CN109475151A - 控制肠道微生物群中有害细菌的免疫调节和促生长组合物及其用途 - Google Patents

控制肠道微生物群中有害细菌的免疫调节和促生长组合物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种添加剂组合物，其用于动物饲料中，或作为生长促进剂、营养品、益生元或用于控制和预防动物或养殖动物肠道中的病原体细菌的添加剂。已开发了一种免疫调节组合物，其有利于对肠道微生物群中有害细菌菌群的控制，并且该免疫调节组合物包含以下组分：(a)低聚果糖(FOS)；(b)低聚半乳糖(GOS)；低聚甘露糖(MOS)；(d)1,3β‑葡聚糖和1,6β‑葡聚糖。

Description

控制肠道微生物群中有害细菌的免疫调节和促生长组合物及 其用途
技术领域
本发明涉及一种添加剂组合物，其可用于动物饲料，或作为生长促进剂，或作为营养品，或作为益生元，或作为添加剂而用于控制和预防动物或养殖动物肠道中的病原体细菌。
背景技术
肠道微生物群由几种微生物(其在肠道中生存，主要在大肠中)的复合物组成，肠道菌群可达到大约1.1013个细胞，从而使肠道成为动物和人类体内最大的微生物贮主。微生物群可以给宿主带来的好处是更好地利用来自食物中的能量和营养素，因为食物在通过胃部系统时没有被完全消化和吸收，并且当其到达肠道时可能仍含有许多营养素。作为在大肠中发酵的未消化的碳水化合物的主要益处之一，发酵可促进短链脂肪酸的形成和随后的吸收。在这些短链脂肪酸中，最重要的是丁酸，其由肠道结肠上皮细胞代谢，丙酸则由肝脏代谢并用作底物从而在糖原异生过程中产生葡萄糖，而乙酸由肌肉组织和其他组织吸收并用作能量源。此外，肠道细菌还合成维生素B和维生素K。人类和家畜身体在其肠道中携带大约上万亿个微生物，并非所有物种都已被鉴定，在不同的受试者之间差异很大。大多数细菌属于拟杆菌属(Bacteroides)、梭菌属(Clostridium)、梭杆菌属(Fusobacterium)、真杆菌属(Eubacterium)、瘤胃球菌属(Ruminococcus)、消化球菌属(Peptococcus)、消化链球菌属(Peptostreptococcus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)。诸如埃希氏菌属(Escherichia)和乳杆菌属(Lactobacillus)的类型在较小范围内存在。除了细菌之外，还存在真菌，包括念珠菌属(Candida)、酵母菌属(Saccharomyces)、曲霉菌属(Aspergillus)和青霉菌属(Penicillium)。古细菌(Archaea)是肠道微生物群中存在的另一种主要的微生物类别。
如已经提到的，肠道微生物群中的细菌对宿主(无论是人类还是动物)具有若干有用和有益的作用，其中包括代谢不易消化的糖类、调节脂类代谢和生物合成维生素的能力。然而，这种益处要深入得多，因为有益的微生物菌群的存在通过刺激细胞生长、抑制有害微生物的生长、训练免疫系统仅响应病原体以及促进对某些疾病的防御来起作用。除了表现为免疫系统的过度反应所引起的过敏趋势以外，病原体可能会引起不良病症，这是由于艰难梭菌(C.difficile)和金黄色葡萄球菌(S.aureus)占优势，而诸如拟杆菌和双歧杆菌之类的有益微生物处于次优势所致。
沙门氏菌属(Salmonella)是通常被称为沙门氏菌的细菌属，其属于肠杆菌(Enterobacteriaceae)科。沙门氏菌为革兰氏阴性杆状细菌，大多数可移动(具有周身鞭毛)，无芽孢，无荚膜，具有菌毛，大多数沙门氏菌不发酵乳糖。沙门氏菌是一种非常多样化的属，由三个种类组成，即地下沙门氏菌(Salmonella subterranea)、邦戈沙门氏菌(Salmonella bongori)和肠沙门氏菌(Salmonella enterica)，后者具有约2,610种血清型。
人类和动物的肠道是该病原体的主要天然贮主，鸟源食物是重要的传播途径。
对人类健康最重要的是伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)(肠沙门氏菌的伤寒血清变型(Salmonella enterica serovar Typhi))、鼠伤寒沙门氏菌(SalmonellaTyphimurium)(肠沙门氏菌的鼠伤寒血清变型(Salmonella enterica serovarTyphimurium))和肠炎沙门氏菌(Salmonella Enteritidis)(肠沙门氏菌的肠炎血清变型(Salmonella enterica serovar Enteritidis))，其中伤寒沙门氏菌在许多发展中国家引起全身性感染、伤寒症和地方性疾病，并且肠炎沙门氏菌是引起沙门氏菌型肠胃炎的最常见原因，其由食物传播给人类。
大肠杆菌(Escherichia coli)是革兰氏阴性兼性厌氧杆菌，并且不产生芽孢。大肠杆菌具有能够使其固定的菌毛或粘附素，从而防止其被尿液或腹泻物冲洗掉。大肠杆菌是人类微生物群的一部分，并且大多数是非致病性的。然而，据认为一些菌株是产生肠毒素的病原体。与大多数革兰氏阴性菌一样，大肠杆菌具有脂多糖(LPS)，脂多糖不成比例地激活免疫系统并由所产生的细胞因子引起过度的血管舒张，在败血症的情况下这可能会导致败血性休克和死亡。
感染大肠杆菌(E.coli)的人数逐年增加。抗生素的过量使用，即使在促进用于人类消费的畜牧生产增长的水平上，也会导致出现大量具有抗生素抗性的病原体微生物。
抗生素是用于调控肠道微生物群的最古老且最成功的物质。当以亚剂量使用时，抗生素仅从肠道微生物群中的一些不需要的细菌种类中消除最敏感的个体。随着这些对象被消除，可实现饲料转化的较高效率。即，以相同量的食物得到较高的动物重量产量。因此，抗生素被称为促生长抗生素或GPA。该应用的缺点在于，以亚剂量使用促进了微生物对有效成分的抗性，仅对抗性微生物进行选择可能是非常严重的公共健康恶化因素。这是因为这些微生物的基因所提供的抗性特征可以从一种微生物传递到另一种微生物，甚至通过食用受污染的食物而到达人类微生物群的菌群。
2006年，欧盟开始禁止在动物饲料中使用抗生素生长促进剂。美国也决定从2017年1月开始禁止在动物饲料中使用抗生素生长促进剂。
迄今为止，促生长抗生素的许多替代物是由短链有机酸，尤其是丁酸制成的。除此之外，还使用了精油、单宁和其他杀菌物质。然而，这些物质会在动物身上产生副作用，如慢性头痛和胃灼热。此外，如上所述的独特杀菌物质很有可能对“抗性”对象进行相同的选择过程，如抗生素所发生的那样。沙门氏菌和大肠杆菌的某些种类和血清型已表现出适应的迹象，这些种类和血清型也对有机酸产生抗性，从而表明促生长抗生素的替代物需要更复杂的产品，这些产品能够在几个方面并通过不同的作用机制攻击有害细菌，以防止有害细菌对产品产生抗性。
在攻击有害细菌(undesirable bacteria)(如沙门氏菌和大肠杆菌)的几个可能的方面中，尤其可提及诸如MOS(低聚甘露糖)之类的益生元凝集细菌、诸如β-葡聚糖之类的免疫调节剂以及促进诸如由益生元的促益生菌生长作用获得的竞争性排斥的益生元，如FOS(低聚果糖)和GOS(低聚半乳糖)。最好的方式就是在单个产品中将这三个方面的攻击相结合。
