烷-3-羧酸甲酯(110g,0.51mol)溶于THF(600mL)中，并加入水(240mL)。在搅拌下，分批加入NaBH4(9.5g,0.25mol)，同时冷却，保持混合物的温度低于30℃。蒸发THF，并加入20％HCl，得到酸性溶液。用醚(3×150mL)萃取混合物，用浓碱调节水相的pH至9。用DCM(2×300mL)萃取水溶液，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并蒸发，得到标题化合物，104g，94％。
制备68
1-苄基-3-乙基吡咯烷-3-羧酸甲酯
将2-乙基丙烯酸甲酯(99.5g,1.18mol)和N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(337g,1.42mol)在甲苯(1L)中的溶液冷却至-3℃，并在搅拌下滴加TFA在DCM中的1N溶液(118mL,118mmol)。在冷却下，搅拌反应混合物40分钟，然后在室温下再搅拌18小时。将该混合物用饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物蒸馏(在3mmHg下沸点145℃)，得到标题化合物，110g，43％。
制备69
((3S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇
使用Ar(g)使(3S,4S)-3-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(制备70,5.6g,18.47mmol)在EtOH(75mL)中的溶液脱气，并加入20％Pd(OH)2(1.81g,12.93mmol)。在室温下，将反应混合物氢化16小时，然后过滤穿过用在EtOH中的0.1％NH3水溶液(300mL)冲洗。在减压下蒸发滤液，得到呈棕色凝胶的标题化合物，3.0g，96％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.37-2.46(m,1H),2.64-2.71(m,2H),2.90(dd,1H),3.04(dd,1H),3.12(dd,1H),3.17-3.22(m,1H),3.61(dd,1H),3.72(dd,1H)。α[D] 25.0＝-44.4°(c＝1.00,MeOH)
制备70
(3S,4S)-3-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-羧酸苄酯
在室温下，将NaHCO3(29.79g,354.72mmol)分批滴加到((3S,4S)-相对-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基)甲醇(Bioorg.Med.Chem.Lett.1998,8,2833)(12.0g,70.94mmol)在DCM:H2O(396mL,3:2)中的搅拌溶液中。将混合物冷却至0-5℃，滴加CBz-Cl(11.91mL,70.94mmol)，并在室温下搅拌得到的反应16小时。用水淬灭反应，并用DCM(300mL)萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用EtOAC：己烷(30:70)洗脱，得到外消旋混合物，17.4g。通过手性制备SFC分离，使用CHIRALPAK AD-H(250x21mm)柱，流动相∶CO2：[MeCN:MeOH(1:1)]＝80:20，总流量45g/min，得到标题化合物，7.6g。RT＝3.56min；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.40-2.53(m,1H),3.02-3.08(m,1H),3.28-3.72(m,6H),4.89-5.07(m,3H),7.32-7.40(m,5H)。LCMS m/z＝321[M+H]+
制备71
(3R,5S)-相对-5-甲基哌啶-3-醇盐酸盐
在0℃下，将在二噁烷中的HCl(4M，40mL)加入到(3S,5R)-相对-羟基-5-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备72,3.5g,16.26mmol)在DCM(40mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌反应16小时。在真空中浓缩混合物，并将得到的固体与乙醚和MeOH一起研磨，得到呈白色固体的标题化合物，2.2g，89％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.85(d,3H),1.01(q,1H),1.77-1.95(m,2H),2.28-2.40(m,2H),3.00-3.12(m,1H),3.13-3.25(m,1H),3.70-3.80(m,1H),5.32(d,1H),9.09(br s,2H)。LCMS m/z＝116[M+H]+
制备72
(3S,5R)-相对-羟基-5-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将HCl在EtOAc(80mL)中的饱和溶液加入到5-甲基-3-吡啶酚(10.0g,91.6mmol)在EtOAc(15mL)和MeOH(5mL)中的溶液中，并在23℃下搅拌混合物4小时。过滤出得到的固体，用EtOAc洗涤，并在真空下干燥。将固体溶于乙酸(50mL)中，加入10％PtO2(1.0g)，并将得到的反应混合物在50℃下，在Parr高压釜(压力200psi)中氢化16小时。将冷却的混合物过滤穿过并浓缩滤液，得到棕色胶状物，5.0g。
将Boc-酸酐(10.79mL,49.45mmol)滴加到所述胶状物在50％EtOAc/水(100ml)和Na2CO3(10.48g,98.89mmol)中的冰-冷却的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的反应15小时。用EtOAc萃取混合物，将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用EtOAc：己烷(20:80)洗脱，得到呈黄色液体的标题化合物，3.5g，49％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.80-0.91(m,4H),1.38(s,9H),1.44-1.47(m,1H),1.86-1.90(m,1H),2.05-2.32(m,2H),3.28-3.34(m,1H),3.75-3.86(m,1H),3.94-4.03(m,1H),4.91(d,1H).
制备73
(3R,5R)-相对-5-环丙基哌啶-3-醇
将Pd(OH)2/C(1.0g)加入到(3R,5R)-相对-1-苄基-3-(苄氧基)-5-环丙基哌啶(制备74,4.0g,15.85mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中，并在60℃下，在50Psi H2下搅拌混合物18小时。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到标题化合物，1.2g，67％。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ0.12-0.14(m,2H),0.40-0.46(m,2H),0.47-0.58(m,1H),0.70-0.83(m,1H),1.15(q,1H),2.11-2.18(m,1H),2.22-2.35(m,2H),3.02(dd,1H),3.09(dd,1H),3.48-3.58(m,1H).LCMS m/z＝142[M+H]+
制备74
(3R,5R)-相对-1-苄基-3-(苄氧基)-5-环丙基哌啶
将PtO2(0.90g,3.93mmol)加入到1-苄基-3-(苄氧基)-5-环丙基吡啶鎓溴化物(制备77,15.6g,39.37mmol)和Et3N(7.1mL,51.17mmol)在MeOH(360mL)中的溶液，并在H2下，在50Psi下搅拌混合物6小时。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(96:4至66:34)洗脱，得到呈油状物的标题化合物，4.5g，35％和呈油状物的反式异构体，0.9g，7％。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ0.03-0.11(m,2H),0.37-0.52(m,3H),0.74-0.86(m,1H),1.07(q,1H),1.72-1.83(m,2H),2.19-2.28(m,1H),2.93(dd,1H),3.13(dd,1H),3.42-3.62(m,3H),4.54(q,2H),7.20-7.40(m,10H).
