CN102378757A - 嘧啶化合物 - Google Patents

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CN102378757A
CN102378757A CN2010800150776A CN201080015077A CN102378757A CN 102378757 A CN102378757 A CN 102378757A CN 2010800150776 A CN2010800150776 A CN 2010800150776A CN 201080015077 A CN201080015077 A CN 201080015077A CN 102378757 A CN102378757 A CN 102378757A
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trifluoromethyl
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CN2010800150776A
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松岛雄司
洼田浩一
滨口寿雄
冈本芳典
本渡猛
西垣扶佐子
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Astellas Pharma Inc
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明的目的在于提供基于大麻素2型受体激动作用的大麻素2型受体相关疾病的新型、优良的预防和/或治疗方法。本发明人发现：主要具有两个取代基的杂环衍生物、例如2位上具有被取代的氨基的嘧啶-5-甲酰胺衍生物，对大麻素2型受体显示强激动作用，并且可以作为炎症性疾病、疼痛等大麻素2型受体相关疾病的预防和/或治疗剂，从而完成了本发明。

Description

嘧啶化合物
技术领域
本发明涉及作为医药组合物、特别是大麻素2型受体相关的疾病的预防和/或治疗用医药组合物的有效成分有用的嘧啶化合物。
背景技术
大麻素是大麻中所含大麻成分的总称，迄今已知约60种以上，主要有四氢大麻酚、大麻酚、大麻二酚等。大麻从几千年前就开始作为医药等使用，其表现精神神经反应，会产生感觉错乱、欣快感、镇痛作用、幻觉等。大麻素的药理作用很丰富，除中枢神经系统作用以外，还发现有免疫抑制作用、抗炎症作用、镇痛作用等。
大麻素受体是七次跨膜的G蛋白偶联受体，迄今已鉴定筛选出大麻素1型受体(CB1)和2型受体(CB2)两种受体(Nature，1990，346，561-564；Nature，1993，365，61-65)。人CB1由472个氨基酸构成，在大脑中的苍白球、纹状体、黑质、海马、小脑的分子层、大脑皮质等处大量表达。除脑部以外，在睾丸、输精管、子宫、小肠、血管等中也有表达。CB2由360个氨基酸构成，与CB1具有44％的同源性，在脾脏、扁桃体、淋巴结中大量表达，并且在巨噬细胞、单核细胞、B淋巴细胞、NK细胞、嗜酸细胞等白血球系细胞中大量表达。最近，报道了CB2在脑中也有表达(Science，2005，310，329-332)。
据报道CB2激动剂具有中枢性的镇痛作用(European Journal ofNeuroscience，2006，23，1530-1538)和末梢性的镇痛作用(Proceedings ofthe National Academy of Sciences，2005，102，3093-3098)。另外，据报道CB2在血球系细胞及免疫系统细胞中大量表达，因此CB2激动剂具有免疫抑制作用、抗炎症作用(British Journal of Pharmacology，2003，139，775-786)。据报道CB2激动剂对皮肤疾病具有抗瘙痒作用(Science，2007，316，1494-1497)，可以期待在特应性皮炎等中的应用。另外，基于CB2激动剂的抗炎症作用、免疫抑制作用，可以期待其对于动脉粥样硬化症(Nature，2005，434，782-786)、反流性食道炎(European Journal ofPharmacology，2007，573，206-213)、肝损害(British Journal ofPharmacology，2008，153，286-289)、慢性肝病(Expert Opinion ofTherapeutic Targets，2007，11，403-409)的有效性。另外，据报道CB2也在成骨细胞和破骨细胞中表达，CB2激动剂通过成骨细胞增殖作用、破骨细胞的活性抑制作用而具有骨破坏抑制作用(Proceedings of theNational Academy of Sciences，2006，103，696-701)。
作为CB2激动剂化合物，报道了吡啶衍生物(专利文献1～4)、吲哚衍生物(专利文献5)、吡咯并吡啶衍生物(专利文献6)、α-蒎烯衍生物(专利文献7)、咪唑并吡啶衍生物(专利文献8)、吡咯并吡啶衍生物(专利文献9)、吡咯并吡嗪衍生物(专利文献10)、咪唑并嘧啶衍生物(专利文献11)等。另外，作为嘧啶衍生物，报道了以下化合物。在专利文献12～15中显示式(A)的化合物具有CB2激动活性，在专利文献16中显示式(B)的化合物具有CB2激动活性。但是，没有公开本申请记载的化合物。
(式中，Y表示可以具有取代基的苯基；其它符号参考该公报)。
Figure BPA00001445298100021
另外，已知以下的嘧啶化合物。
专利文献17、18和非专利文献1中显示，式(C)的化合物对炎症有用。但是，该文献中未公开与CB2相关的活性，也未公开本申请记载的化合物。
(式中的符号参考该公报)
Figure BPA00001445298100031
在专利文献19中显示，式(D)的化合物对疼痛有用。但是，该文献中未公开与CB2相关的活性，也未公开本申请记载的化合物。
(式中的符号参考该公报)
Figure BPA00001445298100032
在专利文献20～22中记载了特征在于取代基R2为肼的式(E)的化合物对炎症有用。但是，该文献中未公开与CB2相关的活性，也未公开本申请记载的化合物。
(式中的符号参考该公报)
Figure BPA00001445298100033
在专利文献23中记载了式(F)的化合物可以作为选择性的多巴胺D3受体的配体。但是，该文献中未公开与CB2相关的活性，也未公开本申请记载的化合物。
(式中的符号参考该公报)
Figure BPA00001445298100041
式(G)的化合物由Aurora Fine Chemicals Ltd.等销售。
Figure BPA00001445298100042
式(H)的化合物为公知化合物(注册号：1026643-33-3)。
Figure BPA00001445298100043
在合成有机化学的相关文献中，公开了嘧啶衍生物(非专利文献2、非专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/029026号小册子
专利文献2：国际公开第2004/029027号小册子
专利文献3：国际公开第2005/075464号小册子
专利文献4：国际公开第2005/080342号小册子
专利文献5：国际公开第96/025397号小册子
专利文献6：国际公开第2005/121140号小册子
专利文献7：国际公开第2006/043260号小册子
专利文献8：国际公开第2007/017237号小册子
专利文献9：国际公开第2007/017264号小册子
专利文献10：国际公开第2007/088168号小册子
专利文献11：国际公开第2008/027812号小册子
专利文献12：国际公开第2004/018433号小册子
专利文献13：国际公开第2004/018434号小册子
专利文献14：国际公开第2005/075440号小册子
专利文献15：国际公开第2005/080349号小册子
专利文献16：国际公开第2005/080350号小册子
专利文献17：国际公开第97/09315号小册子
专利文献18：美国专利第5811428号说明书
专利文献19：国际公开第2006/050476号小册子
专利文献20：国际公开第97/09325号小册子
专利文献21：国际公开第98/38171号小册子
专利文献22：美国专利第5935966号说明书
专利文献23：国际公开第2007/118859号小册子
非专利文献
非专利文献1：Journal of Medicinal Chemistry，1998，41，413-419
非专利文献2：Journal of Combinatorial Chemistry，2004，6，105-111
非专利文献3：Tetrahedron Letters，1997，38，211-214
发明内容
本发明的课题在于提供作为医药组合物、例如具有CB2激动作用的医药、特别是CB2相关疾病的预防和/或治疗剂有用的化合物。
本发明人对CB2激动剂进行了广泛深入的研究，结果发现，以下所示的嘧啶化合物具有优良的CB2激动作用，可以作为CB2相关疾病的预防剂和/或治疗剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐及赋形剂的医药组合物。
Figure BPA00001445298100061
[式中，
R1：低级烷基、C3-6环烷基、-O-低级烷基、卤代低级烷基、-低级亚烷基-C3-6环烷基或-低级亚烷基-O-低级烷基；
R2：-C(O)R20、-C(O)NR21R22、-低级亚烷基-R20、-低级亚烷基-NR21R22、-低级亚烷基-NR0C(O)R21、-低级亚烷基-OR21、-NR0C(O)R21、-NR0C(O)OR21、-NR0C(O)NR21R22、-NR0S(O)2R21或-NR0S(O)2NR21R22；
W：-CH2、-NR0-、-O-或-S(O)m-；
R3：C3-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代C3-6烷基；被选自G1组中的1～5个基团取代的C1-10烷基；R30；-C1-10亚烷基-R30；-C1-10亚烷基-O-R30；-C1-10亚烷基-O-低级亚烷基-R30；-C1-10亚烷基-S(O)2-R30；-X-C(R0)(苯基)2；或-CH(苯基)-CH(OH)-苯基；
在此，C1-10亚烷基可以具有1～5个选自G1组中的取代基；
或者W与R3一起形成
Figure BPA00001445298100062
或
R0：相同或相互不同，H或低级烷基；
R20：可以具有1～5个选自G2组中的取代基的含氮饱和杂环基；
R21：低级烷基、卤代低级烷基、-低级亚烷基-OR0、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-OR0、-低级亚烷基-O-卤代低级烷基，或者，各自的环上可以具有1～5个选自G3组中的取代基的、-X-C3-10环烷基、-低级亚烷基-O-C3-10环烷基、-X-C3-10环烯基、-低级亚烷基-O-C3-10环烯基、-X-芳基、-低级亚烷基-O-X-芳基、-低级亚烷基-S(O)m-芳基、-X-杂环基、-低级亚烷基-O-X-杂环基或-低级亚烷基-S(O)m-杂环基；
R22：H、低级烷基或-低级亚烷基-OR0；
R30：C3-10环烷基、C5-10环烯基、芳基或杂环基；
在此，R30可以具有1～5个选自G3组中的取代基；
R31：相同或相互不同，低级烷基、卤素、-O-低级烷基、卤代低级烷基、-C(O)OR0或硝基；
G1组：卤素、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-CN、-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-N(R0)-苯基、-N(低级亚烷基-OR0)2、-NHC(O)-低级烷基、-N(R0)C(O)N(R0)2、-S(O)m-低级烷基和-S(O)2N(R0)2；
G2组：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-CN、-X-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基、-OC(O)-低级烷基、-X-N(R0)2、氧代、-X-C3-6环烷基、-X-O-X-C3-6环烷基、-X-苯基和-X-吗啉基；
G3组：低级烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代低级烷基、-X-C(O)OR0、-X-C(O)N(R0)2、-CN、-X-C(O)R0、-X-OR0、-O-低级亚烷基-O-R0、-O-卤代低级烷基、-OC(O)-低级烷基、-X-N(R0)2、-X-S(O)m-低级烷基、氧代、-X-C3-10环烷基、-X-O-X-C3-10环烷基、-X-芳基、-X-C(O)-芳基、-X-O-X-芳基、-X-S(O)m-芳基、-X-杂环基、-X-O-X-杂环基、-X-S(O)m-杂环基和结合在同一个碳上的-O-CH2CH2-O-；
在此，该芳基和杂环基可以被低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基或氧代取代；
D：键或-C(R31)2-；
E：键、-[C(R31)2]1-3-或-O-C(R31)2-；
在此，O与苯环结合；
X：相同或相互不同，键或低级亚烷基；
m：相同或相互不同，0、1或2；
n：相同或相互不同，0、1或2；
其中，
(1)R2为-C(O)R20的情况下，R1为甲基以外的基团，并且-W-R3为可以被-NH-取代的苯基以外的基团；
(2)R2为-C(O)NR21R22的情况下，R3为C5-10环烷基或-低级亚烷基-C5-10环烷基，该C5-10环烷基可以具有1～5个选自G3组中的取代基；
(3)R2为-低级亚烷基-R20或-低级亚烷基-NR21R22、W为-CH2-、-NR0-、-O-或-S(O)m-的情况下，R3为C7-10环烷基或-低级亚烷基-C7-10环烷基，该C7-10环烷基可以具有1～5个选自G3组中的取代基；
(4)R2为-低级亚烷基-NR0C(O)R21的情况下，R1为甲基以外的基团；
(5)R2为-NR0C(O)R21、-NR0C(O)OR21、-NR0C(O)NR21R22、-NR0S(O)2R21或-NR0S(O)2NR21R22的情况下，R1为甲基以外的基团，并且-W-R3为可以被-CH2-取代的1H-吡唑-1-基、以及可以被-CH2-取代的1H-1，2，4-三唑-1-基以外的基团；
并且，不包括以下的化合物：
2-(环己基氨基)-N-(3，5-二氯苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺、
2-(环己基氨基)-N，N-二乙基-4-异丙基嘧啶-5-甲酰胺、
N-环己基-2-(环己基氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺、
({2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶基}甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯、
1-{[5-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基}-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮、
1-{[4-乙基-5-(甲氧基甲基)-2-嘧啶基](甲基)氨基}-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮、
N-丁基-5-(苯氧基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
2-氯-5-羟基-N-[2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶基]苯甲酰胺、
N-{4-甲氧基-2-[2-(丙基氨基)乙氧基]-5-嘧啶基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺和
N-{4-甲氧基-2-[2-(丙基氨基)乙氧基]-5-嘧啶基}-4-异丙基苯磺酰胺。]
本说明书中，以上定义的符号如果没有特别说明表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的、CB2相关疾病的预防用和/或治疗用医药组合物，即含有式(I)的化合物或其盐的、CB2相关疾病的预防剂和/或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造CB2相关疾病的预防用和/或治疗用医药组合物中的应用、式(I)的化合物或其盐在CB2相关疾病的预防和/或治疗中的应用、以及包括对患者给用有效量的式(I)的化合物或其盐的CB2相关疾病的预防和/或治疗方法。
发明效果
式(I)的化合物具有CB2激动作用，可以作为CB2相关疾病的预防和/或治疗剂使用。
作为CB2相关疾病，可以列举：炎症性疾病(例如，风湿性关节炎、变形性关节炎等)、疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛、伤害感受性疼痛、炎症性疼痛、风湿性关节病疼痛、变形性关节病疼痛等)、癌及肿瘤(例如，免疫系统癌症、肺癌、结肠癌、白血病等)、呼吸系统疾病(例如，呼吸窘迫综合征、肺结核、哮喘、慢性阻塞性肺病等)、肝脏疾病、脑疾病、眼疾病(例如，高眼压症、白内障、青光眼、视网膜疾病等)、皮肤疾病(例如，瘙痒性皮炎、皮肤表面的真菌病等)、循环系统疾病(例如，心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、高血压病、冠状动脉支架术后再狭窄、血栓症等)、过敏性疾病(例如，过敏性反应、过敏性哮喘、特应性哮喘、药物过敏等)、消化系统疾病(例如，便秘、腹泻、呕吐、消化性溃疡、肠易激综合征、溃疡性结肠炎等)、免疫性疾病(例如，免疫缺陷、牛皮癣、关节风湿、骨质疏松、败血症、系统性红斑狼疮等)、神经性疾病(例如，神经退行性疾病、恶心、神经障碍、痴呆、帕金森病、精神分裂症、强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、记忆障碍、食欲不振、厌食症、昼夜节律紊乱、睡眠时呼吸暂停、药物依赖症、运动障碍、痉挛、感觉异常等)、骨生成、骨重建、肥胖等。
具体实施方式
以下详细说明本发明。
本说明书中的定义中，“烷基”、“亚烷基”、“烯基”及“炔基”如果没有特别说明是指直链或支链的烃基。
“低级烷基”是指直链或支链的碳原子数1～6(以后记作C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基。