这些化合物(MOS、β-葡聚糖、FOS和GOS)之间的协同作用(在具有促益生菌生长作用的其他益生元中)有助于肠道微生物群中的有益细菌菌群的较高多样性和较大优势，从而阻碍病原体的增殖。这种有益菌群多样性在3个主要方面(即，通过3种不同的作用机制)起作用。首先，有益细菌或益生菌将通过直接拮抗或竞争性排斥而产生生物活性肽，以及具有抗微生物活性的细菌素。通过这些防御机制，有益细菌获得空间以扩大其菌群，从而损害有害细菌所占据的空间。像FOS和GOS这样的益生元是仅可由某些有益细菌发酵的糖类。由于选择性地使用这些糖，使有益细菌产生有机酸，有机酸可降低肠道pH、增强上皮屏障并降低病原体粘附至肠道的可能性。为了证明这种效果，利用嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)和唾液乳杆菌(salivarium)进行的研究显示出了其针对李斯特菌属(Listeria)和沙门氏菌属的细菌的活性(Preidis等人，2011)。其次，通过激活先天免疫系统和适应性免疫系统，由有益细菌和β-葡聚糖两者促进免疫调节作用。β-葡聚糖刺激巨噬细胞的产生及其吞噬活性，包括吞噬粘附在肠壁上或侵入淋巴系统的有害细菌。此外，可生产短链脂肪酸，其为有益细菌代谢的产物，短链脂肪酸向脑部发送信号以“反馈”免疫系统。在这些脂肪酸中，丁酸是由肠道上皮细胞代谢的主要的酸，丁酸通过激发细胞凋亡过程和产生对于维持肠壁的完整性非常重要的保护性粘液而起作用。第三，通过MOS的细菌凝集机制。MOS中所含的甘露糖可永久性地粘附至沙门氏菌属和大肠杆菌属的细菌的1型菌毛的粘附素，从而防止这些细菌附着至肠壁并引起肠炎。这是物理吸引的机制，取决于MOS的质量，可以使这些有害细菌的大多数种类和血清型以合理的强度凝集。
可以认为由MOS促进的具有1型菌毛的细菌的凝集作用是针对这些细菌的物理攻击。在实践中，可以将MOS的作用理解为在消化道中捕获这些细菌的物理陷阱的作用。因此，可以阻止这些细菌附着至肠壁并引起肠炎，其中瘢痕化胼胝(scarring callus)会降低肠道的营养吸收能力。
可以认为β-葡聚糖的免疫调节作用是生物体对这些有害细菌的生理攻击，其表现形式为由这些细菌在肠壁上产生的肠炎愈合得较快，从而能够由保护性粘液快速覆盖这些壁。
可以认为由具有促益生菌生长作用的益生元(如FOS和GOS)产生的竞争性排斥是针对有害细菌，特别是沙门氏菌和大肠杆菌、梭菌等的化学攻击和环境攻击。其通过在肠道末端繁殖所需细菌(主要是乳杆菌属和双歧杆菌属)的菌群而发生。这些属的细菌是产酸的，因此会引起肠道酸度的增加，这对于占据消化道的该区域的有害细菌(特别是沙门氏菌和大肠杆菌)而言是难以耐受的。此外，这些有益细菌可产生细菌素和其他生物活性肽，其可起到天然抗生素的作用。
因此，在人类和动物微生物群中利用病原体的预防性添加剂亟需替代动物饲料抗生素表明了可能性之一是在动物饲料中使用益生元。
益生元被定义为有益于健康的不易消化的食物成分，这是因为益生元可促进我们的结肠或肠道中的有益细菌的生长或活动。
低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)是被最广泛研究的益生元并且具有已被证实的促益生菌生长作用。
低聚果糖或FOS是益生元，其也被称为果寡糖或寡果糖，因为其为可以用作甜味剂的果糖低聚糖。低聚果糖作为消费者倾向使用低热量甜味剂的对策而出现于20世纪80年代。商业上生产的低聚果糖(FOS)是通过许多植物中存在的菊粉分子的提取和水解过程以及蔗糖分子的转果糖作用的酶促反应而获得的。菊粉是一种果糖聚合物，或多聚果糖，聚合度为10至60。菊粉也可以通过化学方法和酶促方法水解成较小的分子，从而产生具有下列通式结构的低聚糖的混合物：葡萄糖-果糖或Gli-Frun(缩写GFn)和Frum(Fm)，n的范围为2至9，并且m的范围为2至10。该过程在自然界中自然发生，因此这些低聚糖也可以存在于许多植物中，例如朝鲜蓟、菊苣和龙舌兰。商业产品的组合物可能包含蔗果三糖(GF2)、蔗果四糖(GF3)、呋喃果糖化的蔗果四糖(GF3)、菊粉二糖(F2)、菊粉三糖(F3)和菊粉四糖(F4)。第二种类型的FOS是由存在于许多微生物(如黑曲霉菌(Aspergillus niger)、曲霉菌(Aspergillus sp.)、短梗霉菌(Aureobasidium sp.))中的p-呋喃果糖(转化酶)和果糖基转移酶的转果糖作用而获得的。该方法产生通式GFn的混合物，n的范围为1至5。将所有这些异构体和低聚物称为FOS。
体外增殖研究表明，FOS中短链聚合物的浓度越高，即GFn通式中的n越小，则FOS的促益生菌生长作用越大。这意味着由短链聚合物链(如GF2、GF3和GF4)组成的FOS可实现乳杆菌属和双歧杆菌属细菌的较大规模的菌群生长。
由于低聚果糖的分子构象包含糖苷键，因而低聚果糖可以抵抗由消化系统的酶和胃液和胆汁盐所致的水解作用。在结肠中，低聚果糖被厌氧细菌发酵。低聚果糖代表低卡路里食物，并且还有益于膳食纤维部分。
FOS和菊粉存在于许多植物和食物中，如蓝色龙舌兰、香蕉、洋葱、菊苣、大蒜、芦笋、雪莲果、蜂蜜、韭菜，还存在于谷粒和谷物中，如小麦和大麦。在菊苣、朝鲜蓟、雪莲果和蓝色龙舌兰中存在最高浓度的FOS。
在日本，自1990年以来，FOS已被公认为能够增加胃肠道健康的重要益生元，并且已被提议作为治疗真菌感染的补充剂。
许多研究表明，FOS和菊粉可促进小肠中的钙和其他矿物质如镁的吸收增加。发生该现象是由于通过微生物群使这些糖发酵，从而产生了较低的pH或酸。由于这些矿物质是在酸性pH中最易溶的矿物质，因而其能够更好地被生物体利用，因此所述矿物质可以更好地被吸收进入血液。
低聚半乳糖(GOS)被称为低聚半乳糖基乳糖、寡聚半乳糖、乳果糖、低聚乳糖或反式低聚半乳糖(TOS)，并且也属于促益生菌生长的益生元类。根据链长和键的类型，低聚半乳糖(GOS)组分的组成在单体单元之间有所不同。通常，通过酶β-半乳糖苷酶对乳糖(牛乳的一种成分)进行酶促转化来产生低聚半乳糖。但在乳果糖的情况下以及天然存在于大豆中的情况下，也可以通过乳糖的化学异构化来产生低聚半乳糖。
GOS通常包含由转半乳糖基反应产生的半乳糖单元的链，该链具有末端葡萄糖单元。然而，根据所用的β-半乳糖苷酶的类型，GOS聚合的程度可能有显著差异，范围为2至9个单体单元。大豆中存在的GOS分子由于其为α-低聚半乳糖而不同于酶促反应产生的GOS。α-低聚半乳糖中有棉子糖、水苏糖、毛蕊花糖和蜜二糖。α-低聚半乳糖包含通过α-1,6-键与蔗糖分子连接的半乳糖分子。然而，以与其他种类相同的方式，α-低聚半乳糖也对消化系统的酶具有抗性并且可被肠道细菌发酵。
对于鸟类和鱼类，即对于非哺乳动物，乳糖本身被认为是具有促益生菌生长作用的益生元，并且可被名称GOS所涵盖。原因是非哺乳动物不产生乳糖酶，乳糖酶是能够消化乳糖的酶，这使得乳糖能够完整地到达大肠并且被乳杆菌属和双歧杆菌属的细菌发酵。可以通过以下事实来解释乳糖的“益生元”效果：沙门氏菌属的细菌不能代谢乳糖，而乳杆菌属和双歧杆菌属则能够间接地诱发由其所激发的3种作用机制，如前所述。
同样由于GOS中存在的糖苷键，GOS可广泛地抵抗由唾液和消化道或肠道的酶所致的水解，从而可以实际上完整地几乎到达大肠的末端。例如，人类的肠包含约300至500种不同的细菌种类，其可分为有益的(如双歧杆菌和乳杆菌)和有害的(如梭菌、沙门氏菌和大肠杆菌)。由于低聚半乳糖或GOS为益生元，因而将其定义为这样的不易消化的食物成分：其有益于宿主细菌，促进结肠中的宿主细菌的生长和活动。有益于健康的方式之一是益生元通过其发酵而产生有机酸。简言之，益生元能够抑制有害细菌的生长，促进免疫功能和必需营养素的吸收以及某些维生素的合成。
研究表明，GOS对于改善人类和动物肠道中钙的吸收有很大帮助，并且有迹象表明有可能改善镁的吸收。