制备75
(3R,5R)-相对-5-异丙基哌啶-3-醇
将Pd/C(1.0g)加入到在MeOH(150mL)中的(3R,5R)-相对-1-苄基-5-异丙基哌啶-3-醇(制备76,4.0g,15.85mmol)中，并在室温下，在50Psi H2下搅拌该混合物18小时。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到呈油状物的标题化合物，2.3g，95％。1H NMR(400MHz,MeOH-d4):0.94(d,6H),0.97(q,1H),1.28-1.39(m,1H),1.42-1.53(m,1H),2.00-2.32(m,3H),2.97(d,1H),3.09(dd,1H),3.50-3.61(m,1H)。LCMS m/z＝144[M+H]+
制备76
(3R,5R)-相对-1-苄基-5-异丙基哌啶-3-醇
将PtO2(2.1g,9.40mmol)加入到1-苄基-3-羟基-5-(丙烷-2-基)吡啶鎓溴化物(制备78,29g,94.09mmol)和Et3N(11.76mL,122.31mmol)在MeOH(600mL)中的溶液中，并在50Psi下，在H2下搅拌该混合物6小时。通过过滤除去PtO2，并在真空中浓缩滤液。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(96:4至66:34)洗脱，得到呈油状物的标题化合物，7.4g，34％。进一步洗脱，得到呈油状物的反式异构体，3.7g，17％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.80-0.93(m,7H),1.37-1.50(m,1H),1.60-1.72(m,2H),1.97-2.09(m,1H),2.21(s,1H),2.84(d,1H),2.98(dd,1H),3.40-3.63(m,2H),3.65-3.76(m,1H),7.20-7.40(m,5H)。LCMS m/z＝234[M+H]+
制备77
1-苄基-3-(苄氧基)-5-环丙基吡啶鎓溴化物
向3-(苄氧基)-5-环丙基吡啶(制备79,7.80g,34.62mmol)在MeCN(250mL)中的溶液中加入苄基溴(5.92g,34.62mmol)，并在70-80℃下搅拌混合物12小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到标题化合物，13.70g，99％。LCMS m/z＝316[M+H]+
制备78
1-苄基-3-羟基-5-(丙烷-2-基)吡啶鎓溴化物
将苄基溴(13.7g,80.19mmol)加入到5-异丙基吡啶-3-醇(11.0g,80.19mmol)在MeCN(300mL)中的溶液中，并在70-80℃下加热混合物6小时。在减压下蒸发该混合物，得到标题化合物，24.7g，99％。LCMS m/z＝228[M+H]+
制备79
3-(苄氧基)-5-环丙基吡啶
在N2下，向3-(苄氧基)-5-溴吡啶(12.7g,48.08mmol)在二噁烷∶H2O(4:1,v/v,300mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(8.26g,96.17mmol)、Na2CO3(10.2g,96.17mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.5g,2.05mmol)。在80-100℃下，搅拌混合物3天。用DCM(400mL×3)萃取冷却的反应物，并将合并的有机萃取物用饱和的NaHCO3(150mL×2)和盐水(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗产物，用石油醚：EtOAc(100:1至90:10)洗脱，得到呈固体的标题化合物，9.2g，84％。LCMS m/z＝226[M+H]+
制备80
(3aR,7aR)-相对-八氢-3aH-异吲哚-3a-基甲醇
将((3aR,7aR)-相对-苄基八氢-3aH-异吲哚-3a-基)甲醇(制备81,69g,0.282mol)溶于MeOH(500mL)中，加入Pd(OH)2(14g)，并在45℃下，在H2气压下搅拌反应18小时。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液，得到呈黄色油状物的标题化合物，41g，94％。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.20-1.65(m,8H),1.87-2.00(m,1H),2.84-2.96(m,2H),3.13-3.25(m,1H),3.40-3.60(m,2H),3.70-3.82(m,3H).
制备81
((3aR,7aR)-相对-苄基八氢-3aH-异吲哚-3a-基)甲醇
将(3aR,7aR)-相对-苄基八氢-3aH-异吲哚-3a-羧酸乙酯(制备82,128.7g,0.471mol)溶于THF(500mL)中，分批加入在冰中冷却的溶液和LiAlH4(18g，0.471mol)，并搅拌反应2小时。慢慢地加入NaOH溶液，直到没有再形成泡沫，然后，过滤该混合物并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到呈黄色油状物的标题化合物，69g 60％。
制备82
(3aR,7aR)-相对-苄基八氢-3aH-异吲哚-3a-羧酸乙酯
将环己-1-烯-1-羧酸乙酯(110g,0.786mol)和N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺(175.2g,0.786mol)溶于DCM(300mL)中，并经30分钟滴加乙酸(8.960g,0.079mol)在DCM(50mL)中的溶液，同时搅拌。搅拌反应3小时，然后用水淬灭，各层分离，干燥有机层并在真空中浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化粗物质，得到呈黄色油状物的标题化合物，128.7g，60％。
制备83
[(3R,4R)-相对-3,4-二甲基吡咯烷-3-基]甲醇
在室温下，搅拌((3R,4R)-相对-1-苄基-3,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲醇(制备84,68g,0.31mol)、甲酸铵(63g,0.93mol)和10％Pd/C(9g)在MeOH(1L)中的混合物18小时。将混合物过滤，蒸发滤液，并蒸馏残余物(在2-5mmHg下，沸点90-95℃)，得到呈油状物的标题化合物，26g，65％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.77(s,3H),0.79(d,3H),1.69-1.77(m,1H),2.28-2.36(m,2H),2.78(d,1H),2.97(dd,1H),3.17(s,2H),3.67(br s,2H).GCMS:129[M]
制备84
((3R,4R)-相对-1-苄基-3,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲醇
在-3℃下，将(3R,4R)-相对-1-苄基-3,4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(制备85,81g,0.327mol)在THF(100mL)中的溶液加入到LiAlH4(24.8g,0.655mol)在THF(1.2L)中的悬浮液中。经30分钟时间，将反应混合物加热至室温，然后回流1小时。接着，将混合物冷却，通过加入水(45mL)、15％NaOH(45mL)和水(135mL)淬灭，过滤，用醚(3×200mL)洗涤，并蒸发，得到标题产物，68g，95％。
制备85
(3R,4R)-相对-1-苄基-3,4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯
将2-甲基丁-2-烯酸酯(70g,0.61mol)和N-苄基-1-甲氧基-N-[(三甲基甲硅烷基)甲基]甲胺(175g,0.74mol)在甲苯(1L)中的溶液冷却至0℃，并在搅拌下滴加三氟乙酸在DCM中的1N溶液(61mL)。在冷却下搅拌反应混合物40分钟，然后在室温下再搅拌18小时。将混合物用饱和的NaHCO3溶液洗涤，然后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发。蒸馏残余物(在0.3-0.4mmHg下沸点123-125℃)，得到标题化合物，81g，53％。
制备86
2-{[3-(吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
向3-(吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-胺(制备31,213mg,1.41mmol)和DIPEA(304mg,2.35mmol)在二噁烷(10mL)中的溶液中加入2-氟嘧啶-5-羧酸乙酯(制备21,200mg,1.18mmol)，并在100℃下，搅拌反应4小时。将冷却的反应物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(30mL×3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发滤液。通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用石油醚：EtOAc(50:50至100:0)洗脱，得到呈黄色固体的标题化合物，158mg，44％。1HNMR(400MHz,MeOD-d4):δ1.33(t,3H),4.31(q,2H),4.99(d,2H),5.15(d,2H),8.50(d,1H),8.61(br s,1H),8.63(d,1H),8.70(dd,1H),8.87(br s,1H)。LCMS m/z＝302[M+H]+