“低级亚烷基”是指直链或支链的C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、1，2-亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1，2-二甲基亚乙基、1，1，2，2-四甲基亚乙基等。作为另一方式，为C1-5亚烷基，作为再一方式，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基。
“低级烯基”是指直链或支链的C2-6烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、1-甲基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基等。作为另一方式，为C2-4烯基。
“低级炔基”是指直链或支链的C2-6炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、1-甲基-2-丙炔基、1，3-丁二炔基、1，3-戊二炔基等。作为另一方式，为C2-4炔基。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是指被1个以上的卤素取代的低级烷基。作为另一方式，为被1～7个卤素取代的低级烷基，作为再一方式，为三氟甲基。
“环烷基”是指C3-10的饱和烃环基，可以具有桥接(架橋)。例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、六氢桥亚甲基并环戊二烯基等。作为另一方式，为C5-10环烷基，作为再一方式，为C7-10环烷基，作为再一方式，为环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、六氢桥亚甲基并环戊二烯基，作为再一方式，为双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基。
“环烯基”是指C4-15的环烯基，可以具有桥接。例如，环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、双环[2.2.1]庚烯基等。作为另一方式，为C5-10环烯基，作为再一方式，为环戊烯基、环己烯基、双环[2.2.1]庚烯基。
“芳基”是指C6-14的单环～三环式芳香族烃环基，包括与C5-8环烯烃在其双键部位稠合而成的环基。例如，苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基、芴基等。作为另一方式，为苯基、萘基，作为再一方式，为苯基。
“杂环”基是指选自下述i)和ii)中的环基：i)含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的3～8元、作为另一方式为5～7元的单环杂环、以及ii)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃构成的组中的1个或2个环稠合而形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮的杂原子的二～三环式杂环。可以形成螺环。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
作为“杂环”，可以列举以下方式。
(1)单环式饱和杂环
(a)含有1～4个氮原子的单环式饱和杂环，例如：氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、氮杂环壬烷基等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的单环式饱和杂环，例如：
Figure BPA00001445298100121
唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、高吗啉基、硫杂环庚烷基等；
(c)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如：环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环戊烷基、1，4-二氧杂环己烷基等；
(d)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环，例如：四氢噻吩基、四氢噻喃基等；
(e)含有1～2个氧原子和1～2个硫原子的单环式饱和杂环，例如：氧硫杂环戊烷基等；
(2)单环式不饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式不饱和杂环基，例如：吡咯基、吡咯啉基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、三唑基、四唑基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、二氢嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、二氢三嗪基、氮杂环庚三烯基等；
(b)含有1～3个氮原子、以及1～2个氧原子和/或1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如：
Figure BPA00001445298100123
唑基、异
Figure BPA00001445298100124
唑基、噻唑基、异噻唑基、
Figure BPA00001445298100125
二唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、
Figure BPA00001445298100126
嗪基等；
(c)含有1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如：呋喃基、二氧杂环戊二烯基(ジオキソリル)、吡喃基、氧杂环庚三烯基等；
(d)含有1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如：噻吩基、二氢噻吩基、二氢二噻喃基、二氢二硫杂环戊二烯基(ジヒドロジチオニル)、硫杂环庚三烯基等；
(e)含有1～2个氧原子和1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如：二氢氧杂噻喃基等；
(3)稠合多环式饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：奎宁环基、7-氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂双环[3.3.1]壬基等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个氧原子和/或1～3个硫原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基、三硫杂二氮杂茚基、二氧杂环戊二烯并咪唑烷基等；
(c)含有1～3个氧原子和/或1～3个硫原子的稠合多环式饱和杂环基，例如：氧杂双环[2.2.1]庚基、2，6-二氧杂双环[3.2.2]辛基等；
(4)稠合多环式不饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：二氢吡咯并三唑基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、吲哚烷基、吲唑基、二氢吲唑基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、二氢吡咯并吡嗪基、吡唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、苯并三唑基、三唑并吡啶基、嘌呤基、三唑并嘧啶基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、萘啶基、苯并嘧啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、咔唑基、吖啶基、四唑并哒嗪基等；
(b)含有1～4个氮原子、以及1～3个氧原子和/或1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：咪唑并噻唑基、苯并
Figure BPA00001445298100131
唑基、二氢苯并
Figure BPA00001445298100132
唑基、苯并异唑基、苯并
Figure BPA00001445298100134
二唑基、苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、二氢噻吩并吡啶基、二氢噻唑并吡啶基、二氢苯并
Figure BPA00001445298100135
嗪基、3H-螺[2-苯并呋喃-1，4’-哌啶]-1’-基等；
(c)含有1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氧杂环戊二烯基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、亚乙二氧基苯基、呫吨基、二苯并[b，d]呋喃基等；
(d)含有1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：二氢环戊烷并噻吩基、噻吩并噻吩基、苯并噻吩基、二氢苯并噻喃基、苯并二噻喃基、二苯并[b，d]噻吩基等；
(e)含有1～3个氧原子和1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如：苯并氧杂噻喃基、吩嗪基等；等。
“含氮杂环”是指象上述“杂环”中(1)-(a)、(1)-(b)、(2)-(a)、(2)-(b)、(3)-(a)、(3)-(b)、(4)-(a)和(4)-(b)等那样含有至少1个氮原子的杂环。
“含氮饱和杂环”是指象上述“含氮杂环”中(1)-(a)、(1)-(b)、(3)-(a)和(3)-(b)等那样构成环的键仅包含单键的杂环。作为“含氮饱和杂环”的某一方式，为具有1个N且可以进一步含有1个选自O和S的杂原子的5～8元环基、并且构成环的氮原子上具有结合键(結合手)的基团。作为另一方式，为1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-氮杂环庚烷基、1-氮杂环辛烷基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、高吗啉-4-基、硫杂环庚烷-4-基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基。
“环式胺”是指环的N原子上具有结合键的含氮杂环。
“结合在同一个碳上的-O-CH2CH2-O-”是形成作为被保护的羧基的缩醛的2价基团，例如示于实施例化合物101中。
本说明书中，“可以被取代”是指未被取代、或者具有1至5个取代基。另外，具有多个取代基的情况，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
本发明的某一方式如下所示。
(1)作为R1的某一方式，为低级烷基、C3-6环烷基或卤代低级烷基，作为另一方式，为低级烷基或C3-6环烷基，作为再一方式，为卤代低级烷基，作为再一方式，为乙基、异丙基、叔丁基、环丙基或三氟甲基，作为再一方式，为乙基、异丙基、叔丁基或环丙基，作为再一方式，为叔丁基，作为再一方式，为三氟甲基。
(2)作为R2的某一方式，为-C(O)R20、-C(O)NR21R22、-低级亚烷基-R20或-低级亚烷基-NR21R22，作为另一方式，为-C(O)R20或-C(O)NR21R22，作为再一方式，为-C(O)R20，作为再一方式，为-低级亚烷基-R20或-低级亚烷基-NR21R22，作为再一方式，为-CH2-R20或-CH2-NR21R22，作为再一方式，为-CH2-R20。
(3)作为W的某一方式，为-CH2-、-NR0-、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-，作为另一方式，为-NR0-、-O-或-S-，作为再一方式，为-NH-。
(4)作为R3的某一方式，为R30。
(5)作为R20的某一方式，为可以具有1～5个选自低级烷基和卤素中的取代基的、1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基，作为另一方式，为3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、吗啉-4-基或硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基，作为再一方式，为吗啉-4-基或硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基，作为再一方式，为吗啉-4-基，作为再一方式，为硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基。
(6)作为R21的某一方式，为-低级亚烷基-OR0或-低级亚烷基-杂环基，作为另一方式，为(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。
(7)作为R30的某一方式，为各自的环上可以具有1～5个选自G3组中的取代基的C5-10环烷基、芳基或杂环基，作为另一方式，为环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的C7-10环烷基，作为再一方式，为未被取代的C7-10环烷基，作为再一方式，为环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的、具有桥接的C7-10环烷基，作为再一方式，为环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，作为再一方式，为各自的环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基，作为再一方式，为双环[2.2.1]庚基，作为再一方式，为外型(exo)-双环[2.2.1]庚-2-基，作为再一方式，为可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的金刚烷-1-基，作为再一方式，为可以被0～3个甲基或乙基、0～3个氟、以及0～1个OH取代的金刚烷-1-基，作为再一方式，为3、5和/或7位可以被0～3个甲基或乙基、0～3个氟、以及0～1个OH取代的金刚烷-1-基，作为再一方式，为可以被1～5个低级烷基取代的7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基。
本发明的式(I)的化合物的某一方式，为上述(1)～(7)中所述的基团的方式中的一种以上组合而成的化合物，具体而言，可以列举例如以下的组合。
(8)R1为低级烷基、C3-6环烷基或卤代低级烷基，R2为-C(O)R20，W为-NH-，R3为环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的C7-10环烷基的化合物。
(9)R1为低级烷基或C3-6环烷基的上述(8)所述的化合物。
(10)R1为乙基、异丙基、叔丁基或环丙基的上述(9)所述的化合物。
(11)R1为叔丁基的上述(10)所述的化合物。
(12)R1为卤代低级烷基的上述(8)所述的化合物。
(13)R1为三氟甲基的上述(12)所述的化合物。
(14)R20为可以具有1～5个选自低级烷基和卤素中的取代基的1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基的上述(8)～(13)所述的化合物。
(15)R20为吗啉-4-基或硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基的上述(14)所述的化合物。
(16)R3为环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的、具有桥接的C7-10环烷基的上述(8)～(15)所述的化合物。
(17)R3为各自的环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基的上述(16)所述的化合物。
(18)R3为exo-双环[2.2.1]庚-2-基的上述(17)所述的化合物。
(19)R3为可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的金刚烷-1-基的上述(17)所述的化合物。
(20)R3为可以被0～3个甲基或乙基、0～3个氟、以及0～1个OH取代的金刚烷-1-基的上述(19)所述的化合物。
(21)R3为3、5或7位可以被0～3个甲基或乙基、0～3个氟、以及0～1个OH取代的金刚烷-1-基的上述(20)所述的化合物。
(22)R1为低级烷基、C3-6环烷基或卤代低级烷基，R2为-CH2-R20，W为-NH-，R3为环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的C7-10环烷基的化合物。
(23)R1为乙基、异丙基、叔丁基或环丙基的上述(22)所述的化合物。
(24)R1为叔丁基的上述(23)所述的化合物。
(25)R1为卤代低级烷基的上述(22)所述的化合物。
(26)R1为三氟甲基的上述(25)所述的化合物。
(27)R20为可以具有1～5个选自低级烷基和卤素中的取代基的1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基的上述(22)～(26)所述的化合物。
(28)R3为环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的、具有桥接的C7-10环烷基的上述(22)～(27)所述的化合物。
(29)R3为各自的环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基或金刚烷基的上述(28)所述的化合物。
(30)R3为exo-双环[2.2.1]庚-2-基的上述(29)所述的化合物。
(31)R3为可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的金刚烷-1-基的上述(29)所述的化合物。
(32)R3为可以被0～3个甲基或乙基、0～3个氟、以及0～1个OH取代的金刚烷-1-基的上述(31)所述的化合物。