对于使用低聚甘露糖(MOS)改善胃肠道健康的兴趣始于20世纪80年代。当时科学家发现MOS甘露糖可以抑制由沙门氏菌引起的感染。研究表明，沙门氏菌可通过1型菌毛的突出物与甘露糖结合，从而降低肠道病原体定植的风险。不同类型的甘露糖与1型菌毛的相互作用不同。酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)细胞的壁上存在的形式(α-1,3和α-1,6支化甘露聚糖)在病原体连接中是有效的。当细菌与甘露糖结合时，细菌被含MOS的颗粒物理地且明确地捕获，并与粪便一起排泄到消化道外。对于沙门氏菌和大肠杆菌的几个种类和血清型，通过凝集的幅度和强度来实现测量各MOS来源效率的方法。
MOS对动物特别重要，因为肠道健康使得饲料成分能够更好地被吸收。几十年来，向动物饲料组合物中以非治疗性预防水平添加抗生素来预防疾病，从而提高饲料的饲料转化率并加速生长，进一步提高动物饲养者的盈利率。今天，世界范围内的趋势是希望阻止这种操作，因为其大大增加了对抗生素具有抗性的细菌的数量，这些细菌被传播并且可能对人类造成严重风险。这一事实激发了人们对开发功能性食品的兴趣，其中MOS是能够替代动物饲料中抗生素的主要益生元之一。研究表明，MOS使鸡、猪和产蛋母鸡的肠壁中的细菌固定受到损害，并且特别是降低了几种类型的沙门氏菌(导致症状为腹泻的动物中的动物传染病)以及大肠杆菌(E.coli)、梭菌的患病率和浓度。研究人员还发现MOS通过保护动物肠道微绒毛而促进粘液分泌增加。
β-葡聚糖包含天然存在于谷物、酵母菌、细菌和真菌的细胞壁中的一组β-D-葡萄糖多糖，β-葡聚糖根据其来源而表现出不同的物理化学性质。
通常，β-葡聚糖具有1,3-β-糖苷型键的直链结构，这些β-葡聚糖的分子量、溶解度、粘度、支化度、胶凝性质有所不同，从而可对动物的生理机能产生几种作用。
一些研究报道了β-葡聚糖的潜在健康影响。当每天摄入至少3g含有β-葡聚糖的燕麦纤维时，可以降低血液中饱和脂肪的水平并且降低患心脏病的风险。其他研究表明，含有β-葡聚糖的谷物(如燕麦)也可以起到免疫调节剂的作用，并可作为能够降低胆固醇的食物/成分。其中，β-葡聚糖可用作营养品、化妆品中的增稠剂、可溶性纤维的补充剂等。
β-葡聚糖代表这样的排列：在直线连接每一位碳的D-葡萄糖环的六个侧面上，虽然最常见的β-葡聚糖在其结构中包含1,3型糖苷键，但是根据来源而存在差异。虽然理论上β-葡聚糖是由β-型糖苷键连接的D-葡萄糖多糖，但并非所有β-D-葡萄糖多糖都归类为β-葡聚糖。例如，纤维素不是典型的β-葡聚糖，因为纤维素不溶并且没有表现出其他谷物或燕麦β-葡聚糖的相同的物理性质和化学性质。β-葡聚糖可以呈现由蛋白质组成的分支，如多糖-K的情况。
β-葡聚糖和甘露聚糖是酵母菌和真菌的细胞壁结构的一部分。对于这些元素的工业提取和益生元的生产而言，最常见和期望的是从酵母菌属和念珠菌属的酵母菌中提取的β-葡聚糖和甘露聚糖。
文献JPS 61199752使用接种有短梗霉菌株的精米培养物来获得富含低聚果糖和β-1,3-1,6-葡聚糖的食物。
文献US 2002061345涉及获得用于预防胃部疾病或肠道疾病的家禽饲料添加剂的方法，该方法包括对含有低聚糖和多糖并可能还含有β-葡聚糖的啤酒酵母原料进行过滤。
1997年的文献JPH 10215790教导了如MOS、FOS、GOS之类的低聚糖；和诸如丙酸、甲酸和柠檬酸之类的酸化剂，以及产生乳酸、丁酸盐和双歧杆菌的细菌在进行热处理的饲料中的用途。
1997年的文献JPH 10276740教导了含有β-1,3-1,6-葡聚糖的食品或饮料的制备，其中β-1,3-1,6-葡聚糖得自含有低聚果糖的短梗霉菌溶液。
文献WO 0008948涉及用于膳食或药物食品的碳水化合物混合物，该混合物具有混合物的90％的组分(A)，其可包含具有2至6个单元的低聚糖或单糖；以及组分(B)，其由含有多于7个单元的多糖组成，占总混合物的10％，80％至100％的(A)为GOS，并且80％至100％的碳水化合物(B)为FOS。
文献WO 2012021783和WO 2013142792涉及含有碳水化合物和蛋白质的生物材料的干燥稳定化组合物，所述蛋白质包括水解蛋白，所述碳水化合物为多糖、低聚糖或二糖等。
文献US 2012121621涉及包含益生元组分的协同组合物，所述益生元组分选自果糖聚合物GFn和Fm，其含有末端基团葡萄糖(G)或不含末端葡萄糖基团，并且益生元的组的一种或多种组分由以下物质构成：改性淀粉及其部分水解产物、部分水解的菊粉、天然寡果糖、低聚果糖(FOS)、乳果糖、半乳甘露聚糖及其合适的部分水解产物、难消化的聚葡萄糖、乙酰甘露聚糖、几种树胶、不易消化的糊精及其部分水解产物、反式低聚半乳糖(GOS)、低聚木糖(XOS)、β-葡聚糖及其部分水解产物，(如果需要的话)连同植物甾醇/植物雌酚组分及其合适的酯，以及(如果需要的话)其它植物提取物、矿物组分、维生素和添加剂。
现有技术的许多产品以组合物的形式呈现，其涉及以可供选择的方式使用几种益生元。例如，特定组合物可包含FOS或GOS或MOS。而不是共同地，(例如)包含FOS和GOS和MOS的组合物。
现有技术的许多产品以组合物的形式呈现，其表现出具有获得益生元的过程类型的结果特征的产品，获得益生元的过程采用的原料类型(甘蔗、或玉米、或龙舌兰、或大米)、酵母菌和酶的类型不同，并且如温度、发酵时间、使用的添加剂等工艺条件也彼此不同。
通用的益生元术语(如FOS、MOS、GOS等)，在其组合物中隐藏复杂性，并且很少是纯的。而即使是纯的，几种聚合物也具有其所属的组的通用名称，如乳果糖的情况和乳糖本身的情况，其被本领域技术人员称为GOS。除此之外，本领域技术人员将FOS称为产品，好像其为单一化合物而不是复杂的聚合物混合物，并且仍然具有不同的来源，并且将其性能与一般的微生物进行比较，而不是考虑到例如，MOS对具有1型菌毛的细菌具有更好的作用，β-葡聚糖用于促进吞噬作用，而FOS和GOS具有促益生菌生长作用。不能对FOS、MOS、GOS和β-葡聚糖的作用进行线性比较，既不能单独地也不能相互地进行比较。
除此之外，由于FOS自身的获得方法(使用源自酵母菌的细胞壁的低聚甘露糖来获得FOS)，FOS通常在其制剂中包含MOS。
该行业的最大限制因素是所使用的益生元的价格，这使得不可能将益生元用作抗生素和有机酸的替代物，抗生素和有机酸更廉价并且表现出良好的效率，但是会导致细菌产生抗性。此外，对动物(如慢性头痛和胃灼热)和人类(如抗生素抗性细菌)会产生副作用。
发明内容
本发明的目的
本发明开发了一种用作动物饲料促生长添加剂的组合物，该组合物可表现出以下性质或优点：
A-在其制剂中含有特定量的益生元：
具有独特的作用机制，在动物微生物群的广谱细菌中，能够在几个方面起作用，并且表现出与促生长抗生素的功效相当或更高的功效；
B-代表肠道微生物群调节产品：含有一定多样性的益生元类型，能够在这些益生元类型之间产生协同作用，其具有强的生长促进以及减少有害细菌群(特别是不同的沙门氏菌和大肠杆菌种类和血清型)的作用，同时作用于5个方面：
*刺激免疫系统；
*引起具有1型菌毛的细菌的凝集；
*促进益生元对有害细菌的竞争性排斥；
*提高盲肠中短链有机酸的产量；
*增加肠壁的保护性粘液和绒毛的产生。
C-从长远来看是有效的：由于目前抗生素及其替代品的策略是基于使用单一的杀菌物质，因而从长远来看是无效的，因为在构成肠道微生物群的生物体中，存在对上述物质具有抗性的对象的选择。
D-用于动物营养的最终成本较低：最重要的是该组合物所使用的益生元和比例能够容许其用于动物饲料行业的大规模使用的最终成本。
本发明的简述
本发明开发了益生元、免疫调节和生长促进剂组合物以及对来自肠道微生物群(特别是动物)的有害细菌的菌群控制，该组合物具有与促生长抗生素的作用类似的作用，但具有不同的作用机制，该组合物包括如下所示的以下组分：