制备87
2-{[3-(嘧啶-5-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯
向3-(嘧啶-5-基)氧杂环丁烷-3-胺(制备32,437mg,2.89mmol)和DIPEA(622mg,4.81mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入2-氯-嘧啶-5-羧酸乙酯(400mg,2.41mmol)，并在100℃下搅拌反应4小时。将冷却的混合物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(30mL×3)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在减压下蒸发滤液。通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用石油醚：EtOAc(50:50至0:100)洗脱，得到呈黄色油状物的标题化合物，100mg，14％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.36(t,3H),4.35(q,2H),4.97-5.03(m,2H),5.06(d,2H),6.52(s,1H),8.85(br s,2H),8.95(s,2H),9.18(s,1H)。LCMS m/z＝302[M+H]+
制备88
2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-羧酸
将水(2mL)和LiOH·H2O(161mg,6.66mmol)加入到2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯(制备15,736mg,2.56mmol)在THF(10mL)中的混合物中，并在环境温度下搅拌反应2小时。将混合物浓缩至原始体积的1/3，并慢慢地加入1N HCl(6.66mL,6.66mmol)。将得到的固体过滤，并用水洗涤。将固体转移到圆底烧瓶，加入MeCN(5mL)，并在减压下除去两次。将得到的固体干燥，得到呈黄褐色固体的标题化合物，571mg，86％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.72(s,6H),8.36-8.83(m,6H),12.82(br s,1H)。LCMS m/z＝260[M+H]+
制备89
2-氨基嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮
使(2-氯嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(制备22,200mg,0.710mmol)在氢氧化铵溶液(1.42mL,c＝0.5M)中的悬浮液进行120℃的微波照射30分钟。将混合物倾倒入盐水中，并通过加入6N HCl将pH调节至～7。用CHCl3/IPA(3:1，10x)萃取混合物。经无水硫酸钠干燥有机萃取物，并在减压下浓缩，得到期望的物质，使用其而无需进一步纯化，171mg，92％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.52-1.72(m,4H),1.85-1.94(m,2H),3.40-3.83(m,8H),5.28-5.40(br s,2H),8.57(s,2H)。LCMS m/z＝263[M+H]+
实施例
使用如下所述反应方案，通过酰胺偶联2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸(制备1)和32种不同的胺或常见胺盐制备在库(l ibrary)中的实施例1至32。
1.将2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸(制备1,23.0mg,100μmol,1.0eq.)分配到8mL小瓶中。
2.将HATU(45.6mg,120μmol,1.2eq.)分配到上述小瓶中。
3.将DMF(1mL)分配到上述小瓶中。
4.将小瓶盖上盖子，并在50℃下振摇2小时。
5.将所选择的胺(120μmol，1.2eq.)分配到上述小瓶中。
6.将Et3N(50μl,345μmol,3.45eq.)加入到上述小瓶中。
7.将小瓶盖上盖子，并在50℃下振摇18小时。
8.使用Speedvac蒸发溶剂。
9.将残余物通过制备HPLC，使用Phenomenex Gemini C18 250×21.2mm*10μm柱，用在0至60％的合适梯度的MeCN：NH4OH水溶液洗脱至多10分钟纯化，得到标题化合物。
所有胺起始物质都是市售可获得的，除了下述之外：
a(3aR,4R,7aS)-相对-八氢-1H-异吲哚盐酸盐(制备56)
b(3-乙基吡咯烷-3-基)甲醇(制备66)
使用如下所述反应方案，通过酰胺偶联2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-羧酸(制备5)和77种不同的胺或常见胺盐制备在(library)中的实施例33至109。
1.将2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-羧酸(在DMF中的0.2M溶液120μmol,1.2eq.)分配到8mL小瓶中。
2.将选择的胺(R1NHR2)(100μmol,1.0eq.)分配到每个小瓶中。
3.将HATU(120μmol,1.2eq.,在DMF中0.24M溶液)加入到每个小瓶中。
4.将DIPEA(70μl,400μmol,4.0eq.)加入到每个小瓶中。
5.将小瓶盖上盖子，并在50℃下振摇16小时。
6.在Speedvac上蒸发溶剂。
7.通过制备HPLC，使用在下表中描述的纯化方法(PM)和合适的溶剂梯度纯化残余物，得到标题化合物。
所有胺起始物质都是市售可获得的，除了下述之外：
a(3R,5R)-相对-5-异丙基哌啶-3-醇(制备75)
b3-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐(制备59)
c[(3S,4S)-4-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]甲醇(制备69)
d(3aR,7aR)-相对-八氢-3aH-异吲哚-3a-基甲醇(制备80)
e[(3R,4R)-相对-3,4-二甲基吡咯烷-3-基]甲醇(制备83)
f3-甲基-5-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑盐酸盐(制备60)
g(3R,5S)-相对-5-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(制备71)
h(3R,5R)-相对-5-环丙基哌啶-3-醇盐酸盐(制备73)
使用如下所述反应方案，通过酰胺偶联2-[(吡嗪2-基甲基)]氨基}嘧啶-5-羧酸(制备3)或2-{[(1S)-(1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸(制备4)与10种不同的胺制备在(library)中的实施例110至129。
1.将2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-羧酸(140μmol,1.0eq.)加入到10个不同的8ml反应小瓶中。
2.将2-{[(1S)-(1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-羧酸(140μmol,1.0eq.)加入到10个不同的8ml反应小瓶中。
3.将选择的胺(R1NHR2)(168μmol,1.2eq.)分配到每个小瓶中。
4.将HATU(53.2mg,140μmol,1.0eq.)加入到每个小瓶中。
5.将DMA(1400μL)加入到每个小瓶中。
6.将DIPEA(～73μL,420μmol,3.0eq.)加入到每个小瓶中。
7.将小瓶盖上盖子，并在50℃下振摇16小时。
8.通过Speedvac蒸发溶剂。
9.通过制备HPLC，使用在下表中描述的柱和合适的溶剂梯度及流速纯化残余物，得到标题化合物。
实施例130
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲 酮
将2-{[(1-(吡嗪-2-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯(制备14,2.1g,7.016mmol),8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷(1.49g,10.5mmol)和TBD(1.95g,14.0mmol)溶于DMF(40ml)中，并在50℃下搅拌得到的混合物18小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，将其通过在硅胶上的柱色谱部分纯化，用石油醚：EtOAc(100:0至0:100)洗脱，得到黄色油状物。使用制备HPLC，使用Phenomenex Gemini C18 250*50 10μ柱分离产物，用水(0.05％氢氧化铵)：MeCN(10to 34％)洗脱21mins，流速120mL/min，得到呈白色固体的标题化合物(1.48g，53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.54-1.62(m,4H),1.80-1.92(m,2H),2.07-2.16(m,1H),2.18-2.28(m,1H),2.43-2.54(m,2H),2.85-2.95(m,2H),3.39(br s,1H),3.53(br s,1H),3.58-3.80(m,6H),6.28(br s,1H),8.42(d,1H),8.47(br s,2H),8.57(s,1H),8.73(br s,1H)。LCMS m/z＝395[M+H]+