(33)R3为3、5或7位可以被0～3个甲基或乙基、0～3个氟、以及0～1个OH取代的金刚烷-1-基的上述(32)所述的化合物。
作为本发明中包含的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。
5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-N-(3-乙基金刚烷-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-(3-氟金刚烷-1-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
2-(金刚烷-1-基氨基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺、
N-金刚烷-1-基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-金刚烷-1-基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
3-({5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-醇、
4，4-二甲基-1-[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢喹啉、
1-{5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉、
3-({5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-异丙基嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-醇、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-异丙基嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-环丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-环丙基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2S，4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-叔丁基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-叔丁基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]嘧啶-2-胺、
3-({4-叔丁基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-醇、
N-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、
N-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-异丙基嘧啶-2-胺、
3，5-二氟-7-{[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}金刚烷-1-醇、
3-({5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)-5，7-二氟金刚烷-1-醇、
N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、
N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-异丙基嘧啶-2-胺、
3-({5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-醇、
3-({5-[(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-醇、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺、
N-(3，5-二氟金刚烷-1-基)-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
5-(吗啉-4-基羰基)-N-(3，5，7-三氟金刚烷-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-N-(3，5，7-三氟金刚烷-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-(3，5-二甲基金刚烷-1-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-(3，5-二氟金刚烷-1-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-双环[2.2.2]辛-1-基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-双环[2.2.1]庚-1-基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-双环[2.2.1]庚-1-基-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-双环[2.2.2]辛-1-基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-金刚烷-1-基-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、和
N-金刚烷-1-基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体形态记载式(I)的化合物，但是，本发明也包括除此以外的异构体、异构体的分离产物、或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，因而可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物、或者它们的混合物。
另外，本发明也包含式(I)的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药，是指具有通过溶剂分解或者在生理学的条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.，5，2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是指式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。
另外，本发明也包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物或溶剂化物、以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐，可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(可以容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著、《有机合成中的保护基》(Green’s Protectivegroups in Organic Synthesis)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据反应条件适当选择使用这些保护基即可。在该方法中，引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此可以得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药，可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性制造方法。各制法也可以参考该说明附带的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第1制法)
Figure BPA00001445298100221
式(I-a)和式(I-b)的化合物可以通过羧酸(1)与胺(2)的反应来得到。
该反应中，使用当量或者一方过量的羧酸(1)和环式胺(2a)或非环式胺(2b)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下通常搅拌0.1小时～5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1，1’-羰基二咪唑、叠氮基磷酸二苯酯、三氯氧磷，但是不限于这些。有时使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)对反应有利。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。
另外，也可以应用将羧酸(1)转换为反应性衍生物后与胺(2)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举：与三氯氧磷、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯。这些反应性衍生物与胺(2)的反应可以在卤代烃类、芳香烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选-78℃～60℃下进行。
另外，作为参考文献，可以列举：S.R.Sandler和W.Karo著，《有机官能团的制备》(Organic Functional Group Preparations)，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年；或者日本化学会编，《第5版实验化学讲座(第16卷)》(第5版实验化学講座(第16卷))，丸善，2005年等。
(第2制法)
Figure BPA00001445298100231
(式中，Wa表示-NR0-、-O-或-S-，或者R3-WaH表示环式胺；L1表示离去基；下同)
式(I-c)的化合物可以通过化合物(3)与化合物(4)的反应来得到。离去基的例子包括卤素、甲基亚磺酰基或甲基磺酰基。
在该反应中，使用当量或者一方过量的化合物(3)和化合物(4)，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或无溶剂存在下、在冷却下至加热回流下、优选0℃～150℃下通常搅拌0.1小时～5天。有时通过微波照射对反应混合物进行加热在使反应顺利进行方面是有利的。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。有时在三乙胺、N，N-二异丙基乙基胺或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。
另外，作为参考文献，可以列举：S.R.Sandler和W.Karo著，《有机官能团的制备》(Organic Functional Group Preparations)，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年；或者日本化学会编，《第5版实验化学讲座(第14卷)》(第5版实验化学講座(第14卷))，丸善，2005年等。
(第3制法)
(式中，L2表示离去基，p表示1～6；下同)
式(I-d)和式(I-e)的化合物可以通过化合物(5)与化合物(2)的反应来得到。离去基的例子包括卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。反应条件与第2制法同样。
(第4制法)
(式中，L3表示离去基，q表示0～6；下同)
酰胺化合物(I-f)、氨基甲酸酯化合物(I-g)、脲化合物(I-h)和磺酰胺化合物(I-j)可以使用化合物(6)作为原料来得到。作为L3的离去基，可以列举卤素等。或者可以使用各种酸酐。
酰胺化合物(I-f)可以通过使化合物(6)和羧酸(7a)与第1制法同样地在缩合剂的存在下进行反应来得到。另外，也可以与第1制法同样地通过将羧酸(7a)转变为反应性衍生物后与化合物(6)反应来得到。化合物(I-g)～(I-j)可以通过使化合物(6)与分别对应的碳酸酯衍生物(7b)、异氰酸酯(7c)以及磺酰卤(7d)，与上述羧酸的反应性衍生物中所述的条件同样地进行反应来得到。
(第5制法)
Figure BPA00001445298100261
式(I-k)和式(I-m)的化合物可以通过将羧酸(1)转变为对应的异氰酸酯(8)后与醇或酚(9)或者胺(2b)反应来得到。
异氰酸酯(8)可以通过对应的酸叠氮化物的Curtius重排、或者伯酰胺化合物的Hoffmann重排等来得到，也可以进行分离。该酸叠氮化物可以通过在活化剂的存在下使羧酸(1)与叠氮化钠等叠氮化物盐反应、或者通过使羧酸与叠氮基磷酸二苯酯反应来得到。
(第6制法)
(式中，R21a表示可以被取代的烷基或环烷基等，R21b表示可以被取代的芳基等，L4表示离去基；下同)
式(I-n)的化合物可以通过化合物(10)与化合物(11)的反应来得到。离去基的例子包括卤素、甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。反应条件与第2制法同样。
式(I-p)的化合物可以通过化合物(10)与化合物(12)的光延反应来得到。
(第7制法)
Figure BPA00001445298100272
(式中，M表示锌等金属；下同)
式(I-q)的化合物可以通过化合物(3)与化合物(13)的反应来得到。离去基的例子包括卤素、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基。
在该反应中，使用等量或者一方过量的化合物(3)和(13)，通过将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在镍催化剂的存在下、在室温～加热回流下通常搅拌0.1小时～5天来进行。本反应优选在惰性气体气氛下进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、以及它们的混合溶剂。作为镍催化剂，优选二氯双(三苯基膦)镍(II)等。
式(I)的化合物中的基团R1、R2和R3上的各种取代基，通过以式(I)的化合物为原料，利用后述的实施例记载的反应、对本领域技术人员显而易见的反应或者它们的改进方法，可以容易地转变为其它官能团。例如，可以通过将O-烷基化、N-烷基化、还原、水解、酰胺化等本领域技术人员通常可以采用的步骤任意组合来进行。
(原料化合物的制造)
上述制造方法中的原料化合物，可以使用例如下述的方法、后述的制造例中记载的方法、公知的方法或者它们的改进方法来制造。
(原料合成1)
(式中，Rf表示低级烷基)
化合物(15)可以通过化合物(14)与化合物(4)的反应来得到。反应条件与上述第2制法同样。化合物(1a)可以从化合物(15)通过通常的水解方法来得到。
(原料合成2)
Figure BPA00001445298100291
化合物(3a)和(3b)可以通过化合物(16)与化合物(2)的反应来得到。反应条件与上述第1制法中羧酸的反应性衍生物中记载的条件同样。反应温度优选为-78℃～-20℃。
(原料合成3)
Figure BPA00001445298100292
化合物(10a)可以通过化合物(1)的还原反应来得到。例如，使化合物(1)与氯甲酸异丁酯反应后，使用硼氢化钠进行还原，由此可以得到化合物(10a)。
化合物(5a)可以通过使化合物(10a)与亚硫酰氯等氯化剂反应来得到。
化合物(6a)可以通过化合物(5a)的官能团转换来得到，例如通过使化合物(5a)与邻苯二甲酰亚胺钾反应后使用肼进行分解来得到。
化合物(6b)可以通过化合物(1)的重排反应来得到。例如，通过使化合物(1)与叠氮基磷酸二苯酯反应，并在叔丁醇的存在下加热，然后进行脱保护来得到化合物(6b)。
式(I)的化合物，可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以应用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体光学拆分法(例如，形成与光学活性的碱或酸的非对映异构体盐的分级结晶法或使用手性柱等的层析法等)而得到。另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验得到确认。
试验例1：人CB2介导的环AMP(cAMP)生成抑制实验
本试验使用表达人CB2的CHO细胞进行(“分子药理学(MolecularPharmacology)”，1995年，第48卷，443-450页)。
将表达人CB2的CHO细胞(2.5×103/mL)悬浮液与添加有待测物质和毛喉素(フオルスコリン)(最终浓度0.5μM)的检测培养基等量混合，在室温下温育30分钟，然后使用cAMP试剂盒(Cisbio international公司制)测定添加0.6％Triton X-100溶液后得到的细胞裂解液中的cAMP浓度。检测培养基通过在インビトロジエン公司的α-MEM培养基中补加0.02％CHAPS、1mM异丁基甲基黄嘌呤、0.5mg/mL牛血清白蛋白而得到。将未添加毛喉素的细胞悬浮液的cAMP浓度设定为cAMP上升率为0％、将添加有毛喉素的细胞悬浮液的cAMP浓度设定为cAMP上升率为100％，求出30nM待测物质下的细胞内cAMP上升抑制率。
结果如表1所示。表中，Ex表示后述实施例化合物编号，Inh表示cAMP上升抑制率。
[表1]
  Ex   Inh(％)
  45   79
  55   63
  64   85
  67   76
  72   99
  79   68
  83   84
  88   76
  103   67
  106   74
  109   81
  122   70
  133   80
  138   49
  143   70
  161   75
  166   70
试验例2：对佐剂诱发关节炎的大鼠后肢负荷差的表现的抑制效果
实验中使用雌性Lewis大鼠(7-8周龄)。于右后肢足底皮下给用以液体石蜡悬浮为10mg/mL的死结核菌H37Ra(DIFCO公司制)50μL。次日经口给用待测物质，在任意时间后通过双足平衡测痛仪(LintonInstruments公司制)测定左右后肢的负荷，计算左右的负荷差。将载体给用组的负荷差设定为抑制率为0％，将正常组的负荷差设定为抑制率为100％，计算待测物质的抑制率。