(a)低聚果糖(FOS)；
(b)低聚半乳糖(GOS)；
(c)低聚甘露糖(MOS)；
(d)1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖。
具体实施方式
免疫调节和生长促进剂组合物以及对动物肠道微生物群的有害菌群(包括沙门氏菌和大肠杆菌的不同种类和血清型)的控制，该组合物的生长促进作用类似于或优于用于此作用的促生长抗生素(GPA)的生长促进作用。该组合物的各组分具有不同的作用机制，并且这些作用机制之间存在协同作用。该组合物包含：
(a)低聚果糖(FOS)；
(b)低聚半乳糖(GOS)；
(c)低聚甘露糖(MOS)；
(d)1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖。
根据本发明的一个实施方案，该组合物包含以下组分：
(a)低聚果糖(FOS)；
(b)低聚半乳糖(GOS)；
(c)甘露寡糖(MOS)；
(d)1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖；
(e)具有促益生菌生长作用(bifidogenic action)的其他益生元。
出于本发明的目的，FOS和GOS代表单一组分并且具有相同的作用机制，其产生促益生菌生长作用，即，供养并促进几种有益细菌(主要是乳杆菌属和双歧杆菌属)的生长。当FOS和相关的GOS以其广义(即，组成这些通用名称中的每一种的各聚合物中的一种或多种)使用时，可得到组合物的最大效果。因此，出于本发明的目的，还提供了β-葡聚糖和MOS以及[FOS和/或GOS]的组合物。该组合物可能还含有其他益生元组分，如乳糖、乳果糖、菊粉、XOS(低聚木糖)、聚葡萄糖和其他具有促益生菌生长作用的组分。
构成本发明的促益生菌生长的益生元(主要由FOS和GOS表示)的目的是促进肠道的盲肠中的乳杆菌和双歧杆菌的菌群强大。
这些有益细菌菌群的大幅增长旨在竞争性排斥有害细菌，使粪便与肠壁接触的区域中的粪便酸化，增加保护性粘液的产生，以及肠绒毛的数量和大小。所有这些益处旨在改善饲料转化率并有助于控制有害细菌，特别是沙门氏菌属、梭菌属和大肠杆菌属的细菌。
低聚甘露糖(MOS)的作用机制是具有1型菌毛的细菌的凝集，这些细菌(诸如沙门氏菌属和大肠杆菌属)是有害的，因为这些细菌会粘附至肠壁而引起肠炎，其会妨碍饲料转化率的提高。MOS的第二作用机制是抑制某些真菌的存在，对于改善饲料转化率而言，同样不希望存在真菌。
1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖的作用机制一般是对系统免疫性的调节，尤其是与消化系统相关的系统，从而刺激巨噬细胞的增殖及其对粘附在肠壁或最终侵入淋巴系统的有害细菌的吞噬活性。对于改善饲料转化率而言，粘附在肠壁和最终侵入淋巴系统两者都是不希望的。
根据本发明的一个实施方案，用于控制肠道微生物群的有害细菌菌群的免疫调节和生长促进组合物包含以下基本组分：
(a)低聚果糖(FOS)；
(b)低聚半乳糖(GOS)；
(c)低聚甘露糖(MOS)；
(d)1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖；
(e)具有促益生菌生长作用的益生元，例如：乳糖、乳果糖、菊粉、XOS(低聚木糖)、聚葡萄糖和具有促益生菌生长作用的其他益生元。
根据本发明的另一个实施方案，用于肠道微生物群的有害细菌菌群的免疫调节和生长促进及控制组合物包括以下组分：
(a)一种或多种益生元，选自：FOS(低聚果糖)、GOS(低聚半乳糖)、乳糖、乳果糖、菊粉、XOS(低聚木糖)、聚葡萄糖和具有促益生菌生长作用的其他益生元；
(b)低聚甘露糖(MOS)；
(c)1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖。
本发明的中心论点为：当一起使用时，组合物的益生元组分的作用之间存在协同作用。以下实验(实施例1)表明，单独使用时，组合物的所有组分都具有生长促进作用。然而，当将本发明的组合物的生长促进剂性能与其各组分单独的性能进行比较时，在相同剂量下，显然组合物的性能更高。
在根据本发明的组合物的实施例中呈现的实验表明，本发明的组合物比促生长抗生素(GPA)具有更高的饲料转化率而不会产生GPA所产生的副作用。本发明的目的是提供GPA的替代物，该替代物更为适合并且不具有促生长抗生素的缺点或副作用。
根据实施例中所示的另一个实验，根据本发明的组合物还可起到减少沙门氏菌属和梭菌属细菌菌群的辅助作用。目前，这些细菌受治疗性抗生素控制，大部分的治疗性抗生素对沙门氏菌属的某些种类和血清型已经不再有效。这给人类粮食安全带来了更大的风险。因此，本发明的另一个目的是帮助控制沙门氏菌属和梭菌属的菌群并提高用于该目的的治疗性抗生素的效率。
该组合物可进一步包含酸化剂(短链有机酸)、矿物质(无机形式或与有机分子结合)、益生元、单宁、精油等。
根据本发明的优选实施方案，用于控制动物微生物群的有害细菌菌群的免疫调节和生长促进剂组合物包含以下组分：
(a)具有短链聚合物的低聚果糖(FOS)和/或低聚半乳糖(GOS)；
(b)从酿酒酵母菌中提取的低聚甘露糖(MOS)；
(c)从酿酒酵母菌中提取的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖，
(d)具有促益生菌生长作用的其他益生元。
本发明组合物的FOS或低聚果糖应优选仅包含短链聚合物的类型(即包含GF2、GF3和GF4的类型)，其具有较强的促益生菌生长作用。优选地，这些物质衍生自由短梗霉菌属的酵母菌所产生的酶引起的甘蔗蔗糖的发酵和生物转化。虽然不是优选的，但是本发明的组合物的FOS组分也可使用其他类型的提取自植物的FOS或其他类型的FOS产品，所述FOS产品来自通过其他种类的酵母菌或细菌而进行的其他糖类的酶促转化。
本发明的组合物的GOS或低聚半乳糖负责增强FOS的促益生菌生长作用，因为两者的组合表现出比它们单独每一者更强的促益生菌生长作用。在这种情况下，包括乳果糖和乳糖之内的连接至葡萄糖或未连接至葡萄糖的半乳糖聚合物都包括在本发明的范围内。出于本发明的目的，GOS应优选来源于牛乳乳糖的酶促转化。虽然不是优选的，但是也可以使用其他类型的GOS，例如用来自其他物种的乳品中的乳糖得到的GOS，或通过细菌或酵母菌的生物转化，甚至通过乳糖的化学异构化得到的GOS。此外，出于本发明的目的，虽然相比于其他类型的GOS，乳糖的促益生菌生长作用适当较弱，但在用于非哺乳动物营养(家禽、猪和鱼)的组合物中，可将乳糖用作GOS。
本发明的组合物的MOS或低聚甘露糖负责使具有1型菌毛的细菌凝集，并且MOS或低聚甘露糖必须来自酵母菌属或念珠菌属的酵母菌细胞壁。优选地，来自由甘蔗产生乙醇的酿酒酵母菌。出于本发明的目的，优选地，必须从由添加到酿酒酵母菌上的商业化蛋白酶的作用促进的水解作用中提取MOS。虽然不是优选的，但是在本发明的组合物中也可使用来源于其他酵母菌种类的以及通过其他提取方法得到的其他类型的MOS。包括完整的干酵母菌和酵母菌的非水解细胞壁中所含的MOS，其通常产生于不同的发酵液中，无论是在初级发酵或二级发酵中。
本发明的组合物的β-葡聚糖负责刺激免疫系统，并且必须来源于由甘蔗产生乙醇的酵母菌属或念珠菌属(优选酿酒酵母菌属)的酵母菌细胞壁提取物。出于本发明的目的，β-葡聚糖的提取和分级的优选方法基于使用添加到酿酒酵母菌属的酵母菌上的商业化蛋白酶和β-葡聚糖酶，所述酵母菌由甘蔗产生乙醇。虽然不是优选的，但是在本发明的组合物中也可使用来自其他种类的发酵液的初级发酵或二级发酵的、来自其他物种并由其他方法(包括非酶促方法)提取的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖。