实施例131
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5- 基)甲酮
将2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-羧酸乙酯(制备15,2.15g,7.48mmol)、7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷(1.43g,11.2mmol)和TBD(2.08g,15.0mmol)溶于DMF(40mL)中，并在50℃下搅拌得到的混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物，得到残余物，通过在硅胶上的柱色谱部分纯化，先用石油醚：EtOAc(100:0至0:100)，然后用EtOAC:MeOH(100:0至85:15)洗脱，得到黄色油状物。使用制备HPLC，使用Phenomenex Gemini C18250*50 10μ柱分离产物，用水(0.05％氢氧化铵)：MeCN(10至31％)洗脱20分钟，流速：120mL/min，得到呈白色固体的标题化合物(1.74g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.79(dd,4H),1.84(s,6H),3.62(dd,4H),3.85-4.09(m,4H),6.42(br s,1H),8.43(d,1H),8.45-8.59(m,3H),8.73(s,1H)。LCMS m/z＝369[M+H]+
根据一般合成方案和上述实施例130概述的方法，使用合适的酯和胺以转酰胺反应制备下述实施例132-142。
实施例142
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮
在25℃下，向200-mL烧瓶中装入(2-氯嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(制备22,.4.0g 13.92mmol)、碳酸钾(2.33g,16.7mmol,325目)、1-(吡嗪-2-基)甲胺(CAS#20010-99-5,1.65g,14.7mmol)。将异丙醇/水溶液(40mL,99:1v/v)加入到所述混合物中，在80℃下加热2小时。将该混合物冷却至45℃，然后加入丙酮(80mL)，并在45℃下继续搅拌1小时。将该混合物冷却至40℃，用布氏漏斗和滤纸过滤。用丙酮(12mL)洗涤滤饼，并将合并的滤液转移到500-mL圆底烧瓶中。在65℃下，在减压下蒸发溶剂，同时向溶液中加入异丙醇(80mL)，直到得到最终体积～40mL。将水(0.2mL)加入到该溶液中，经至少10.5小时将其从65℃慢慢地冷却至2℃(～0.1℃/分钟速率)，并再保持在2℃2小时时期。在布氏漏斗上用滤纸过滤得到的浆液，使用异丙醇(12mL)清洗烧瓶，并洗涤滤饼。在真空下，干燥黄白色固体1小时，然后在真空烘箱(室内真空，40℃)中干燥2小时，得到标题化合物，4.25g，86％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.38-1.58(m,4H),1.74-1.82(m,2H),3.34(br s,1H),3.44(br s,1H),3.47-3.65(m,6H),4.68(d,2H),8.28(br s,1H),8.48-8.55(m,3H),8.56-8.62(m,2H)。LCMS:m/z＝355[M+H]+
实施例142的粉末X-射线衍射∶
发散狭缝设定为0.6mm，同时二次光学组件使用可变狭缝。通过PSD-Lynx Eye检测器检测衍射辐射。X-射线管电压及安培数(amperage)分别设为40kV和40mA。在θ-2θ测角仪中，使用0.019度的步长和5秒的步时，在Cu波长(平均k-α)下从3.0度至40.0度2θ采集数据。通过将其置于硅低背景样品夹(Bruker部件号∶C79298A3244B261)中来制备样品，并在采集期间旋转。使用Bruker DIFFRAC Plus软件采集数据，并通过EVA衍射(diffract)plus软件进行分析。
在峰探查前进行PXRD数据文件处理。使用EVA软件中的峰探查算法，选择临界值为5的峰且使用0.3的宽度值进行初步峰归属。目测检查自动归属的输出以确保有效性，并且如有必要进行人工调节。通常选择相对强度≥10％的峰。不选择未解析的峰或与噪音一致的峰。与来自USP中所述的PXRD的峰位置相关的典型误差在+/-0.2°2-θ之内(USP-941)。表1详述了与实施例142相关的PXRD峰清单。加星号的峰位置代表特征峰。
表1∶实施例142的PXRD峰清单。
表2列出了来自重复制备的特征峰的比较峰数据。所列出的所有值都是角度(2-θ°)加星号的峰位置代表特征峰。参见图1。
表2∶特征峰的峰位置的比较
*重要峰的舍入值在彼此的0.1之内。
实施例143
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5- 基)甲酮
向2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-胺盐酸盐(制备24,123mg,0.495mmol)和DIPEA(183mg,1.42mmol)在NMP(0.3mL)中的溶液中加入(2-氯嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(制备22,100mg,0.355mmol)。在140℃下，搅拌得到的混合物0.5小时。将冷却的反应物直接通过制备HPLC纯化，使用Luna C18 150*25 5u柱，用18-38％(0.225％TFA的水溶液)：MeCN洗脱11分钟，流速：35mL/min，得到呈白色固体的标题化合物，21mg,15％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.42-1.55(m,4H),1.70-1.80(m,8H),3.36(s,2H),3.45-3.65(s,2H),3.45-3.60(m,6H),7.80(br s,1H),8.40(s,2H),8.76(s,2H),8.98(s,1H)。LCMS:m/z＝383[M+H]+
实施例145
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5- 基)甲酮
在80℃下，搅拌(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(制备27,529mg,4.29mmol)、(2-氯嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(制备22,1.1g,3.90mmol)、碳酸铯(2.54g,7.81mmol)和氟化铯(1.78g,11.70mmol)在乙腈(50mL)中的混合物16小时。将得到的悬浮液过滤，并在减压下蒸发滤液。然后，通过在在硅胶上的柱色谱(CH2Cl2/MeOH,100:0至80:20)纯化残余物，得到标题化合物，545mg，38％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.53-1.68(m,7H),1.82-1.92(m,2H),3.43(br s,1H),3.53-3.81(m,7H),5.33-5.43(m,1H),6.32(brs,1H),8.49(d,1H),8.54-8.57(m,3H),8.66(br s,1H)。LCMS:m/z＝369[M+H]+
实施例145a的绝对立体化学的测定：获得实施例145的甲磺酸盐的单晶体结构(图2)。根据该晶体结构，确定实施例145a的绝对立体化学为S对映异构体。
实施例145a
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5- 基)甲酮甲磺酸盐
用甲烷磺酸(CAS#75-75-2,376mg,3.89mmol)在乙酸乙酯(266μL)中的溶液处理在室温下搅拌的实施例145(1.47g.3.89mmol)在乙酸乙酯(77.8mL)中的溶液。在50℃下，加热得到的混合物2小时，然后慢慢地冷却至室温，并在该温度进一步搅拌3天。然后，过滤出浆液，用乙酸乙酯洗涤，并在真空下干燥固体，得到呈白色结晶固体的标题物质(1.66g，92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.55-1.66(m,4H),1.75(d,3H),1.92(t,2H),2.94(s,3H),3.40(br.s.,1H),3.55(br.s.,1H),3.61-3.81(m,6H),5.42-5.51(m,1H),8.29-8.41(m,1H),8.53(d,1H),8.57(s,1H),8.71(s,1H),8.95(br.s.,1H),9.98-10.20(m,1H)。LCMS m/z369[M+H]+
在室温下，在Bruker APEX衍射计上进行数据收集。数据收集包括ω和Φ扫描。通过直接法，使用SHELX套装软件，在空间群P212121中解析结构。接着，通过全矩阵最小二乘法精修结构。找到所有非氢原子，并使用各向异性位移参数精修。
基于键长，将位于氮上的氢原子置于合理的限制位点。键长和酸/碱的pka支持所述质子(盐)的归属。
剩余氢原子位于预计位置，并能够取决于(ride on)它们的载体原子。最终精修包括对于所有氢原子的各向同性位移参数。
最终R-指数为6％。最终差值傅里叶显示没有遗漏或错置电子密度。X射线晶体结构参见图2(实施例145a的ORTEP图)。表3含有关于145a的相关结构数据。
表3.实施例145a的晶体数据和结构精修.