结果如表2所示。表中，Ex表示后述实施例化合物编号，Inh表示负荷差抑制率，后面表示给药量。
[表2]
  Ex   Inh(％)
  64   520.1mpk
  72   400.1mpk
  103   410.3mpk
  109   350.3mpk
  122   450.1mpk
  166   660.3mpk
上述试验的结果表明，式(I)的化合物具有优良的CB2激动作用，可以用于以下所述的CB2相关疾病的预防和/或治疗等。
炎症性疾病，例如：皮炎、接触性皮炎、过敏性皮炎、特应性皮炎、漆皮炎(うるしかぶれ)/化妆品皮炎(化粧品かぶれ)等皮炎、过敏性鼻炎、季节性过敏性鼻炎、慢性支气管炎、支气管炎、肺炎、突发性间质性肺炎、反流性食道炎、胃炎、特应性胃炎(アトピ一性胃炎)、胰腺炎、心肌炎、心膜炎、心内膜炎、肝炎、炎症性肠病、结肠炎、难治性结肠炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠炎、局限性回肠炎、肾炎、肾小球肾炎、肾炎综合征、血管炎、过敏性肉芽肿性血管炎、溃疡性血管炎、脉管炎、风湿性脊柱炎、关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风关节炎、幼年型关节炎、反应性关节炎、未分化脊柱关节炎、视网膜炎、葡萄膜炎、葡萄膜视网膜炎(ぶどう細膜炎)、结膜炎、过敏性结膜炎、角结膜炎、感染性结膜炎、结节性动脉周围炎、甲状腺炎、多发性肌炎、牙龈炎、发热、肌腱炎、滑囊炎、膀胱炎、强直性脊柱炎、脑炎、脑脊膜炎、恶性脑脊膜炎、细菌性脑脊膜炎、巨细胞病毒引起的脑脊膜炎、神经炎症、晒伤、烧伤、风湿热、外阴部阴道前庭炎、口腔炎、急性阴道炎、龟头炎、龟头包皮炎、粘膜的慢性炎症、皮肤肌炎、桥本氏甲状腺炎、慢性炎症疾病(关节风湿、变形性关节病、风湿性脊柱炎、痛风关节炎、幼年型关节炎、多发性硬化症伴发的疼痛)等疾病。
疼痛，例如：关节风湿痛、变形性关节病痛、慢性痛、炎症型慢性疼痛、急性痛、急性末梢疼痛、腰痛、慢性腰痛、背痛、头痛、偏头痛、牙痛、炎症性疼痛、伤害感受性疼痛、神经源性疼痛、神经损害性疼痛、肌肉痛、纤维肌痛症、内脏痛、骨盆痛、神经痛、坐骨神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病性疼痛、HIV相关性疼痛、癌性疼痛、三叉神经痛、神经源性腰痛、纤维肌骨胳痛、心源性疼痛、痛经、幻觉痛(錯覚痛)、痛觉过敏、痛觉减退、牙痛、颈部痛、病毒感染伴发的疼痛、流感病毒感染伴发的疼痛、功能性腹痛(非溃疡性胃肠损害、非心脏性疼痛、肠易激综合征等)、心肌缺血伴发的疼痛、多发性硬化症疼痛、外伤/毒素引起的疼痛、痛觉异常、中风后的疼痛、捻挫、肌肉挫伤等疾病。
癌及肿瘤，例如，免疫系统癌症、肺癌、结肠癌、恶性脑瘤、皮肤癌、子宫癌、乳腺癌、前列腺癌、白血病、良性皮肤瘤、癌性肿瘤和乳头瘤、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤、髓质上皮瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、起因于胚胎的肿瘤、星形细胞瘤、星形母细胞瘤、室管膜细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经丛肿瘤、神经上皮瘤、骨骺(骨端)肿瘤、成室管膜细胞瘤、神经外胚叶肿瘤、肉瘤病、恶性黑色素瘤、神经鞘瘤、淋巴瘤、神经胶质瘤、甲状腺上皮瘤、成神经细胞瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、神经胶质瘤、肿瘤、松果体肿瘤、恶性骨髓瘤等疾病。
呼吸系统疾病，例如，呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、咳嗽疾病、支气管哮喘、基于气道高反应性的咳嗽(支气管炎、感冒综合征、哮喘、阻塞性肺疾病等)、感冒综合征、镇咳、反应性气道疾病、结核病变、哮喘(气道炎性细胞浸润、气道高反应性、支气管收缩、粘液分泌亢进等)、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肺纤维化、特发性肺纤维化、咳嗽、可逆性气道阻塞、成人呼吸窘迫综合征、饲鸟病、农民肺、支气管肺发育不良、气道损伤、气肿等疾病。
肝脏疾病，例如，肝纤维化、肝硬化、慢性肝硬化等疾病。
脑疾病，例如，脑损伤、脑梗塞、中风、脑肿瘤治疗剂、脑缺血、急性脑缺血、脑血管缺血等疾病。
眼疾病，例如，高眼压症、白内障、青光眼、视网膜剥离、视网膜症、视网膜疾病、眼球损伤、角膜溃疡等疾病。
皮肤疾病，例如，瘙痒症、硬皮病、老年性干燥症、皮肤硬化症等疾病。
循环系统疾病，例如，心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌梗塞、心力衰竭、多发性硬化症、动脉硬化、动脉粥样硬化症、心率不齐、高血压病、缺血性心脏疾病、心脏病发作、心脏缺血、心脏麻痹、外周血管扩张、高血压、低血压、冠状动脉支架术后再狭窄、血栓症、血管病、脉管改造伴发的心血管症状等疾病。
过敏性疾病，例如，过敏症、消化道过敏、过敏性胃肠病、过敏性哮喘、特应性哮喘、过敏性支气管肺曲霉病、花粉症、药物过敏等疾病。
消化系统疾病，例如，胃肠疾病、便秘、腹泻、分泌性腹泻、呕吐(癌症化疗诱发的呕吐)、恶心、特别是化疗伴发的恶心、艾滋病消耗综合征伴发的恶心、胃食道反流性疾病、消化性溃疡、肠易激综合征、功能性胃肠疾病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎等疾病。
泌尿生殖系统疾病，例如，痛经等疾病。
免疫性疾病，例如，免疫缺陷、免疫调节、自身免疫疾病、T细胞淋巴瘤、牛皮癣、寻常型牛皮癣、关节风湿、骨质疏松、败血症、败血性休克、系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血、艾滋病等疾病。
移植伴发的并发症，例如，器官移植后的排异、移植物抗宿主病等疾病。
神经性疾病，例如，神经退行性疾病、抑郁症、躁狂抑郁症、恶心、眩晕、幻肢、神经障碍、末梢神经障碍、神经损伤、外伤性神经症、认知障碍(認知症)、老年性认知障碍(老年認知症)、痴呆、老年性痴呆、阿尔兹海默氏病(アルツハイマ一病)、精神病、精神分裂、皮克病(ピツク病)、亨廷顿舞蹈病(ハンチントン舞踏病)、舞蹈病、帕金森病、克雅病(クロイツフエルトヤコブ病)、运动神经疾病、多梗死性痴呆(多発脳梗塞性痴呆)、缺氧症、维生素缺乏症、年龄相关的记忆障碍、精神分裂症、抑郁、焦虑、惊恐障碍、恐旷症、社交恐惧症、强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、记忆障碍、健忘症、食欲调节、食欲不振、厌食症、神经性贪食症、功能性障碍、昼夜节律紊乱、睡眠障碍、睡眠异常、失眠症、嗜睡症、睡眠时呼吸暂停、药物依赖症、胃灼热(胸焼け)、吞咽困难、骨盆超敏症(骨盤過敏症)、神经退变(伴发于中风、心搏停止、外伤性脑病、脊髓病)、运动障碍、痉挛、肌肉痉挛、震颤、感觉异常、感觉过敏等疾病。
其它还有：格林巴利综合征(ギランバレ一症候群)、佩吉特氏病(ペ一ジエツト病)、慢性虚弱、厌恶感、重症肌无力症、糖尿病、I型糖尿病、缺血状态、自发性气胸、神经退化症(神経退縮症)、荨麻疹、干燥综合征(シエ一グレン症候群)、脊髓损伤、外伤性软骨损伤、癫痫、短暂性脑缺血发作、机会性感染(HIV等)、扁平苔癣、天疱疮、大疱性表皮松解症、增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、关节症、心缺血障碍、梗塞形成、血清病、肾缺血、阿弗他溃疡(アフタ性潰瘍)、克罗恩氏病(クロ一ン病)、乳糜泻(セリアツク病)、再生不良性贫血、何杰金氏病(ホジキン病)、肾病综合征(ネフロ一ゼ症候群)、内毒素性休克、低血压休克、生育力减弱(受胎能低減の為)、抽动秽语综合征(トウレツト症候群)、抑制记忆(記憶を抑制する為)、湿疹、结节病、成人呼吸窘迫综合征、冠状动脉疾病、黑色素瘤、格雷夫斯病(グレ一ブス病)、肺出血肾炎综合征(グツドパスチヤ一症候群)、淀粉样变性、影响浆细胞系的疾病、迟发型或速发型过敏症、寄生性、病毒性或细菌性感染症、脊椎损伤、目眩、肥胖症、结缔组织疾病、影响淋巴系统造血系统的疾病、肌萎缩性侧索硬化症、并发性肌肉痉挛、并发性恶病质综合征、细菌性脑膜炎等疾病。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的医药组合物，可以使用本领域通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备。
给药可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂根据需要可以由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物，包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有增溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂，含有无菌的水性或者非水性的溶剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，包括例如注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水溶性的溶剂，有例如乙醇等醇类。这样的组合物，可以进一步含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些组合物可以通过例如经除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或者照射来进行灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浊到无菌水或者无菌注射用溶剂中使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ロ一シヨン剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，可以通过现有公知的方法制造。可以适当添加例如公知的赋形剂、以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合以溶液或悬浊液形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，经口给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，将该给药量一次或分2至4次给药。静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次～分多次给药。另外，作为经粘膜给药剂，按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以分别制剂化，也可以是含有前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂和式(I)的化合物的医药组合物。
(实施例)
以下，基于实施例对式(I)的化合物及其原料化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制法记载在制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合、或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，制造例、实施例以及后述表中，有时使用以下的缩略符号。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、Syn：通过同样的方法制造的实施例编号、PSyn：通过同样的方法制造的制造例编号、Str：结构式、DAT：理化数据、EI+：质谱分析中的m/z值(离子化法EI，没有特别说明的情况下表示(M)+)、ESI+：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，没有特别说明的情况下表示(M-H)-)、NMR1：DMSO-d6中的1H NMR的δ(ppm)、NMR2：CDCl3中的1H NMR的δ(ppm)、s：单峰(光谱)、d：双峰(光谱)、t：三重峰(光谱)、q：四重峰(光谱)、br：宽峰(光谱)(例：brs)、RT：HPLC中的保留时间(分钟)、MeOH：甲醇、[α]D t：以钠-D线测定的、温度t℃下的比旋光度。结构式中的HCl表示为盐酸盐，HCl之前的数字表示摩尔比。例如，2HCl表示为二盐酸盐。另外，结构式中的Chiral表示为光学活性体。
制造例1
将4，4-二甲基-3-氧代戊酸甲酯(10g)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(9.5mL)的混合物在75℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)、S-甲基异硫脲硫酸盐(2∶1)(9.7g)和乙酸钠(11.4g)，并在90℃下搅拌15小时。将反应混合物冷却到室温，并加水。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到4-叔丁基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸甲酯(8.4g)，为无色油状物。
制造例2
在冰冷却下向3-氯过苯甲酸(20g)和二氯甲烷(120mL)的混合物中滴加4-叔丁基-2-(甲硫基)嘧啶-5-甲酸甲酯(8.4g)的二氯甲烷(100mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌5小时后，加入饱和碳酸钠水溶液。水层用氯仿萃取，有机层用水洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，进行过滤、浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到4-叔丁基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸甲酯(4.2g)，为白色固体。
制造例3
在室温下向4-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯(500mg)和1，4-二氧杂环己烷(10mL)的混合物中加入exo-2-氨基降冰片烷(612mg)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-4-异丙基嘧啶-5-甲酸乙酯(470mg)，为白色固体。
制造例4
在室温下向4-异丙基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯(400mg)、(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-胺盐酸盐(347mg)和1，4-二氧杂环己烷(8mL)的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(1mL)，并在相同温度下搅拌16小时。向反应混合物中加入水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到2-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-4-异丙基嘧啶-5-甲酸乙酯(417mg)，为淡黄色固体。
制造例5
在室温下向2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(4.0g)、外消旋(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-胺(3.7g)和1，4-二氧杂环己烷(60mL)的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(4.3mL)，并将混合物在相同温度下搅拌19小时。向反应混合物中加入水、1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，由此得到外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(5.2g)，为黄白色固体。
制造例6
在室温下将2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.30g)、2，4-二氯苄基胺(818μL)和1，4-二氧杂环己烷(3mL)的混合物搅拌21小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，用饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到2-(2，4-二氯苄基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(446mg)，为无色固体。
制造例7
在室温下向外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(5.2g)、甲醇(25mL)和四氢呋喃(25mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(33mL)，然后在60℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1M盐酸，并在室温下搅拌30分钟，然后滤出沉淀，并水洗，由此得到外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(4.9g)，为白色粉末。
制造例8
向2-(2，4-二氯苄基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(443mg)和乙醇(7mL)的混合物中加入氢氧化钾(200mg)的乙醇(4mL)溶液，并将混合物在加热回流下搅拌5小时。将反应液减压浓缩，向残渣中加入水(70mL)，然后用浓盐酸使液体呈酸性(pH1)。生成物用乙酸乙酯(200mL)萃取两次，然后用无水硫酸镁干燥有机层。减压蒸馏除去溶剂，由此得到2-(2，4-二氯苄基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(411mg)，为无色粉末。
制造例9