对肠道微生物群的有害细菌菌群还具有相同的免疫调节和控制功能的根据本发明的组合物可包含无机形式或与有机分子相关的具有免疫调节作用的矿物质微量营养素，优选螯合的锌和铜以及有机硒。
根据本发明的组合物以有计划的比例或含量包含益生元，使用不同成本和来源的成分以最终获得在控制有害细菌菌群(包括具有1型菌毛的细菌，如沙门氏菌和大肠杆菌的种类和血清型)方面具有最大功效的产品，确定了最终产品的竞争价值，从而得到作为目前用作动物饲料的生长促进剂的抗生素甚至有机酸(其会引起肠道酸性和动物不适)的替代物的解决方案。
相对于组合物的总质量，将纯的组分之中的最大质量含量和最小质量含量示于下表1中：
表1
(*)出于本发明的目的，FOS和GOS是可互换的。例如，可以通过具有1％GOS和2％FOS的组合物得到3％GOS的最小含量。或者，通过具有3％FOS的组合物得到3％GOS的最小含量。
根据本发明的优选实施方案，将纯的组分的含量列于下表2中：
表2
(*)出于本发明的目的，FOS和GOS是可互换的。例如，可以通过具有4％GOS和5％FOS的组合物得到9％GOS的最小含量。或者，通过具有9％FOS的组合物得到9％GOS的最小含量。
根据本发明的另一个实施方案，纯的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖:MOS:GOS:FOS组分之间的质量比例范围可以为：1.1至2.0的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖:0.5至1.0的MOS:1.1至3.5的GOS:1.0至4.0的FOS。优选地，混合物组分之间的质量比例为：1.2至1.8的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖:0.6至0.9的MOS:2.0至3.5的GOS:1.5至3.8的FOS。而且，更优选地，以整数表示时，1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖:MOS:GOS:FOS之间的质量比例遵循2:1:3:3的比例。下表3示出了这些比例。
表3-(β-葡聚糖比例:MOS:GOS:FOS)
根据畜牧生产的类型和其注定的目的，本发明的主题的组合物中的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖:MOS:FOS:GOS的比例可以改变。因此，建立恰当的范围非常重要。
根据畜牧生产的类型和其使用目的，本发明的组合物旨在以1.5kg/t至5.0kg/t饲料的包含率(inclusion rate)使用。因此，评价组合物存在或遵循上文确定的最大限度和最小限度的一种方法是凭借动物饲料中组合物的纯的组分的含量。下表4示出了动物饲料中组合物组分的极限水平。
表4-(配给中的饲料，单位为g组分/t配给)
在打算使用组合物的不同类型的畜牧生产中，我们可以提及：鸡、产蛋母鸡、猪、鱼、宠物等。
以下实施例仅用于说明本发明，不应解释为限制本发明的效果。
实施例1：
已经开发了根据本发明的组合物用于与其他促生长添加剂进行比较，所述组合物采用下表5中所示的起始材料：
表5-实施例1的组合物
如下表6中所示，在最终组合物中，最终组合物具有根据本发明的组分的质量含量：
表6-实施例1的组分含量
将实施例1的组合物作为生长促进剂添加剂在肉鸡中进行试验，并将其性能与来自仅含有β-葡聚糖和甘露聚糖的组合物以及仅含有FOS和GOS的组合物的促生长抗生素的性能进行比较。
共计使用Cobb谱系的1,250只雄性肉鸡。将这些鸡分5组进行处理，每组处理重复10次，每次25只鸡。
试验的处理如下：
T1-无GPA的基础饮食(阴性对照组-NC)
T2-有GPA的基础饮食(阳性对照组-PC)-Surmax-(50g/t)
T3-NC+YES葡聚糖MOS-(2kg/t)
T4-NC+YES FOS 60-(0.2kg/t)+YES GOS 38-(1.8kg/t)
T5-NC+实施例1的组合物-(2kg/t)
处理所得的结果如下表7所示：
表7-处理结果
从上表7中所示的实验结果可以得出结论，所有的添加剂都起作用。GPA、仅含有1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖和MOS(GlucanMOS)的组合物以及仅含有FOS和GOS的组合物在饲料转化率方面具有相似的性能。根据本发明的实施例1的组合物表现出优于所有其他处理的性能。当使用相同剂量的所测试的益生元添加剂时，即，在仅具有1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖和MOS的饲料组合物(T3)中、在仅具有FOS和GOS的组合物(T4)中以及在根据本发明的具有1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖和MOS和FOS和GOS(T5)和组合物中均使用2kg/t，如果与这些组分单独以单一组分使用时的表现相比，则可以得出这样的结论：β-葡聚糖、MOS、FOS和GOS之间存在协同作用。
实施例2：
已经开发了根据本发明的组合物，以与采用下表8中所示的原料的生长促进剂抗生素进行比较：
表8-实施例2的组合物
如下表9中所示，在最终组合物中，最终组合物具有根据本发明的组分的质量含量：
表9-实施例2的组分含量
实施例3：
已经开发了根据本发明的组合物，其使用下表10中所示的原料：
表10-实施例3的组合物
如下表11中所示，在最终组合物中，最终组合物中具有根据本发明的组分的质量含量：
表11-实施例3的组分含量
将实施例2和3的制剂施用于商业化的肉鸡，每吨饲料包含2kg上述制剂。结果示于以下表12(含有杆菌肽锌抗生素作为生长促进剂添加剂的饮食)、表13(含有实施例2的组合物作为生长促进剂添加剂的饮食)和表14(含有实施例3的组合物作为生长促进剂添加剂的饮食)中。
表12-用抗生素处理的结果(**)
表13-用实施例2的组合物处理的结果
表14-用实施例3的组合物处理的结果
注意：
(*)-沙门氏菌受控效率指标，通过进行'propé'[鞋套]拭子擦拭试验来测量。抗生素＝100
(**)-杆菌肽锌
以上表12、表13和表14中所示的肉鸡饲料中的实施例2和3的组合物、促生长添加剂的试验结果表明，含有根据本发明的实施例2和3的组合物的处理比含有抗生素作为生长促进剂的处理结果更好，即使是在控制沙门氏菌方面亦然。尽管用实施例2的组合物处理的动物的最终体重略低于用抗生素处理的动物的最终体重。
实施例4：
已经开发了根据本发明的组合物，其使用下表15中所示的原料：
表15-实施例4的组合物
如下表16中所示，根据本发明，最终组合物示出了最终组成的组分的质量含量：
表16-实施例4的组分含量
在仔猪中对实施例4的组合物进行试验，以评价实施例4的组合物与生长促进剂抗生素(GPA)相比以及与丁酸钠相比的性能比(performance ratio)。将所有物质添加到各组处理的配给中作为促生长添加剂。
63只仔猪在22日龄时断奶，起始平均体重为5.48kg，雄性和雌性均有，PIC遗传。通过性别将动物分离并分配到3组进行处理，在整个期间(22至64天龄)，每组处理重复7次，每次3只动物。饮食配方不含氧化锌或任何其他抗菌剂。