其它对映异构体对的绝对立体化学的推定归属
使用PLATON(Spek 2010)进行使用相似方法(Hooft 2008)的绝对结构的分析。假定送检样品为对映体纯的(enantiopure)，则结果表明正确地归属了其绝对立体化学。因此，实施例145a的单一X-射线与具有“S”绝对构型的实施例145一致。通过推理，实施例146是该对的“R”对映异构体，其在测定中显示针对vanin的效力丧失～100倍。使用该分析外推该系列的其它对映异构体对的绝对构型∶基于上述假定，在每种情况下，最有效的对映异构体归属为“S”绝对构型。在本说明书中，如此指示其中推断绝对立体化学的实施例。
使用实施例143的方法，由(2-氯嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(制备22)或(2-氯嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[4.5]壬-2-基)甲酮(制备23)和合适的胺在有或者没有微波照射的加热下，制备实施例144和146-181，表4。
表4.实施例144和146-181的数据
所有胺或或其常用盐都是市售可获得的，除了下述之外：
a2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-胺盐酸盐(制备24)
b(1R)-1-(吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(制备28)
c(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙胺盐酸盐(制备27)
d1-(嘧啶-5-基)乙胺盐酸盐(制备29)
e1-(6-甲基吡啶-3-基)乙胺盐酸盐(制备30)
f1-(嘧啶-5-基)环丁胺盐酸盐(制备25)
实施例182
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5- 基)甲酮
向2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-羧酸(制备88,571mg,2.20mmol)和8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷(311mg,2.20mmol)在THF(10mL)中的混合物中加入DIPEA(1.73g,13.2mmol)和T3P(在EtOAc中50％w，2.8g,4.40mmol)，并在60℃下加热得到的混合物18小时。将混合物冷却，分配在盐水和EtOAc之间，各层分离。用EtOAc萃取水相，并用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩。通过在硅胶上的柱色谱纯化残余物，用DCM:MeOH(90:10)洗脱，得到黄褐色泡沫状物，将其通过用(EtOAc：MeCN)洗脱的柱色谱进一步纯化。将残余物用Et2O处理，在减压下除去Et2O，得到呈白色泡沫状物的标题化合物(319mg，38％)。1.42-1.62(m,4H),1.77(s,6H),1.78-1.84(m,2H),3.38(s,2H),3.46-3.68(m,6H),6.66(br s,1H),8.33(br s,2H),8.38(d,1H),8.46(dd,1H),8.70(s,1H).LCMS:m/z＝383[M+H]+
实施例188
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲 酮
在65℃下，搅拌2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-羧酸(制备5,79.6mg,0.31mmol)、8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷盐酸盐(50.0mg,0.28mmol)、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(Mukaiyama试剂，CAS#14338-32-0,108.0mg,0.42mmol)和DIPEA(0.15mL,0.84mmol)在THF(15mL)中的悬浮液18小时。用EtOAc/水(5:3,v/v,80mL)稀释反应混合物，并用EtOAc(50mL*2)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到黄色油状物。通过快速柱(MeOH:CH2Cl2，0％至10％，12g硅胶)纯化粗产物，得到标题化合物，40mg，38％。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):δ1.40-1.70(m,8H),1.87-1.98(m,2H),3.52(d,2H),3.57-3.80(m,6H),8.58(br s,2H),8.71(d,2H),8.97(s,1H)。LCMS m/z＝381[M+H]+
根据上述实施例182概述的一般方法，使用合适的羧酸(制备2、5和6)和合适的胺，制备下述实施例183-187和189-202(表5)。本领域技术人员也可以使用任何已知的肽偶联试剂和条件。
表5∶实施例183-187和189-202的数据
所有胺或或其常用盐都是市售可获得的，除了下述之外：
a(3-乙基吡咯烷-3-基)甲醇(制备66)
实施例203
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基[2-(嘧啶-5-基甲氧基)嘧啶-5-基]
甲酮
向在0℃下的嘧啶-5-基甲醇(70.4mg,0.639mmol)和LiHMDS(1.33mL,1.33mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入(2-氯嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(制备22,150mg,0.532mmol)，并在0℃下搅拌得到的混合物2小时。将混合物通过HPLC使用DuraShell150*25mm*5um柱直接纯化，用5-35％的水(0.05％氢氧化铵)：MeCN洗脱10分钟，流速：30mL/min，得到呈白色固体的标题化合物，10mg，5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.42-1.48(m,2H),1.54-1.59(m,2H),1.78-1.85(m,2H),3.40-3.48(m,2H),3.50-3.65(m,6H),5.52(s,2H),8.85(d,1H),8.97(d,1H),9.19(s,1H)。LCMS m/z＝356[M+H]+
实施例204
N-[5-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基羰基)嘧啶-2-基]吡嗪-2-甲酰胺
向吡嗪-2-羧酸(CAS#98-97-5,47.3mg,0.381mmol)和(2-氨基嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(制备89,100mg,0.381mmol)在吡啶(0.5mL)的-15℃的溶液中滴加磷酰三氯(70.1mg，0.457mmol)。除去冷浴，并在室温下搅拌得到的黄色混合物1小时。用水(5mL)淬灭反应，然后用EtOAc(5mL)萃取两次。将合并的有机萃取物依次用0.5NHCl(5mL)、饱和的NaHCO3(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物。通过制备HPLC(Agela Durashell C18150*25 5μm，使用水(0.225％FA)-MeCN，经11分钟从10％至30％，流速35mL/min)纯化，接着冷冻干燥，得到标题化合物48mg，34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.41-1.64(m,4H),1.82(dt,2H),3.41(s,1H),3.45-3.67(m,7H),8.81-8.85(m,1H),8.93(s,1H),8.95(s,1H),8.97(t,1H),9.31(dd,1H),10.83(br s,1H)。LCMS m/z＝369[M+H]+
实施例205
N-[5-(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基羰基)嘧啶-2-基]嘧啶-5-甲酰胺
向嘧啶-5-羧酸(CAS#4595-61-3,400mg,3.22mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加Ghosez试剂(861mg,6.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在20℃下，搅拌该溶液30分钟，然后在冰盐浴中冷却至-5℃。将(2-氨基嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮(制备89,676mg,2.58mmol)和Et3N(978mg,9.67mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液慢慢地加入到反应混合物中。在20℃下，搅拌反应2.5小时，然后通过NaHCO3水溶液淬灭。各层分离，将有机层蒸干。通过制备HPLC(Daiso 150*25 5μm，水(10mM NH4HCO3)-MeCN，经10分钟0％至30％，流速30mL/min)纯化，得到标题产物7mg，1％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22-1.71(m,4H),1.84-2.00(m,2H),3.39-3.82(m,8H),5.25-5.37(m,1H),8.57(s,1H),8.89(br.s.,2H),9.27(s,2H),9.43(s,1H)。LCMS m/z＝369[M+H]+
生物测定的概述和数据
人Vanin-1酶活性测定1。体外测定测量人Vanin-1对于荧光标记的vanin底物泛酰巯基乙胺7-氨基-4-三氟甲基香豆素的酶裂解。
由表达人Vanin-1(GenBank ID NM_004666)的胞外域的构建物制备vanin-1蛋白，所述人Vanin-1之前N-端接蜜蜂蜂毒肽信号肽、GSG连接序列、His6X标记和FLAG标记。从稳定地表达得到的蛋白质的CHO细胞系的条件培养基纯化分泌的可溶酶。通过连续的Ni NTA和尺寸排阻层析步骤进行酶纯化。
将测试抑制剂溶解在DMSO中至储液浓度30mM。在测定当天，通过将抑制剂以化合物浓度为最终测定中浓度的200倍稀释在DMSO中制备剂量反应板。通过在DMSO中以四倍系列稀释制备中间浓度，总共11个数据点。
为了制备人Vanin-1的工作溶液，将酶在包括50mM Tris-HCl pH＝8.0、50mM KCl、0.005％Brij-35和1.6mM半胱胺的测定缓冲液中稀释至33.3pM。为了开始测定，将100nL从化合物板转移到测定板。接着，将15μL的vanin-1工作溶液转移到测定板。在室温下，培养抑制剂和酶30分钟。然后，通过加入5μL在测定缓冲液中制备的200μM泛酰巯基乙胺7-氨基-4-三氟甲基香豆素引发酶反应。在测定中的最终浓度为25pM的人Vanin-1和50uM的底物。DMSO的最终浓度为0.5％。培养测定板60分钟，之后，在Perkin Elmer EnVision Model 2103上使用用于检测的405nm激发波长和510nm发射波长读数。
人类血浆测定中的Vanin-1体外测定测量人血浆中存在的人Vanin-1对于荧光标记的vanin底物泛酰巯基乙胺7-氨基-4-三氟甲基香豆素的酶裂解。
由从健康供体抽取的全血制备人血浆，收集在含有肝素钠的管中。通过以2000xg离心10分钟从全血分离血浆馏分，并合并。通过测量血浆样品中的vanin-1对于荧光标记的底物的酶水解速率，并比较观察的水解速率与重组人vanin-1标准品，确定合并的血浆中vanin-1的浓度。
将测试抑制剂溶解在DMSO中至储液浓度30mM。在测定当天，通过将抑制剂以化合物浓度为最终测定中浓度的200倍稀释在DMSO中制备剂量反应板。通过以三倍系列连续稀释在100％DMSO中制备浓度系列。然后，通过将化合物50倍稀释在由50mM的Tris-HCl pH＝8.0、50mM的KCl、0.005％的Brij-35组成的测定缓冲液中制备含有在2％DMSO中化合物的中间体化合物板。将来自该中间体化合物板的10μL转移到测定板，并与20uL合并的人血浆混合。在室温下，共同培养抑制剂和酶30分钟。通过加入10μL的在测定缓冲液中制备的200uM泛酰巯基乙胺7-氨基-4-三氟甲基香豆素引发酶反应。在测定中的最终浓度为血浆50％和底物50uM。DMSO的最终浓度为0.5％。使用Tecan Safire2平板读数器在用于检测的405nm激发波长和510nm发射波长测量随时间推移的数据点。
在一个或多个上述测定中测试本发明的一些化合物的生物活性。结果显示在表6中。
表6
在没有背离本发明教导的精神和基本特征下，本领域技术人员应当能想到本文所述的变化、修饰及其它具体实施。因此，本发明教导的范围不由前述示例性说明界定，反而是由下述权利要求书界定，并且在权利要求的等效物的意义和范围之内出现的所有变化都涵盖在其中。
将在本说明书中描述或提及的每种印刷的出版物(包括但不限于专利、专利申请、书、技术论文、商业出版物和期刊论文)的全部内容通过援引并入本文且用于所有目的。

Claims (40)

1.式I的化合物，
其中
G为具有一个、两个或三个N的6-元杂芳基，其中所述杂芳基任选地被一个、两个或三个选自下述的取代基取代：C1-C4烷基、-NR8aC(O)R8b、-NR8aSO2R8b、-(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2、-C(O)OH、卤素、氰基、-N(R8a)2、-(CR6aR6b)tSO2R8b、-(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2、C1-C4烷氧基、OH、-S(C1-C3烷基)或C3-C5环烷基，其中所述烷基、环烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个卤素、OH、OCH3或C3-C5环烷基取代；