将2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(322mg)和6M盐酸(3mL)的混合物在加热回流下搅拌31.5小时。将反应液减压浓缩，残渣用二异丙醚和乙酸乙酯的混合溶剂进行固化，然后用乙酸乙酯洗涤所得固体，得到2-[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸盐酸盐(297mg)，为无色粉末。
制造例10
用干冰-丙酮浴冷却2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰氯(2.8g)和二氯甲烷(56mL)的混合物，并在保持-50℃以下的温度的同时滴加吗啉(990μL)和三乙胺(1.9mL)。将反应混合物在-70℃下搅拌2.5小时，然后加入乙酸乙酯、水。水层用乙酸乙酯萃取，有机层用水、饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}吗啉(2.8g)，为白色固体。
制造例11
将外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(2.0g)、4-甲基吗啉(1.1mL)和1，2-二甲氧基乙烷(40mL)的混合物冷却到-10℃，加入氯甲酸异丁酯(1.1mL)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。过滤反应混合物中的不溶物，并用1，2-二甲氧基乙烷洗涤。将滤液冷却到-60℃，加入硼氢化钠(377mg)的水(4.0mL)溶液，并在该状态下搅拌1小时。向反应混合物中加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后，残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝10∶90～20∶80)纯化，由此得到外消旋{2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}甲醇(1.05g)，为无色油状物。
制造例12
在冰冷却下向外消旋{2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}甲醇(1.05g)和二氯甲烷(21mL)的混合物中加入亚硫酰氯(0.8mL)，然后在冰冷却下搅拌30分钟、并在室温下搅拌1小时。在冰冷却下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后搅拌10分钟。用氯仿萃取反应混合物，并用无水硫酸镁干燥所得的有机层。蒸馏除去溶剂，由此得到外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-(氯甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(1.06g)，为淡黄色固体。
制造例13
将5-(氯甲基)-N-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(544mg)、邻苯二甲酰亚胺钾(626mg)和N，N-二甲基甲酰胺(5.44mL)的混合物在室温下搅拌20小时。将反应液减压浓缩，然后向残渣中加入乙酸乙酯(150mL)，用水(50mL)洗涤三次，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩，得到2-({2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮粗产物，为淡黄色粉末。
制造例14
在室温下向制造例13中得到的2-({2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}甲基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮粗产物中加入甲醇(15mL)和肼一水合物(0.125mL)，然后在60℃下搅拌4.5小时。滤掉生成的沉淀，将滤液浓缩，然后将所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到5-(氨基甲基)-N-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(105mg)，为淡黄色粉末。
制造例15
向{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯(267mg)和1，4-二氧杂环己烷(3mL)的混合物中加入4M氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液(3mL)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，向所得残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。萃取液用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，得到N2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2，5-二胺(180mg)，为黄色固体。
制造例16
在冰冷却下向外消旋(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚烷-2-醇(1.12g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入60％氢化钠(400mg)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。进一步在外温60℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后进行冰冷却，加入2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(481mg)和四氢呋喃(2mL)的混合物，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水、饱和食盐水，并用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝100∶0～97∶3)纯化，得到外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基酯和外消旋2-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基酯的混合物(351mg)，为无色油状物。
制造例17
在室温下向外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基酯和外消旋2-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基酯的混合物(110mg)的乙醇(3mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(1mL)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸(1mL)，然后减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加水，并用乙酸乙酯萃取。萃取出的有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-甲醇＝98∶2～90∶10)纯化，得到外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(109mg)，为无色固体。
制造例18
在室温下向4-酮-亚乙基缩酮-1-金刚烷甲酸(2g)和甲苯(30mL)的混合物中加入三乙胺(1.35mL)和叠氮基磷酸二苯酯(2.0mL)，并在相同温度下搅拌15分钟。将反应混合物在90℃下搅拌20分钟，然后加入苄醇(1.8g)，并加热回流5小时。将混合物冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到4-酮-亚乙基缩酮-1-金刚烷氨基甲酸苄酯(2.3g)，为无色油状物。
制造例19
在室温下向4-酮-亚乙基缩酮-1-金刚烷氨基甲酸苄酯(2.0g)和甲醇(20mL)的混合物中加入10％钯/炭(含水50％、350mg)，然后在氢气气氛下搅拌7小时。反应混合物使用硅藻土(セライト)进行过滤，并用甲醇洗涤。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-甲醇-10％氨水)纯化，由此得到4-酮-亚乙基缩酮-1-金刚烷胺(1.15g)，为无色固体。
制造例20
在冰冷却下向3，5-二氟-7-羟基金刚烷-1-甲酸(1.04g)和丙酮(10mL)的混合物中加入三乙胺(1.25mL)和氯甲酸乙酯(860μL)，并在相同温度下搅拌30分钟。在冰冷却下向反应混合物中加入叠氮化钠(437mg)的水(5mL)溶液，并在相同温度下搅拌80分钟。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层依次用1M盐酸、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入甲苯(12mL)和1，4-二氧杂环己烷(6mL)，并在85℃下搅拌15分钟，然后加入苄醇(581mg)和三乙胺(750μL)，并在95℃下搅拌4小时。将混合物冷却到室温，然后加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层依次用1M盐酸、水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到(3，5-二氟-7-羟基金刚烷-1-基)氨基甲酸苄酯(1.15g)，为白色粉末。
制造例21
在室温下向[外消旋(1S，2S，4R)-1，4-二甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]氨基甲酸苄酯(1.82g)和乙醇(40mL)的混合物中加入10％钯/炭(含水50％、200mg)，并在氢气气氛下搅拌4小时。反应混合物使用硅藻土进行过滤，并用乙醇洗涤，然后将滤液减压浓缩。向所得残渣中加入乙酸乙酯(50mL)和4M氯化氢-1，4-二氧杂环己烷溶液(5mL)，并进行减压浓缩，然后将所得淡黄色固体用乙酸乙酯进行洗涤，得到[外消旋(1S，2S，4R)-1，4-二甲基-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-胺盐酸盐(682mg)，为无色粉末。
与制造例1～21的方法同样操作，制造后述表中所示的制造例22～80的化合物。各制造例化合物的结构、制造方法和理化数据分别如表4～16所示。
实施例1
在室温下向外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(150mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)的混合物中依次加入1-(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基胺(69mg)、1-羟基苯并三唑(81mg)和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(115mg)，然后将混合物在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，然后将所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化。将所得无色油状物用乙醇-水进行固化，由此得到外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺(173mg)，为白色固体。
实施例2
在室温下向2-(金刚烷-1-基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(120mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)的混合物中依次加入4-(三氟甲基)哌啶盐酸盐(87mg)、1-羟基苯并三唑(62mg)、1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(88mg)和N，N-二异丙基乙基胺(0.12mL)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，所得白色固体先溶解于己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中，然后再次进行固化，由此得到N-金刚烷-1-基-4-(三氟甲基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}嘧啶-2-胺(81mg)，为白色粉末。
实施例3
在室温下将4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}吗啉(100mg)、(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-胺(207mg)和1，4-二氧杂环己烷(2mL)的混合物搅拌3小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，所得无色油状物从己烷-乙酸乙酯中进行固化，由此得到5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺(98mg)，为白色固体。
实施例4
在室温下将4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}吗啉(150mg)、外消旋(1S，2R，4R)-双环[2.2.1]庚烷-2-胺盐酸盐(300mg)、三乙胺(354μL)和1，4-二氧杂环己烷(1.5mL)的混合物搅拌3小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，所得无色油从己烷-乙酸乙酯中进行固化，由此得到外消旋N-[(1R，2S，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(132mg)，为白色固体。
实施例5
在室温下向4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}硫代吗啉-1，1-二氧化物(130mg)、1-氨基-3-乙基金刚烷盐酸盐(245mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入碳酸钾(209mg)，并在80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，所得残渣从乙醇中进行固化，由此得到5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-N-(3-乙基金刚烷-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(154mg)，为白色固体。
实施例6
在室温下向4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}硫代吗啉-1，1-二氧化物(100mg)、3-exo-羟基甲基双环[2.2.1]庚基-2-exo-胺盐酸盐(129mg)和1，4-二氧杂环己烷(3mL)的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.20mL)，并将混合物在80℃下搅拌2小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到外消旋[(1R，2S，3R，4S)-3-({5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)双环[2.2.1]庚-2-基]甲醇(72mg)，为白色固体。
实施例7
通过微波照射将4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}吗啉(150mg)、6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(136mg)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(14mg)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(19mg)、叔丁醇钠(98mg)和甲苯(2mL)的混合物进行加热，并在110℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，所得残渣从己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中进行固化，由此得到1-[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-6-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉(62mg)，为黄色粉末。
实施例8
将4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}吗啉(200mg)、1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(323mg)、三(二苄叉丙酮)二钯(0)(19mg)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(25mg)、碳酸铯(661mg)和甲苯(3mL)的混合物加热回流1小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到基1-[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(170mg)，为黄白色固体。
实施例9
通过微波照射将4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}吗啉(150mg)、金刚烷-2-胺盐酸盐(476mg)、三乙胺(0.50mL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)的混合物进行加热，并在150℃下搅拌1小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到N-金刚烷-2-基-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基-2-胺(200mg)，为无色固体。