处理如下：
T1：基础饮食+GPA(粘菌素8％-40ppm)
T2：基础饮食+丁酸钠30％(1kg/t)
T3：基础饮食+实施例4的本发明的组合物(2kg/t)
结果如下：
GDP＝以克/动物/天为单位的日增重
CA＝饲料转化率
上表17的结果表明，根据本发明的实施例4的组合物表现出比促生长抗生素和丁酸钠高得多的饲料转化率(CA)性能。尽管处理的每日体重增重之间没有统计学上的显著差异。
上表18的结果表明，实施例4的组合物对仔猪腹泻的控制比抗生素(GPA)和丁酸钠高得多。这是实施例4的组合物能够更有效地作为工具以控制有害细菌的信号，其解释了更高的饲料转化率。
上表19的结果表明，实施例4的组合物使猪的盲肠中具有更高的短链脂肪酸产量。这种较高的短链脂肪酸产量也可用于解释较低的腹泻发生率和较高的饲料转化率，因为其可能会降低肠道pH值，使得环境不适合引起腹泻的有害细菌生存，并增加营养素的吸收。
实施例5、6和7：
根据本发明制备三种益生元组合物，将其作为促生长添加剂而在已接种肠炎沙门氏菌的鸡中进行试验。组合物使用下表20中列出的原料。
表20-实施例5、6和7的组合物
如下表21所示，实施例5、6和7的组合物示出了根据本发明的最终组合物的组分的质量含量：
表21-实施例5、6和7的组分含量
将实施例5、6和7的组合物用作鸡生长用饲料的促生长添加剂(即，在生命的最初28天期间)，以评价生产性能和对肠炎沙门氏菌的控制。将商业化Ross谱系的共计300只肉鸡分为5组进行处理，每组处理重复6次，每次10只动物。在第四天，所有的鸡都接种了肠炎沙门氏菌。每周进行体重控制、采食量和'propé'[鞋套]拭子擦拭以评价家禽床(poultrybed)中沙门氏菌的存在。
处理如下：
T1：基础饮食+抗生素Fosbac 350-30mg/t
T2：基础饮食+YES葡聚糖MOS-2kg/t
T3：基础饮食+实施例5的本发明的组合物-2kg/t
T4：基础饮食+实施例6的本发明的组合物-2kg/t
T5：基础饮食+实施例7的本发明的组合物-2kg/t
得到的结果如下：
表22-处理结果
上表22的结果表明，与使用抗生素的处理的性能相比，实施例5、6和7的组合物的饲料转化率(FC)更高。在所测试的组合物中，实施例6的组合物表现出更好的饲料转化率，从而证实当使用相似比例的FOS和GOS时可得到最佳性能和最佳的促益生菌生长作用。
表23-在家禽床中重新分离肠炎沙门氏菌。'propé'[鞋套]拭子擦拭的阳性试验。
上表23中的结果示出了各组处理的家禽床中存在的肠炎沙门氏菌的减少速率。结果表明，使用实施例7的组合物作为生长促进剂添加剂的处理在消除沙门氏菌方面表现出最高功效的处理。这可能表明，除了促进生长之外，当需要控制沙门氏菌时，具有较高FOS水平的组合物作用最为明显。
实施例8、9和10：
根据本发明制备三种益生元组合物，将其作为促生长添加剂而在已接种海德堡沙门氏菌(Salmonella heidelbergii)的鸡中进行试验。组合物使用下表24中列出的原料。
表24-实施例8、9和10的组合物
如下表25中所示，实施例8、9和10的组合物示出了根据本发明的最终组合物的组分的质量含量：
表25-实施例8、9和10的组分含量
将实施例8、9和10的组合物用作鸡生长用饲料的促生长添加剂(即，在生命的最初28天期间)，以评价组合物对海德堡沙门氏菌的控制。在生命的第四天，20％的鸡接种了海德堡沙门氏菌。在28天结束时，收集来自鸡的盲肠的排泄物并对沙门氏菌和亚硫酸盐还原梭菌的菌落形成单位(CFU)进行计数。
处理如下：
T1：基础饮食+感染海德堡沙门氏菌(SH)-无GPA(促生长抗生素)
T2：基础饮食+感染SH+APC(Enramicima 8ppm)
T3：基础饮食+感染SH+丁酸钠(1.5kg/t饲料)
T4：基础饮食+实施例8的本发明的组合物-3kg/t
T5：基础饮食+实施例9的本发明的组合物-3kg/t
T6：基础饮食+实施例10的本发明的组合物-3kg/t
T7：基础饮食+实施例9的发明组合物-3kg/t+益生菌
得到的结果如下：
表26-实施例8、9和10的处理的结果
(*)-含量单位为g/t饲料
上表26的结果表明，在控制海德堡沙门氏菌和亚硫酸盐还原梭菌方面，实施例8、9和10的组合物与生长促进剂抗生素(GPA)和丁酸钠同样有效。含有最高浓度FOS的组合物10在控制沙门氏菌和梭菌方面是最有效的，从而再次表明根据本发明的含有更高水平的FOS的组合物更有助于控制沙门氏菌属和梭菌属的细菌。向组合物9中添加益生菌对改善其性能没有帮助。
实施例11、12、13、14、15和16
根据本发明制备六种益生元组合物，将其作为促生长添加剂而在产蛋母鸡中进行试验。试验的目的是比较含有不同类型益生元的制剂的性能及其在产蛋母鸡的生产性能方面的促益生菌生长作用。组合物使用下表27中列出的原料：
表27-实施例11、12、13、14、15和16的组合物
如下表28中所示，实施例11、12、13、14、15和16的组合物示出了根据本发明的组合物的组分的质量含量(g/kg组合物)：
表28-实施例11、12、13、14、15和16的组分含量(g/kg)
在商业化农场中，在根据生物系统的规则(即，不使用抗生素)在生产系统下，将根据本发明的不同组合物作为生长促进剂或治疗剂在产蛋母鸡中进行试验。所测试的组合物在其组分中具有几种类型的促益生菌生长的益生元，这些益生元为FOS、GOS、XOS、乳果糖和乳糖。该实验的目的是评价这些益生元的几种剂量和组合在生产的最初150天中与产蛋母鸡的饲料转化率相关的性能。为了计算饲料转化率，对产蛋母鸡的体重增重及其在该期间的产蛋量的重量进行评价。该实验使用28组鸡(分为7组进行处理，每组处理重复4次)，每组含有118只产蛋母鸡，Lohmann遗传，生命为21周。
处理如下：
T1-家禽基础饮食(无GPA、丁酸和精油)
T2-基础饮食+3kg/t的实施例11的组合物(β-葡聚糖+MOS+FOS+GOS+乳糖)
T3-基础饮食+3kg/t的实施例12的组合物(β-葡聚糖+MOS+FOS+乳果糖)
T4-基础饮食+3kg/t的实施例13的组合物(β-葡聚糖+MOS+XOS+乳果糖)
T5-基础饮食+3kg/t的实施例14的组合物(β-葡聚糖+MOS+乳果糖+乳糖)
T6-基础饮食+3kg/t的实施例15的组合物(β-葡聚糖+MOS+XOS+乳糖)
T7-基础饮食+3kg/t的实施例16的组合物(β-葡聚糖+MOS+FOS+乳糖)
得到的结果为下表29、30、31、32和33中所示的结果：
表29–产蛋母鸡的平均体重(克体重/产蛋母鸡)
初始值 1至30天 31至60天 61至90天 91至120天 121至150天 最终值
对照组 1,453 1,505 1,625 1,765 1,848 1,856 1,859
实施例11 1,463 1,555 1,669 1,802 1,878 1,878 1,877
实施例12 1,447 1,537 1,654 1,793 1,866 1,862 1,868
实施例13 1,441 1,538 1,654 1,784 1,866 1,872 1,873
实施例14 1,475 1,528 1,646 1,781 1,861 1,860 1,856
实施例15 1,465 1,534 1,641 1,783 1,861 1,865 1,864
实施例16 1,444 1,552 1,662 1,791 1,872 1,871 1,872
表30-鸡蛋的平均重量(g/蛋)
0至30天 31至60天 61至90天 91至120天 121至150天 平均值