L为NH或O；
Z为键；-(CR5aR5b)q-；-CH2(CR5aR5b)m-；或-(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-，其中W为S、O或NR7；
Ra、Rb、R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个卤素、OH、氰基、-S(C1-C3烷基)或C1-C4烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟取代)取代；
或者R1a和R1b与它们键合的碳一起形成氧代、C3-C5环烷基、-(4-至5-元杂环烷基)，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个卤素、OH、C1-C4烷基、-S(1-C3烷基)C1-C4烷氧基或氰基取代；和所述杂原子选自一个或两个N、S或O；
R2a和R2b各自独立地为氢、-(CR6aR6b)tSO2R8b、OH、卤素、-(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2、-NR8aC(O)R8b、-NR8aC(O)N(R8a)2、-SO2N(R8a)2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、S(C1-C3烷基)、-(CR6aR6b)t-(C3-C6环烷基)、氰基、-(CR6aR6b)n-(5-至6-元杂环烷基)或-(CR6aR6b)n-(5-至6-元杂芳基)，其中所述杂烷基和杂芳基的所述杂原子选自一个、两个或三个N、O或S；和其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R2a和R2b与它们键合的碳一起形成具有一个至三个选自N、O或S的杂原子的C3-C9环烷基或-(4-至11-元杂环烷基)，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个下述取代基取代：C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、OH、卤素、氧代、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、C3-C5环烷基或C1-C4烷氧基；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R2a或R2b，和R5a或R5b之一与它们键合的各自碳一起形成C3-C12环烷基、C6-C10芳基、-(5-至6-元杂芳基)或-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂芳基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R2a或R2b,和R7与它们键合的相应原子一起形成-(4-至12-元杂环烷基)或-(5-至6-元杂芳基)，其中所述杂环烷基或杂芳基具有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子，其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；
R3为氢、-(CR6aR6b)tC(O)NH2或C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者
R3和Rb与它们连接的碳原子一起形成氧代；
R4为氢、-(CR6aR6b)tC(O)NH2或C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R3和R4与它们键合的各自碳一起形成具有一至两个选自N、O或S的-(4-至11-元杂环烷基)，其中所述杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R4和Ra与它们连接的碳原子一起形成氧代；
R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、OH、-(CR6aR6b)tC(O)R8b、-(CR6aR6b)tC(O)NH2、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、C1-C4烷氧基、氰基、-(CR6aR6b)t-(C3-C6环烷基)或-(CR6aR6b)t-(C3-C6杂环烷基)，其中所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；并且所述杂原子选自一个或两个N、O或S；或
R5a和R5b与它们键合的碳结合在一起形成C3-C9环烷基或4-至11-元杂环烷基，其中所述杂原子选自一个或两个N、S或O，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R3、和R5a或R5b之一与它们键合的各自碳结合在一起形成C3-C10环烷基或-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂原子选自一个或两个N或O，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9或氧代取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；
R6a和R6b各自独立地为氢、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、OH、C1-C4烷氧基、氰基或卤素；
R7为氢；具有1至2个杂原子的-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述杂原子选自O、N和S；C1-C5烷基；S(C1-C3烷基)；C(O)R8b；SO2R8b；SO2N(R8a)2；C(O)N(R8a)2或-(C3-C7环烷基)，其中所述烷基、杂环烷基和环烷基任选地被Ra取代；
R8a为氢、C1-C4烷基或-(C3-C7环烷基)；
R8b为C1-C4烷基、-(C3-C7环烷基)、(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2、-(CR6aR6b)tSO2R8a或-(CR6aR6b)tNHC(O)N(R8a)2；
R9为氢、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、OH、CH2OH、卤素、C1-C4烷氧基、氰基或-C(O)NH2，其中所述烷基和烷氧基任选地被OH、卤素、-C(O)NH2、-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2、-S(C1-C4烷基)或C3-C5环烷基取代；或R9为氧代，条件是其连接至非芳族基团；
R10为氢或C1-C3烷基；
m、n和t各自独立地为0、1或2；
q为1、2或3；和
x为1或2；
或其可药用盐。
2.式Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的化合物
其中
G为三嗪基、哒嗪基、吡啶酮基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，任选地被一个、两个或三个选自下述的取代基取代：卤素、OH、氰基、C1-C4烷基、-NR8aC(O)R8b、-NR8aSO2R8b、-(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2、C(O)OH、-N(R8a)2、-(CR6aR6b)tSO2R8b、-(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2、C1-C4烷氧基、S(C1-C3烷基)或C3-C5环烷基，其中所述烷基、环烷基和烷氧基任选地被一个、两个或三个卤素、OH、OCH3或C3-C5环烷基取代；
L为NH或O；
Ra、Rb、R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个卤素、OH、氰基、或C1-C4烷氧基(任选地被一个、两个或三个氟取代)取代；
或R1a和R1b与它们键合的碳一起形成氧代、C3-C5环烷基、-(4-至5-元杂环烷基)，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个卤素、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基取代；
R2a和R2b各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、-(CR6aR6b)tSO2R8b、-(CR6aR6b)tC(O)N(R8a)2、-NR8C(O)R8b、-SO2N(R8a)2、-NR8C(O)N(R8a)2、S(C1-C3烷基)、氰基、-(CR6aR6b)t(C3-C6环烷基)、OH、C1-C4烷氧基、具有一个至三个选自N、O或S的杂原子的-(CR6aR6b)n(5-至6-元杂环烷基)、具有一个至三个选自N、O或S的杂原子的-(CR6aR6b)n-(5-至6-元杂芳基)，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R2a和R2b与它们键合的碳一起形成具有一个至三个选自N、O或S的杂原子的C3-C7环烷基或(4-至12-元杂环烷基)；其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个或三个下述基团取代：C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、OH、卤素、氧代、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、C3-C5环烷基或C1-C4烷氧基；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R2a或R2b，和R5a或R5b之一与它们键合的各自碳一起形成C3-C12环烷基、C6-C10芳基、-(5-至6-元杂芳基)或-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂芳基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或者如果取代位于N原子，则这样的N原子被R7取代；或
R2a或R2b，和R7与它们键合的各自原子一起形成-(4-至12-元杂环烷基)或-(5-至6-元杂芳基)，其中所述杂环烷基或杂芳基具有一个、两个至三个选自N、O或S的杂原子，其中所述杂环烷基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；
R3为氢、-(CR6aR6b)tC(O)NH2或C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R3和Rb与它们连接的碳一起形成氧代；
R4为氢、-(CR6aR6b)tC(O)NH2或C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R4和Ra与它们连接的碳一起形成氧代；或
R3和R4与它们键合的各自碳结合在一起形成具有一个至两个选自N、O或S的杂原子-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；
R5a和R5b各自独立地为氢、卤素、OH、-(CR6aR6b)tC(O)R8b、-(CR6aR6b)tC(O)NH2、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、C1-C4烷氧基、氰基、-(CR6aR6b)t-(C3-C6环烷基)或-(CR6aR6b)t-(C3-C6杂环烷基)(具有一个至两个选自N、O或S的杂原子)，其中所述烷基、环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R5a和R5b与它们键合的碳结合在一起形成C3-C6环烷基或4-至7-元杂环烷基，其中所述杂原子选自一个或两个N、S或O，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R3和R5a或R5b之一与它们键合的各自碳结合在一起形成C3-C7环烷基或(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂原子选自一个或两个N或O，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个、两个、三个和四个R9或氧代取代；
R6a和R6b各自独立地为氢、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、OH、C1-C4烷氧基、-S(C1-C4烷基)、氰基或卤素；
R7为氢；具有1至2个杂原子的-(4-至6-元杂环烷基)，其中所述杂原子选自O、N和S；C1-C5烷基；S(C1-C3烷基)；C(O)R8b；SO2R8b；SO2N(R8a)2；C(O)N(R8a)2或-(C3-C7环烷基)，其中所述烷基、杂环烷基和环烷基任选地被Ra取代；
R8a为氢、C1-C4烷基或-(C3-C7环烷基)；
R8b为C1-C4烷基、-(C3-C7环烷基)、-(CR6aR6b)tSO2N(R8a)2、-(CR6aR6b)tSO2R8a或-(CR6aR6b)tNHC(O)N(R8a)2；
R9为氢、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、氧代、OH、CH2OH、卤素、C1-C4烷氧基、氰基或C(O)NH2，其中所述烷基和烷氧基任选地被OH、卤素、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)N(CH3)2、-S(C1-C4烷基)或C3-C5环烷基取代；
R10为氢或C1-C3烷基；
m、n和t各自独立地为0、1或2；
q为1、2或3；和
x为1或2；