实施例10
向外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-(氯甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(200mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入吗啉(0.57mL)，并将混合物在室温下搅拌15小时。从反应混合物中减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加水，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化。将所得无色油溶解于1，4-二氧杂环己烷(5mL)中，加入4M氯化氢/1，4-二氧杂环己烷溶液(1mL)，并在室温下搅拌1小时。滤出析出的固体，用1，4-二氧杂环己烷洗涤，由此得到外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-(吗啉-4-基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺盐酸盐(187mg)，为白色固体。
实施例11
在冰冷却下向N-金刚烷-1-基-5-(氯甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(170mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中加入吗啉(0.21mL)和碳酸钾(136mg)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到N-金刚烷-1-基-5-(吗啉-4-基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(160mg)，为白色固体。
实施例12
在室温下向5-(氨基甲基)-N-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(103mg)和二氯甲烷(2mL)的混合物中依次加入四氢-2H-吡喃-4-甲酸(53mg)、1-羟基苯并三唑(69mg)和1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(98mg)，然后将混合物在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，所得生成物从乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂中进行固化，得到N-({2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(41mg)，为无色粉末。
实施例13
向四氢-2H-吡喃-4-基乙酸(89mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1μL)和二氯甲烷(1mL)的混合物中加入草酰氯(54μL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，加入甲苯(1mL)，并再次减压浓缩，得到四氢-2H-吡喃-4-基乙酰氯粗产物。
在冰冷却下向N2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2，5-二胺(147mg)、吡啶(62μL)和二氯甲烷(1mL)的混合物中加入上述的四氢-2H-吡喃-4-基乙酰氯粗产物的二氯甲烷(2mL)溶液，并在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50mL)，有机层用10％柠檬酸水溶液洗涤，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用加热的乙酸乙酯洗涤，得到N-{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(176mg)，为无色粉末。
实施例14
在冰冷却下向N2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2，5-二胺(150mg)、吡啶(84μL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中加入苯甲酰氯(72μL)，并在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，所得残渣从己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中进行固化，由此得到N-{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯甲酰胺(166mg)，为白色粉末。
实施例15
冰冷却下向N2-(3-氯苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2，5-二胺(150mg)、吡啶(84μL)和二氯甲烷(3mL)的混合物中加入苯磺酰氯(129mg)，并在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，所得残渣从己烷和乙酸乙酯的混合溶剂中进行固化，由此得到N-{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}苯磺酰胺(174mg)，为白色粉末。
实施例16
向2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(307mg)、三乙胺(162μL)和叔丁醇(9mL)的混合物中加入叠氮基磷酸二苯酯(250μL)，并在90℃下搅拌7小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取，然后用饱和食盐水(30mL)洗涤萃取液。有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，得到{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯(270mg)，为淡黄色粉末。
实施例17
向2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(300mg)、三乙胺(197μL)、甲苯(6mL)的混合物中滴加叠氮基磷酸二苯酯(265μL)，并在室温下搅拌30分钟。再在90℃下搅拌10分钟，向其中加入四氢-2H-吡喃-4-基甲醇(131mg)的甲苯溶液，并加热回流2小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行过滤、浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化。所得淡黄色固体用乙酸乙酯-己烷洗涤，由此得到四氢-2H-吡喃-4-基甲基{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}甲酰胺(178mg)，为白色固体。
实施例18
向2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(300mg)、三乙胺(197μL)、甲苯(6mL)的混合物中滴加叠氮基磷酸二苯酯(265μL)，并在室温下搅拌30分钟。再在90℃下搅拌10分钟，向其中加入四氢-2H-吡喃-4-胺(115mg)的甲苯溶液，并加热回流2小时。将反应混合物自然冷却到室温，过滤析出的固体并用甲苯洗涤。所得白色固体用乙醇洗涤，由此得到1-{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲(138mg)，为白色固体。
实施例19
向{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}甲醇(200mg)、苯酚(70μL)、三苯基膦(190mg)和二氯甲烷(4mL)的混合物中加入偶氮二甲酸二乙酯(330μL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化。所得淡黄色固体用乙醇-水洗涤，由此得到N-(3-氯苯基)-5-(苯氧基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(55mg)，为白色固体。
实施例20
向60％氢化钠(26mg)和N，N-二甲基甲酰胺(4mL)的混合物中加入{2-[(3-氯苯基)氨基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}甲醇(200mg)，并在室温下搅拌30分钟。然后，加入溴甲基环己烷(139μL)，并在室温下搅拌2小时。再次加入60％氢化钠(26mg)和溴甲基环己烷(139μL)，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并进行过滤、浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到N-(3-氯苯基)-5-[(环己基甲氧基)甲基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(100mg)，为白色固体。
实施例21
向外消旋2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酸(55mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(70mg)、1-羟基苯并三唑(49mg)，并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入硫代吗啉-1，1-二氧化物(49mg)，并在室温下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，向所得残渣中加水，然后用乙酸乙酯萃取。所得有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-甲醇＝100∶0～95∶5)纯化。向所得残渣中加入乙醇(3mL)，加热溶解，然后在室温下搅拌1小时。滤出析出的无色固体，用少量的乙醇洗涤，然后干燥，得到外消旋4-({2-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基氧基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}羰基)硫代吗啉-1，1-二氧化物(45mg)。
实施例22
向奎宁环-3-醇(127mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入60％氢化钠(60mg)，并将混合物在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中加入4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}硫代吗啉-1，1-二氧化物(344mg)，在室温下搅拌1小时，然后在80℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入水和饱和食盐水并搅拌，然后用氯仿∶2-丙醇＝3∶1的混合溶剂萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿∶甲醇∶28％氨水＝10∶1∶0.1)纯化，得到无色油状物(207mg)。将该油状物溶解于乙醇(5mL)中，然后加入富马酸(58mg)，并在外温80℃下搅拌1小时。将反应混合物在搅拌的同时冷却到室温，再在室温下搅拌1小时，然后滤出所得的无色固体，用乙醇洗涤，并干燥，得到3-({5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氧基)奎宁环富马酸盐(138mg)。
实施例23
将4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}吗啉(170mg)、2，4-二氯酚(112mg)、碳酸铯(225mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在室温下搅拌15小时，然后在100℃下搅拌10小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，依次用饱和食盐水(20mL)、饱和氯化铵水溶液(20mL)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-乙酸乙酯)纯化，得到4-{[2-(2，4-二氯苯氧基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}吗啉(36mg)，为褐色油状物。
实施例24
将4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}吗啉(167mg)、3-氯苯硫酚(98mg)、碳酸铯(221mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物在室温下搅拌15小时，然后在70℃下搅拌10小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)，依次用饱和食盐水(20mL)、饱和氯化铵水溶液(20mL)洗涤，有机层用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-乙酸乙酯)纯化，得到4-({2-[(3-氯苯基)硫基]-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基}羰基)吗啉(183mg)，为无色固体。
实施例25
在室温下向1-[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸甲酯(100mg)和甲醇(2mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(670μL)，然后在60℃下搅拌3小时。向反应混合物中加入1M盐酸、水，并在室温下搅拌30分钟，然后过滤生成的沉淀并水洗，由此得到1-[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-1，2，3，4-四氢喹啉-6-甲酸(95mg)，为白色粉末。
实施例26
在冰冷却下向3-{[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}金刚烷-1-醇(150mg)和二氯甲烷(3mL)的混合物中加入二乙氨基三氟化硫(70μL)，然后在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液将其调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到N-(3-氟金刚烷-1-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(115mg)，为白色固体。
实施例27
在室温下向(3-exo)-8-苄基-N-[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺(340mg)与乙醇(5mL)、水(0.5mL)的混合物中加入甲酸铵(135mg)、10％钯/炭(含水50％、100mg)，然后加热回流2小时。将反应混合物用硅藻土过滤，并用甲醇洗涤。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-甲醇-10％氨水)纯化，由此得到(3-exo)-N-[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺(270mg)，为无色固体。
实施例28
在冰冷却下向(3-exo)-N-[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺(120mg)和二氯甲烷(3mL)的混合物中加入三乙胺(87μL)、乙酰氯(24μL)，然后在相同温度下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，由此得到(3-exo)-8-乙酰基-N-[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-胺(90mg)，为白色固体。
实施例29
在室温下向5-(吗啉-4-基羰基)-N-5’H-螺[1，3-二氧杂环戊烷-2，2’-三环[3.3.1.13，7]癸烷]-5’-基-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(200mg)和四氢呋喃(3mL)的混合物中加入1M盐酸(3mL)，并在60℃下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液将其调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到5-{[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}金刚烷-2-酮(100mg)，为白色固体。
实施例30
在室温下向5-{[5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}金刚烷-2-酮(50mg)和二氯甲烷(2mL)的混合物中加入二乙氨基三氟化硫(0.12mL)，然后在相同温度下搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液将其调节为碱性，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化，由此得到N-(4，4-二氟金刚烷-1-基)-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(40mg)，为白色固体。
实施例31