对照组 47.0 53.5 57.0 60.2 61.0 57.1
实施例11 48.0 54.4 57.9 61.2 62.1 58.0
实施例12 47.3 53.9 57.4 60.9 61.8 57.6
实施例13 47.5 54.1 57.3 61.0 61.8 57.7
实施例14 47.3 53.7 57.4 60.5 61.3 57.4
实施例15 47.4 53.9 57.5 60.6 61.6 57.5
实施例16 47.8 54.4 57.7 61.3 61.9 57.9
表31-产蛋量(单位)
0至30天 31至60天 61至90天 91至120天 121至150天 合计
对照组 1,278 2,628 3,096 3,240 3,276 13,518
实施例11 1,409 2,731 3,207 3,338 3,374 14,049
实施例12 1,356 2,694 3,177 3,296 3,353 13,876
实施例13 1,358 2,704 3,164 3,312 3,361 13,899
实施例14 1,326 2,694 3,181 3,306 3,333 13,840
实施例15 1,346 2,693 3,152 3,301 3,332 13,824
实施例16 1,399 2,709 3,196 3,330 3,364 13,998
表32-采食量(kg)
0至30天 31至60天 61至90天 91至120天 121至150天 合计
对照组 386 417 452 474 476 2,204
实施例11 390 409 439 463 466 2,166
实施例12 399 423 462 483 479 2,247
实施例13 397 425 461 483 477 2,244
实施例14 398 428 456 477 481 2,240
实施例15 395 427 452 477 478 2,229
实施例16 393 422 416 463 473 2,167
表33-实施例11、12、13、14、15和16的饲料转化率
0至30天 31至60天 61至90天 91至120天 121至150天 最终值
对照组 5.82 2.69 2.34 2.31 2.37 2.69
实施例11 4.95 2.52 2.18 2.18 2.23 2.51
实施例12 5.33 2.66 2.32 2.31 2.32 2.64
实施例13 5.22 2.65 2.34 2.28 2.29 2.63
实施例14 5.77 2.70 2.29 2.28 2.36 2.67
实施例15 5.48 2.70 2.28 2.28 2.32 2.64
实施例16 4.92 2.63 2.08 2.16 2.27 2.51
上表中的结果表明，作为转化提高产蛋母鸡的生产性能的促进剂，所测试的所有益生元组合物均有效。然而，实施例11和16的组合物(其为用FOS和GOS配制的组合物)比使用其他类型的具有促益生菌生长作用的益生元配制的组合物效果好得多。这证实了本发明的优选组合物(其为β-葡聚糖+MOS+FOS+GOS)是具有最佳协同作用和最高经济效率的组合物。结果还表明，对于该使用产蛋鸡母的实验，GOS 38比乳糖更有效，因为T2处理的组合物(实施例11的组合物)仅含有298g/kg总的促益生菌生长的益生元，而T7处理的组合物(实施例16的组合物)总共含有330g/kg的促益生菌生长的益生元。并且处理之间没有统计学上的显著差异。
实施例17,、18和19：
根据本发明制备三种益生元组合物，将其作为促生长添加剂在猪中进行试验。该试验的目的是比较含有不同水平的FOS和β-葡聚糖的制剂在替代促生长抗生素中的效率。组合物使用下表34中列出的原料：
表34-实施例17、18和19的组合物
如下表35中所示，实施例17、18和19的组合物示出了根据本发明的最终组合物的组分的质量含量：
表35-实施例17、18和19的组分含量
对于以组合物进行41天试验的120只PIC遗传仔猪，将它们分成雄性和雌性批次，在第21天断奶。进行5组处理，每组处理重复6次，每次4只动物。
处理如下：
T1-基础饮食+添加作为促生长抗生素的哈喹诺(Halquinol)。
T2-基础饮食+2kg/t的YES葡聚糖MOS
T3-基础饮食+2kg/t的实施例17的组合物
T4-基础饮食+2kg/t的实施例18的组合物
T5-基础饮食+2kg/t的实施例19的组合物。
得到的结果如以下表36、表37和表38中所示：
表36-最初15天的结果
处理 每日采食量(g/头) 每日体重增重(g/头) 饲料转化率
抗生素 309 243 1.28
Yes葡聚糖MOS 301 211 1.46
实施例17 305 241 1.27
实施例18 325 239 1.37
实施例19 332 249 1.38
表37-最初28天的结果
表38-实验的41天的结果
示于以上表36、表37和表38中的结果表明，含有较高FOS含量的实施例17的组合物与促生长抗生素的组合物同样有效。可能地，3kg/t饲料的较高的包含率可表现出比促生长抗生素高得多的性能。
实施例18和19的组合物表现出较低的性能，可能是由于将作为YES GOS 38的构成部分的乳糖用作了组分。作为哺乳动物的猪会产生乳糖酶。因此，乳糖没有促益生菌生长作用，其损害了含有乳糖的组合物的性能。

Claims (29)

1.一种用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，该组合物包含以下组分：
(a)低聚果糖(FOS)；
(b)低聚半乳糖(GOS)；
(c)低聚甘露糖(MOS)；
(d)1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖。
2.根据权利要求1所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，该组合物包含以下组分：
(a)低聚果糖(FOS)；
(b)低聚半乳糖(GOS)；
(c)低聚甘露糖(MOS)；
(d)1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖；
(e)具有促益生菌生长作用的其他益生元。
3.根据权利要求2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，该组合物包含以下组分：
(a)低聚果糖(FOS)；
(b)低聚半乳糖(GOS)；
(c)低聚甘露糖(MOS)；
(d)1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖；
(e)益生元，如乳糖、乳果糖、菊粉、XOS(低聚木糖)、聚葡萄糖和具有促益生菌生长作用的其他益生元。
4.根据权利要求1或2或3中任一项所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，该组合物包含以下组分：
(a)一种或多种益生元，选自：低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、乳糖、乳果糖、菊粉、XOS(低聚木糖)、聚葡萄糖和具有促益生菌生长作用的其他益生元；
(b)低聚甘露糖(MOS)；
(c)1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖。
5.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，该组合物包含以下组分：