或其可药用盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1a或R1b各自独立地为氢或C1-C3烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个或三个氟、OH、氰基或任选地被一个、两个或三个氟取代的C1-C4烷氧基取代；或R1a和R1b与它们键合的碳一起形成C3-C4环烷基或4-元杂环烷基，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个卤素、OH、C1-C4烷基、S(C1-C3烷基)、C1-C4烷氧基或氰基取代；
或其可药用盐。
4.权利要求3的化合物，其中R1a和R1b各自独立地为氢或甲基；或R1a和R1b与它们键合的碳一起形成环丙基、环丁基或氧杂环丁烷；或其可药用盐。
5.权利要求4的化合物，其中L为NH；Ra和Rb为H；和x为1；或其可药用盐。
6.权利要求5的化合物，其中R3和R4各自独立地为氢或C1-C4烷基，其中所述烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R3和R4与它们键合的各自碳结合在一起形成具有一个至两个选自N、O或S的杂原子-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；R9为OH、CH2OH、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或氰基；
或其可药用盐。
7.权利要求6的化合物，其中G选自吡嗪基、嘧啶基、吡啶基或哒嗪基，任选地被甲基、CH2F、CHF2或CF3取代；或其可药用盐。
8.权利要求7的化合物，其中R2a和R2b与它们键合的碳结合在一起形成氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、环丁基、环戊基或环己基，其各自任选地被一个或两个C1-C4烷基或OH取代；或其可药用盐。
9.权利要求7的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢；氟；OH；C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；C3-C6环烷基；具有一个或两个N的5-元杂芳基；氰基；-SO2CH3；-C(O)NHR8a；-NHC(O)NHR8a；其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂芳基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；其中R9为OH、氟、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；或其可药用盐。
10.权利要求7的化合物，其中R2a或R2b之一与它们键合的碳及R5a或R5b之一结合在一起形成环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃或苯基，其中各自任选地被一个、两个、三个或四个R9取代，其中R9为OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2OH；或其可药用盐。
11.权利要求8、9或10的式Ia的化合物
其中Z为-(CR5aR5b)q-；和q为1；或其可药用盐。
12.权利要求11的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，任选地被R9取代，其中R9为OH；或R2a和R2b与它们键合的碳结合在一起形成四氢呋喃、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃、吡咯烷、氮杂环丁烷，其各自任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或R2a或R2b，和R5a或R5b之一与它们键合的各自碳结合在一起形成环戊烷或环己烷，任选地被一个、两个或三个R9取代；或所述化合物的可药用盐或所述化合物或所述盐的互变异构体。
13.权利要求12的化合物，具有式IIa，
其中R10为氢；和L为NH；G为嘧啶基或吡嗪基；或其可药用盐。
14.权利要求13的化合物，具有下述绝对立体化学,
其中R1a为氢；和R1b为甲基、乙基、丙基，其中各自任选地被一个、两个或三个氟取代；或其可药用盐。
15.权利要求14的化合物，其中Ra、Rb、R3、R4、R5a和R5b为氢；和x为1；R1b为甲基或乙基，任选地被一个、两个或三个氟取代，或其可药用盐。
16.权利要求8、9或10的式Ib的化合物
其中Z为键；或其可药用盐。
17.权利要求16的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基或乙氧基，任选地被R9取代，其中R9为OH；或R2a和R2b与它们键合的碳结合在一起形成四氢呋喃、环丁烷、环戊烷、环己烷、氧杂环丁烷、四氢吡喃、吡咯烷、氮杂环丁烷，其各自任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或其可药用盐。
18.权利要求17的化合物，具有式IIb，
其中R10为氢；和L为NH；或其可药用盐。
19.权利要求18的化合物，具有下述绝对立体化学
其中R1a为氢；和R1b为甲基、乙基或丙基，各自任选地被一个、两个或三个氟取代；或其可药用盐。
20.权利要求19的化合物，其中Ra、Rb、R3和R4为氢；x为1；R1b为甲基或乙基，任选地被一个、两个或三个氟取代；和G为嘧啶基或吡嗪基；或其可药用盐。
21.权利要求8、9或10的式Ie的化合物。
其中Z为-(CR5aR5b)m-W-(CR5aR5b)n-，W为NR7，m为1，和n为0；或其可药用盐。
22.权利要求21的化合物，其中L为NH；以及R2a或R2b，和R7与它们键合的各自原子结合在一起形成具有一个或两个选自N或O的杂原子的-(4-至12-元杂环烷基)，其中所述杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或其可药用盐。
23.权利要求22的化合物，其中Ra、Rb、R3、R4、R5a和R5b为氢，并且形成的杂环烷基为吡咯；或其可药用盐。
24.权利要求23的式IIe的化合物，
或其可药用盐。
25.权利要求24的化合物，具有下述绝对立体化学
其中R1a为氢；和R1b为甲基、乙基、丙基，其各自任选地被一个、两个或三个氟取代；或其可药用盐。
26.权利要求25的化合物，其中G为嘧啶基或吡嗪基，或其可药用盐。
27.权利要求8、9或10的式Ic的化合物，
其中Z为-(CR5aR5b)q-；和q为2；
R5a和R5b各自独立地为氢、OH、氟、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基、杂环基、环戊基、-(CR6aR6b)tC(O)NH2、或噁唑烷酮，任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；或
R5a和R5b与它们键合的碳结合在一起形成氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、噁唑烷酮、环戊烷、环己烷、环丁烷、环丙烷，其中所述环烷基或杂环烷基任选地被一个、两个、三个或四个R9取代；
R9为氟、OH或C1-C4烷氧基，和
t为0或1；
或其可药用盐。
28.权利要求26的化合物，其中Ra、Rb、R3、R4、R5a和R5b为氢，并且形成的杂环烷基为吡咯；和L为NH；或其可药用盐。
29.权利要求27的化合物，具有式IIC，
其中G为嘧啶基或吡嗪基；或其可药用盐。
30.权利要求28的化合物，具有下述绝对立体化学，
其中R1a为氢；和R1b为甲基、乙基、丙基，其各自任选地被一个、两个或三个氟取代；或其可药用盐。
31.权利要求1的化合物，选自
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[2-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[(1S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[3-(吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[3-(嘧啶-5-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[3-(嘧啶-5-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(吡啶-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[(1S)-1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(哒嗪-4-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(嘧啶-4-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
(2-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基{2-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(2-{[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基{2-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(7,9-二甲基-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(3,3-二乙基吡咯烷-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3S)-3-乙基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[3-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3aR,4R,7aS)-4-羟基八氢-2H-异吲哚-2-基]{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
六氢环戊并[c]吡咯并-2(1H)-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(3-乙基-3-甲氧基吡咯烷-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(3-乙氧基哌啶-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3aR,7aR)-3a-(羟基甲基)八氢-2H-异吲哚-2-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)[3-(三氟甲基)哌啶-1-基]甲酮；
[(3R,4R)-3-(羟基甲基)-3,4-二甲基吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(3R)-1-[(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]哌啶-3-甲腈；
[3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(4,4-二氟哌啶-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(4-乙基-4-甲基哌啶-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
8-氮杂螺[4.5]癸-8-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(4-氟哌啶-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[3-乙基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(3-甲基哌啶-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3R)-3-(甲基磺酰基)哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
1-[(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)羰基]哌啶-3-甲腈；
(3-甲氧基哌啶-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3S,4S)-3-(羟基甲基)-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
哌啶-1-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3R)-3-乙基-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(3-环丙基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基){2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[(3R,4R)-3-(羟基甲基)-4-甲基吡咯烷-1-基]{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
1-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)[(3S)-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]甲酮；
[4-羟基-3-(三氟甲基)哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[3-(甲基磺酰基)哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3R,5S)-3-羟基-5-甲基哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