在室温下向1-{[2-(金刚烷-1-基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-甲酸乙酯(220mg)与甲醇(3mL)、四氢呋喃(3mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(1.37mL)，然后在60℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入1M盐酸、水，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中加水，并搅拌30分钟，然后滤出沉淀并水洗，由此得到1-{[2-(金刚烷-1-基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-甲酸(190mg)，为白色粉末。
实施例32
在室温下向1-{[2-(金刚烷-1-基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-甲酸(100mg)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的混合物中加入六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HBTU)(84mg)和N，N-二异丙基乙基胺(77μL)，然后在相同温度下搅拌1.5小时。在室温下向反应混合物中加入28％氨水(2mL)，然后在相同温度下搅拌3小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：氯仿-甲醇)纯化，所得粗产物从乙醇和水的混合溶剂中进行固化，得到1-{[2-(金刚烷-1-基氨基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}哌啶-4-甲酰胺(68mg)，为白色粉末。
实施例33
在室温下向3-({5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-甲酸甲酯(500mg)与甲醇(2mL)、四氢呋喃(2mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(1.9mL)，然后在60℃下搅拌3小时。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中加入水、1M盐酸，并在室温下搅拌30分钟。过滤所得沉淀并水洗，由此得到3-({5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-甲酸(446mg)，为白色粉末。
实施例34
在室温下向3-({5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-甲酸(120mg)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)的混合物中加入1，1’-羰基二咪唑(97mg)，然后在相同温度下搅拌30分钟。在室温下向反应混合物中加入28％氨水(3mL)，然后在相同温度下搅拌30分钟。向反应混合物中加水，在室温下搅拌30分钟后，过滤生成的沉淀并水洗，由此得到3-({5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-甲酰胺(100mg)，为白色粉末。
实施例35
向4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}硫代吗啉-1，1-二氧化物(500mg)、二氯双(三苯基膦)镍(II)(190mg)、四氢呋喃(10mL)的混合物中加入0.5M的(3-氯苄基)氯化锌四氢呋喃溶液(3.2mL)，并在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并进行过滤、浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化。向所得淡黄色固体中加入1，4-二氧杂环己烷(10mL)、1-甲基哌嗪(0.16mL)，并在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加水，并用乙酸乙酯萃取水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，并进行过滤、浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(洗脱液：己烷-乙酸乙酯)纯化。所得白色固体用乙醇洗涤，由此得到4-{[2-(3-氯苄基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}硫代吗啉-1，1-二氧化物(212mg)，为白色固体。
与实施例1～35的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例36～170的化合物。各实施例化合物的结构如表17～28所示，制造方法及理化数据如表29～49所示。另外，实施例化合物3、79、80、83、84、95、96、104、105、106、112、113、130、131、132、133、138、140和141为光学活性体。
实施例C001
制备4-{[2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶-5-基]羰基}硫代吗啉-1，1-二氧化物(2062mg)和N，N-二异丙基乙基胺(3.5mL)的1，4-二氧杂环己烷(200mL)溶液。向环丙基胺(60μL)中加入上述制备的溶液(1mL)，并在80℃下搅拌3小时。将反应混合物自然冷却到室温，加入PS-Trisamine(バイオタ一ジ公司)(50mg)和PS-NCO(バイオタ一ジ公司)(50mg)，并在室温下搅拌过夜。过滤不溶物，并将滤液浓缩。残渣用HPLC(洗脱液：0.1％甲酸水溶液-甲醇)进行制备纯化，并浓缩，由此得到N-环丙基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺(11mg)。
在此，为求出RT而进行的HPLC的条件如下所示。
柱：ACQUITY UPLC HSS T3 C18(Waters)(粒径：1.8μm、内径：2.1mm、长度：50mm)
流动相：A液0.1％甲酸水溶液、B液甲醇
流速：0.7mL/分钟；检测波长：254nm；柱温：40℃；注射量：1μL
[表3]
  时间(分钟)   A溶液(％)   B溶液(％)   洗脱
  0-3   95→10   5→90   梯度洗脱
  3-4   10   90   等度洗脱
与实施例C001的方法同样操作，制造后述表中所示的实施例C002～C334的化合物。各实施例化合物的结构如表50～64所示，理化数据如表65～68所示。
[表4]
Figure BPA00001445298100601
[表5]
Figure BPA00001445298100611
[表6]
Figure BPA00001445298100621
[表7]
Figure BPA00001445298100631
[表8]
Figure BPA00001445298100641
[表9]
Figure BPA00001445298100651
[表10]
Figure BPA00001445298100661
[表11]
Figure BPA00001445298100671
[表12]
Figure BPA00001445298100681
[表13]
[表14]
Figure BPA00001445298100701
[表15]
Figure BPA00001445298100711
[表16]
Figure BPA00001445298100721
[表17]
Figure BPA00001445298100731
[表18]
[表19]
Figure BPA00001445298100751
[表20]
[表21]
Figure BPA00001445298100771
[表22]
Figure BPA00001445298100781
[表23]
Figure BPA00001445298100791
[表24]
Figure BPA00001445298100801
[表25]
Figure BPA00001445298100811
[表26]
Figure BPA00001445298100821
[表27]
Figure BPA00001445298100831
[表28]
[表29]
Figure BPA00001445298100851
[表30]
Figure BPA00001445298100861
[表31]
Figure BPA00001445298100871
[表32]
Figure BPA00001445298100881
[表33]
Figure BPA00001445298100891
[表34]
[表35]
Figure BPA00001445298100911
[表36]
Figure BPA00001445298100921
[表37]
Figure BPA00001445298100931
[表38]
Figure BPA00001445298100941
[表39]
Figure BPA00001445298100951
[表40]
Figure BPA00001445298100961
[表41]
Figure BPA00001445298100971
[表42]
Figure BPA00001445298100981
[表43]
[表44]
Figure BPA00001445298101001
[表45]
Figure BPA00001445298101011
[表46]
Figure BPA00001445298101021
[表47]
Figure BPA00001445298101031
[表48]
Figure BPA00001445298101041
[表49]
[表50]
Figure BPA00001445298101061
[表51]
Figure BPA00001445298101071
[表52]
[表53]
[表54]
Figure BPA00001445298101101
[表55]
[表56]
Figure BPA00001445298101121
[表57]
Figure BPA00001445298101131
[表58]
Figure BPA00001445298101141
[表59]
Figure BPA00001445298101151
[表60]
Figure BPA00001445298101161
[表61]
Figure BPA00001445298101171
[表62]
Figure BPA00001445298101181
[表63]
Figure BPA00001445298101191
[表64]
Figure BPA00001445298101201
[表65]
Figure BPA00001445298101211
[表66]
Figure BPA00001445298101221
[表67]
Figure BPA00001445298101231
[表68]
Figure BPA00001445298101241
产业实用性
作为本发明医药的有效成分的化合物具有针对大麻素2型受体的强激动作用以及基于此的良好的药理作用，因此，本发明的医药组合物可以作为炎症性疾病、疼痛等大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗剂使用。

Claims (15)

1.一种式(I)的化合物或其盐，
Figure FPA00001445298000011
式中，
R1：低级烷基、C3-6环烷基、-O-低级烷基、卤代低级烷基、-低级亚烷基-C3-6环烷基或-低级亚烷基-O-低级烷基；
R2：-C(O)R20、-C(O)NR21R22、-低级亚烷基-R20、-低级亚烷基-NR21R22、-低级亚烷基-NR0C(O)R21、-低级亚烷基-OR21、-NR0C(O)R21、-NR0C(O)OR21、-NR0C(O)NR21R22、-NR0S(O)2R21或-NR0S(O)2NR21R22；
W：-CH2、-NR0-、-O-或-S(O)m-；
R3：C3-10烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；卤代C3-6烷基；被选自G1组中的1～5个基团取代的C1-10烷基；R30；-C1-10亚烷基-R30；-C1-10亚烷基-O-R30；-C1-10亚烷基-O-低级亚烷基-R30；-C1-10亚烷基-S(O)2-R30；-X-C(R0)(苯基)2；或-CH(苯基)-CH(OH)-苯基；
在此，C1-10亚烷基可以具有1～5个选自G1组中的取代基；
或者W与R3一起形成
Figure FPA00001445298000012
或
Figure FPA00001445298000013
R0：相同或相互不同，H或低级烷基；
R20：可以具有1～5个选自G2组中的取代基的含氮饱和杂环基；
R21：低级烷基、卤代低级烷基、-低级亚烷基-OR0、-低级亚烷基-O-低级亚烷基-OR0、-低级亚烷基-O-卤代低级烷基，或者，各自的环上可以具有1～5个选自G3组中的取代基的、-X-C3-10环烷基、-低级亚烷基-O-C3-10环烷基、-X-C3-10环烯基、-低级亚烷基-O-C3-10环烯基、-X-芳基、-低级亚烷基-O-X-芳基、-低级亚烷基-S(O)m-芳基、-X-杂环基、-低级亚烷基-O-X-杂环基或-低级亚烷基-S(O)m-杂环基；
R22：H、低级烷基或-低级亚烷基-OR0；
R30：C3-10环烷基、C5-10环烯基、芳基或杂环基；
在此，R30可以具有1～5个选自G3组中的取代基；
R31：相同或相互不同，低级烷基、卤素、-O-低级烷基、卤代低级烷基、-C(O)OR0或硝基；
G1组：卤素、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-CN、-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基、-N(R0)2、-N(R0)-苯基、-N(低级亚烷基-OR0)2、-NHC(O)-低级烷基、-N(R0)C(O)N(R0)2、-S(O)m-低级烷基和-S(O)2N(R0)2；
G2组：低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-C(O)OR0、-C(O)N(R0)2、-CN、-X-OR0、-O-低级亚烷基-OR0、-O-卤代低级烷基、-OC(O)-低级烷基、-X-N(R0)2、氧代、-X-C3-6环烷基、-X-O-X-C3-6环烷基、-X-苯基和-X-吗啉基；
G3组：低级烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤代低级烷基、-X-C(O)OR0、-X-C(O)N(R0)2、-CN、-X-C(O)R0、-X-OR0、-O-低级亚烷基-O-R0、-O-卤代低级烷基、-OC(O)-低级烷基、-X-N(R0)2、-X-S(O)m-低级烷基、氧代、-X-C3-10环烷基、-X-O-X-C3-10环烷基、-X-芳基、-X-C(O)-芳基、-X-O-X-芳基、-X-S(O)m-芳基、-X-杂环基、-X-O-X-杂环基、-X-S(O)m-杂环基和结合在同一个碳上的-O-CH2CH2-O-；
在此，该芳基和杂环基可以被低级烷基、卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基或氧代取代；
D：键或-C(R31)2-；
E：键、-[C(R31)2]1-3-或-O-C(R31)2-；
在此，O与苯环结合；
X：相同或相互不同，键或低级亚烷基；
m：相同或相互不同，0、1或2；
n：相同或相互不同，0、1或2；
其中，
(1)R2为-C(O)R20的情况下，R1为甲基以外的基团，并且-W-R3为可以被-NH-取代的苯基以外的基团；
(2)R2为-C(O)NR21R22的情况下，R3为C5-10环烷基或-低级亚烷基-C5-10环烷基，该C5-10环烷基可以具有1～5个选自G3组中的取代基；
(3)R2为-低级亚烷基-R20或-低级亚烷基-NR21R22、W为-CH2、-NR0-、-O-或-S(O)m-的情况下，R3为C7-10环烷基或-低级亚烷基-C7-10环烷基，该C7-10环烷基可以具有1～5个选自G3组中的取代基；
(4)R2为-低级亚烷基-NR0C(O)R21的情况下，R1为甲基以外的基团；
(5)R2为-NR0C(O)R21、-NR0C(O)OR21、-NR0C(O)NR21R22、-NR0S(O)2R21或-NR0S(O)2NR21R22的情况下，R1为甲基以外的基团，并且-W-R3为可以被-CH2-取代的1H-吡唑-1-基、以及可以被-CH2-取代的1H-1，2，4-三唑-1-基以外的基团；
另外，不包括以下的化合物：
2-(环己基氨基)-N-(3，5-二氯苯基)-4-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺、
2-(环己基氨基)-N，N-二乙基-4-异丙基嘧啶-5-甲酰胺、
N-环己基-2-(环己基氨基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺、
({2-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶基}甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯、
1-{[5-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]氨基}-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮、
1-{[4-乙基-5-(甲氧基甲基)-2-嘧啶基](甲基)氨基}-3-甲基-1H-吡咯-2，5-二酮、
N-丁基-5-(苯氧基甲基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
2-氯-5-羟基-N-[2-[[4-[2-(1-吡咯烷基)乙氧基]苯基]氨基]-4-(三氟甲基)-5-嘧啶基]苯甲酰胺、
N-{4-甲氧基-2-[2-(丙基氨基)乙氧基]-5-嘧啶基}-4-(三氟甲氧基)苯磺酰胺和
N-{4-甲氧基-2-[2-(丙基氨基)乙氧基]-5-嘧啶基}-4-异丙基苯磺酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R1为低级烷基、C3-6环烷基或卤代低级烷基，R2为-C(O)R20，W为-NH-，R3为环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的C7-10环烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为低级烷基或C3-6环烷基。