(a)具有短链聚合物的低聚果糖(FOS)和/或低聚半乳糖(GOS)；
(b)从酿酒酵母菌中提取的低聚甘露糖(MOS)；
(c)从酿酒酵母菌中提取的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖，
(d)具有促益生菌生长作用的其他益生元。
6.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，FOS或低聚果糖包括具有较强的促益生菌生长作用的短链聚合物，即包括GF2、GF3和GF4。
7.根据权利要求6所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，FOS来源于由短梗霉菌属的酵母菌产生的酶对甘蔗蔗糖的发酵和生物转化。
8.根据权利要求6所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，FOS可以是从植物中提取的其他类型的FOS或由其他种类的酵母菌或细菌对其他糖类进行酶处理的产物。
9.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，GOS或低聚半乳糖包括连接至葡萄糖或未连接至葡萄糖的半乳糖聚合物，所述半乳糖聚合物包括乳果糖和乳糖。
10.根据权利要求9所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，GOS来源于牛乳乳糖的酶促转化。
11.根据权利要求9所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，还可以使用其他类型的GOS，例如从来自其他物种的乳品中的乳糖得到的GOS，或通过细菌或酵母菌的生物转化，甚至通过乳糖的化学异构化得到的GOS。
12.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，MOS或低聚甘露糖来源于酵母菌属或念珠菌属的酵母菌细胞壁。
13.根据权利要求12所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，MOS或低聚甘露糖来源于由甘蔗生产乙醇的酿酒酵母菌的细胞壁。
14.根据权利要求12所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，由添加到酿酒酵母菌属的酵母菌中的商业化蛋白酶的作用促进的水解中提取MOS或低聚甘露糖。
15.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，还可以使用来源于其他酵母菌种类的以及通过其他提取方法得到的其他类型的MOS，包括完整的干酵母菌和酵母菌的非水解细胞壁中所含的MOS，其通常产生于初级发酵或二级发酵时不同的发酵液中。
16.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，β-葡聚糖来源于酵母菌属或念珠菌属的酵母菌的细胞壁，优选来自由甘蔗生产乙醇的酿酒酵母菌属的酵母菌的细胞壁。
17.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖还来源于其他种类的发酵液的初级发酵或二级发酵，并且通过包括非酶促方法的其他方法进行提取的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖也可用于本发明的所述组合物中。
18.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总质量，所述组合物包含：5质量％至20质量％的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖、3质量％至11质量％的MOS(低聚甘露糖)、3质量％至45质量％的GOS和3质量％至80质量％的FOS。
19.根据权利要求18所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总质量，所述组合物包含：7质量％至16质量％的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖、4质量％至8质量％的MOS、9质量％至20质量％的GOS和9质量％至24质量％的FOS。
20.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总质量，所述组合物所含的β-葡聚糖:MOS:GOS:FOS的重量比的范围为：1.1至2.0的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖:0.5至1.0的MOS:1.1至3.5的GOS:1.0至4.0的FOS。
21.根据权利要求20所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，相对于所述组合物的总质量，所述组合物所含的β-葡聚糖:MOS:GOS:FOS的重量比的范围为：1.2至1.8的1,3β-葡聚糖和1,6β-葡聚糖:0.6至0.9的MOS:2.0至3.5的GOS:1.5至3.8的FOS。
22.根据权利要求20所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，当以整数表示时，相对于所述组合物的总质量，所述组合物所含的β-葡聚糖:MOS:GOS:FOS的重量比为比例2:1:3:3。
23.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，所述组合物包含无机、有机或螯合形式的矿物质微量营养素。
24.根据权利要求23所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，所述组合物包含螯合的锌和铜以及有机硒。
25.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，所述组合物还包含乳糖、乳果糖、菊粉、XOS(低聚木糖)和丁酸衍生物以及其他促益生菌生长作用的益生元。
26.根据权利要求1或2所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物，其特征在于，所述组合物包含酸化剂(短链有机酸)、矿物质(无机形式或与有机分子连接)、益生菌、单宁酸、精油等。
27.根据权利要求1至26所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物的用途，其特征在于，所述组合物在家畜的营养学中作为促生长添加剂而出现，所述家畜包括：鸡、产蛋母鸡、猪、鱼、宠物等。
28.根据权利要求1至26所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物的用途，其特征在于，将所述组合物用作可用于动物饲料中的添加剂，或作为生长促进剂，或作为营养品，或作为益生元，或作为添加剂而用于控制和预防动物或养殖动物肠道中的病原体细菌，特别是作为控制具有1型菌毛的细菌的辅助添加剂。
29.根据权利要求28所述的用于控制肠道微生物群中有害细菌菌群的免疫调节和促生长组合物的用途，其特征在于，所述用途特别是用于在动物营养学中控制沙门氏菌、大肠杆菌和梭菌。
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