[(3R,5R)-3-羟基-5-(丙烷-2-基)哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1R)-1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3R,5R)-3-环丙基-5-羟基哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(2S)-2-甲基吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[4-乙基-4-(羟基甲基)哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[3-(羟基甲基)哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1R)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基[2-({[4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮；
[(3R,5S)-3-羟基-5-(三氟甲基)哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛-5-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[(2S)-2-甲基吗啉-4-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(3-氟哌啶-1-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
八氢吡嗪并[1,2-a]氮杂-2(1H)-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(4-羟基-4-甲基哌啶-1-基){2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[4-(乙氧基甲基)-4-氟哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[(1R)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基[2-({[4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]甲基}氨基)嘧啶-5-基]甲酮；
6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸-9-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(6-甲基-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3R,4R)-3-氟-4-甲氧基吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(3-乙氧基吡咯烷-1-基){2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)(吡咯烷-1-基)甲酮；
[3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
哌啶-1-基{2-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(2-{[(1R)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[(1R)-1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(8-反式)-8-甲氧基-3-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基]{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基](2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[(7R,8aS)-7-羟基六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[(3S,4S)-3-羟基-4-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基](2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3S,4S)-3-羟基-4-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基]{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(7-乙基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基)(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基){2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[(3R)-3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基](2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯并-2(1H)-基]{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
[(3R)-3-(吗啉-4-基)吡咯烷-1-基]{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基](2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯并-2(1H)-基](2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(8aR)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
((6S,7S)-7-羟基-2-氮杂螺[5.5]十一烷-2-基)(2-((1-(嘧啶-5-基)环丙基)氨基)嘧啶-5-基)甲酮；
或其可药用盐。
32.权利要求20的化合物，选自
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[2-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[(1S)-1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[3-(吡嗪-2-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[3-(嘧啶-5-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[3-(嘧啶-5-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(5-甲基吡啶-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(吡啶-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[(1S)-1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基{2-[(吡啶-3-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(6-甲基吡啶-3-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[1-(2-甲基嘧啶-5-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(哒嗪-4-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(嘧啶-4-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；
(2-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基{2-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(2-{[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基{2-[(嘧啶-5-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
或其可药用盐。
33.药物组合物，包括前述权利要求任一项的化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂、媒介物或其它赋形剂。
34.一种治疗vanin-1酶的抑制介导的或另外地与vanin-1酶的抑制相关的疾病或病症的方法，包括向需要其的患者给药治疗有效量的前述权利要求中任一项的化合物或其可药用盐。
35.权利要求34的方法，其中所述疾病或病症选自：自身免疫疾病、炎性疾病、变态反应性疾病、代谢疾病、基于感染的疾病、纤维变性疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、肾疾病、皮肤病学疾病、肝脏疾病、胃肠疾病、口腔疾病、和造血疾病。
36.权利要求35的方法，其中所述疾病或病症选自炎性肠病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、结肠直肠癌和胃炎。
37.药物组合，包括治疗有效量的包括下述的组合物：
第一种化合物，所述第一种化合物为前述权利要求任一项的化合物或其可药用盐；
第二种化合物，选自用于治疗感染性疾病或炎性疾病的已批准药物或临床候选物；和
任选的可药用媒介物、载体或稀释剂。
38.药物组合，包括治疗有效量的包括下述的组合物：
第一种化合物，所述第一种化合物为前述权利要求任一项的化合物或其可药用盐；
第二种化合物，所述第二种化合物选自抗体或小分子，其包括但不限于阻断特定细胞因子比如TNFa、IL12和/或IL23的作用的那些、或白细胞募集反应的抑制剂比如S1P受体调节剂或整联蛋白拮抗剂、或JAK激酶JAK1、JAK2、JAK3和/或TYK2的选择性或非选择性抑制剂、白细胞功能的抑制剂比如PDE4或SMAD7。
39.权利要求38的药物组合物，其中所述第二种化合物选自∶
(a)抗-TNFa试剂，选自英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗和赛妥珠单抗；
(b)抗-IL-12和/或IL-23试剂，选自优特克单抗；
(c)S1P受体调节剂，选自ozanimod；
(d)整联蛋白拮抗剂，选自维多珠单抗、etrolizumab和那他珠单抗；
(e)JAK激酶抑制剂，选自托法替尼、filgotinib、PF-04965842、PF-06651600和PF-06263276；
(f)PDE4抑制剂，选自阿普斯特；或
(g)SMAD7反义寡核苷酸，选自mongersen。
40.化合物，选自：
[(8aS)-7,7-二氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
[(7S,8aS)-7-氟六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基](2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(8aS)-六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丁基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[2-(吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[3-(嘧啶-5-基)氧杂环丁烷-3-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
(2-{[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]氨基}嘧啶-5-基)(8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基{2-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[2-(嘧啶-5-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[(1S)-1-(吡嗪-2-基)乙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基(2-{[1-(吡嗪-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(吡啶-2-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
(2-{[2-(5-甲基吡嗪-2-基)丙烷-2-基]氨基}嘧啶-5-基)(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)甲酮；和
8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-基(2-{[1-(嘧啶-5-基)环丙基]氨基}嘧啶-5-基)甲酮；
或所述化合物的可药用盐。
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