4.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R1为卤代低级烷基。
5.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R20为可以具有1～5个选自低级烷基和卤素中的取代基的、1-吡咯烷基、1-哌啶基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，R20为吗啉-4-基或硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，R3为环上可以具有1～5个选自低级烷基、卤素和OH中的取代基的、具有桥接的C7-10环烷基。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，所述化合物选自：
N-金刚烷-1-基-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
1-{5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}-4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-环丙基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-叔丁基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、
N-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、
N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-4-异丙基-5-(吗啉-4-基羰基)嘧啶-2-胺、
3-({5-[(3，3，4，4-四氟吡咯烷-1-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-基}氨基)金刚烷-1-醇、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)-N-[(1R，2S，4R)-1，7，7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基]嘧啶-2-胺、
5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-N-(3，5，7-三氟金刚烷-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-[(1S，2S，4R)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-双环[2.2.2]辛-1-基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)羰基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
N-金刚烷-1-基-5-(吗啉-4-基羰基)-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺、
外消旋N-[(1R，2R，4S)-双环[2.2.1]庚-2-基]-5-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺和
N-金刚烷-1-基-5-[(硫代吗啉-1，1-二氧化物-4-基)甲基]-4-(三氟甲基)嘧啶-2-胺
组成的组。
9.一种医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上容许的赋形剂。
10.一种大麻素2型受体相关疾病的预防用或治疗用医药组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐。
11.如权利要求10所述的医药组合物，其中，大麻素2型受体相关疾病为炎症性疾病。
12.如权利要求10所述的医药组合物，其中，大麻素2型受体相关疾病为疼痛。
13.权利要求1所述的化合物或其盐在制造大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗用医药组合物中的应用。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗中的应用。
15.一种大麻素2型受体相关疾病的预防或治疗方法，其中，包括对患者给用有效量的权利要求1所述的化合物或其制药学上容许的盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109476645A (zh) * 2016-07-14 2019-03-15 辉瑞大药厂 作为vanin-1酶抑制剂的新的嘧啶甲酰胺
CN114644640A (zh) * 2020-12-17 2022-06-21 上海美悦生物科技发展有限公司 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9062042B2 (en) 2010-01-11 2015-06-23 Astraea Therapeutics, Llc Nicotinic acetylcholine receptor modulators
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
KR101566091B1 (ko) * 2010-11-10 2015-11-04 에프. 호프만-라 로슈 아게 Lrrk2 조절제로서 피라졸 아미노피리미딘 유도체
CN102283845B (zh) * 2011-07-07 2012-10-03 济南环肽医药科技有限公司 1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及1,4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸在制备肺结核治疗药物中的应用
US9687488B2 (en) 2012-05-03 2017-06-27 St. Louis College Of Pharmacy Compositions and methods for increasing neurotrophic peptides
JP6434511B2 (ja) * 2013-11-27 2018-12-05 サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． ジヒドロピリミジン誘導体およびその中間体の製造方法
GB201511382D0 (en) 2015-06-29 2015-08-12 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their use in therapy
WO2020228436A1 (zh) * 2019-05-10 2020-11-19 浙江海正药业股份有限公司 芳环或杂芳环类衍生物及其制备方法和用途
US20240116850A1 (en) * 2020-12-23 2024-04-11 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods related to bicyclo[2.2.1] heptanamine-containing compounds
EP4267549A1 (en) 2020-12-23 2023-11-01 The Broad Institute Inc. Compositions and methods related to di-substituted bicyclo[2.2.1] heptanamine-containing compounds

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539324A (en) * 1982-02-24 1985-09-03 Nyegaard & Co. A/S Substituted pyrimidin-2-ones and the salts thereof
AU3855493A (en) * 1992-05-15 1993-11-18 Hoechst Aktiengesellschaft 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilides, processes for their preparation, compositions containing them and their use as fungicides
WO1997009325A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
CN1372552A (zh) * 1999-09-09 2002-10-02 组合化学工业株式会社 嘧啶衍生物及含有该衍生物的除草剂
WO2004018434A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Glaxo Group Limited Pyrimidine compounds
WO2005080350A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as cannabinoid receptor modulators

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5811428A (en) * 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
US5935966A (en) 1995-09-01 1999-08-10 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO1997009315A1 (en) 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
WO2001019788A2 (en) 1999-09-17 2001-03-22 Cor Therapeutics, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
AU2003254089A1 (en) 2002-07-19 2004-02-09 Myriad Genetics, Inc Method and composition for treating and preventing herpesvirus infection
UY27939A1 (es) * 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
JP2006510597A (ja) * 2002-09-27 2006-03-30 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換ピリミジン類
GB0222495D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0222493D0 (en) 2002-09-27 2002-11-06 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
GB0402357D0 (en) 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0402356D0 (en) 2004-02-03 2004-03-10 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0404105D0 (en) 2004-02-24 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Novel compounds
ATE407119T1 (de) 2004-02-24 2008-09-15 Glaxo Group Ltd Pyridinderivate und deren verwendung als modulatoren des cb2-rezeptors
PT1753764E (pt) 2004-06-09 2009-01-28 Glaxo Group Ltd Derivados de pirrolopiridina
BRPI0517460A (pt) 2004-10-22 2008-10-07 Pharmos Corp análogos canabinóides eficazes de administração oral
EP1809290A2 (en) 2004-11-03 2007-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine derivatives as ion channel modulators and methods of use
TW200734335A (en) 2005-08-09 2007-09-16 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0516379D0 (en) 2005-08-09 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0602042D0 (en) 2006-02-01 2006-03-15 Glaxo Group Ltd Compounds
MX2008013114A (es) 2006-04-14 2008-10-21 Abbott Gmbh & Co Kg Compuestos de ariloxietilamina apropiados para tratar trastornos que responden a la modulacion del receptor de dopamina d3.
US7563797B2 (en) 2006-08-28 2009-07-21 Forest Laboratories Holding Limited Substituted imidazo(1,2-A)pyrimidines and imidazo(1,2-A) pyridines as cannabinoid receptor ligands
GB0705803D0 (en) 2007-03-28 2007-05-02 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8703811B2 (en) 2008-05-07 2014-04-22 Genzyme Corporation Small molecule inhibitors of Plasmodium falciparum dihydroorotate dehydrogenase
EA020548B1 (ru) * 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4539324A (en) * 1982-02-24 1985-09-03 Nyegaard & Co. A/S Substituted pyrimidin-2-ones and the salts thereof
AU3855493A (en) * 1992-05-15 1993-11-18 Hoechst Aktiengesellschaft 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilides, processes for their preparation, compositions containing them and their use as fungicides
WO1997009325A1 (en) * 1995-09-01 1997-03-13 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxylates and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
CN1372552A (zh) * 1999-09-09 2002-10-02 组合化学工业株式会社 嘧啶衍生物及含有该衍生物的除草剂
WO2004018434A1 (en) * 2002-08-21 2004-03-04 Glaxo Group Limited Pyrimidine compounds
WO2005080350A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives as cannabinoid receptor modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREA PORCHEDDU ET AL.: "A "Catch and Release" Strategy for the Parallel Synthesis of 2,4,5-Trisubstituted Pyrimidines", 《J.COMB.CHEM.》 *
R. URBAN ET AL.: "Synthèse d’amino-5-pyrimidines et des sulfanilamids correspondants", 《HELVETICA CHIMICA ACTA》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109476645A (zh) * 2016-07-14 2019-03-15 辉瑞大药厂 作为vanin-1酶抑制剂的新的嘧啶甲酰胺
CN114644640A (zh) * 2020-12-17 2022-06-21 上海美悦生物科技发展有限公司 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用
WO2022127909A1 (zh) * 2020-12-17 2022-06-23 上海美悦生物科技发展有限公司 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用
CN114644640B (zh) * 2020-12-17 2024-05-14 上海美悦生物科技发展有限公司 一种嘧啶甲酰胺类化合物及其应用

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