CN109464422A - 一种丹参酮ⅱa-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法 - Google Patents

一种丹参酮ⅱa-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种丹参酮ⅡA‑壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，该制备方法利用壳聚糖微球在乙醇中脱水的溶剂置换过程，使丹参酮ⅡA分子跟随乙醇分子进入微球内部的壳聚糖交联3D网络结构中，实现对疏水性药物‑丹参酮ⅡA的负载；同时利用蒙脱土填充壳聚糖交联3D网络结构，使壳聚糖交联3D网络结构更加致密，以增加对丹参酮ⅡA分子的固定能力；此外，壳聚糖充当了蒙脱土的插层改性剂，增加了蒙脱土的分子层间距，提高蒙脱土对药物的负载能力，从而进一步提高微球的载药能力和缓释能力。

Description

一种丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法。
背景技术
丹参酮ⅡA(Tanshinone IIA)是中药丹参中提取得到的主要活性单体成分，是丹参具有活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈功效的主要物质基础，是临床一线心脑血管系统疾病治疗药物-复方丹参滴丸的主要治疗成分。现代药理学研究发现，丹参酮ⅡA可扩展冠状动脉、对抗动脉粥样硬化、抗心律失常、抗血小板聚集、保护心肌和血管内皮细胞、保护心、脑、肾、脊髓等组织器官的缺血再灌注损伤，还可通过调节血脂、抗炎、抗氧化等作用改善心血管疾病的发展进程；此外，丹参酮ⅡA还具有保护神经细胞和抗肿瘤等作用。
然而，丹参酮ⅡA的溶解性一直是困扰其作为单体新药开发的最大问题，其在水中的溶解度仅为2.8ng·mL-1(Yan HX,Li J,Li ZH,Zhang WL,Liu JP.Tanshinone IIA-loaded pellets developed for angina chronotherapy:Deconvolution-basedformulation design and optimization,pharmacokinetic and pharmacodynamicevaluation.Eur J Pharm Sci.2015,76:156-164.)，远低于其最低有效剂量；此外，丹参酮ⅡA在体内的半衰期仅为1～2h(Zhang W,He H,Liu J,Wang J,Zhang S,Zhang S,WuZ.Pharmacokinetics and atherosclerotic lesions targeting effects oftanshinone IIA discoidal and spherical biomimetic high densitylipoproteins.Biomaterials.2013,34(1):306-319.)，这些都极大的影响了其生物利用度，使丹参酮ⅡA无法通过常规制剂手段进行开发利用。
微球，作为一种新型药物载体形式，可实现药物的缓释、控释和靶向传递等治疗需求，还可通过不同载体基质的负载，起到提高药物亲水性、保护不稳定性药物等作用。现有技术中利用脂溶性载体基质将丹参酮ⅡA原位包覆的方法制备微球，通过利用基质分散丹参酮ⅡA分子，减弱其晶体性质的方式，来提高丹参酮ⅡA在水中的溶出性能，但该方法所制备的微球对药物释放的能力较弱，大部分丹参酮ⅡA分子未能有效释放，影响了其利用率(Zhu YF,Xu YN,Wu CH,Jiang F,Zhou X,Xiao YJ,Shen XC,Tao L.Preparation andcharacterization of tanshinone IIA OH-PDLLA-OR microspheres.J Drug Deliv SciTec.2016,32:43-48.)。
壳聚糖(chitosan)是自然界存储量仅次于纤维素的天然高分子多糖，由虾、蟹等甲壳动物外壳的甲壳素脱乙酰化而得，资源丰富，生产工艺成熟，原材料价格低廉；且壳聚糖无毒，具有良好的生物相容性、生物可降解性和生物粘附性，是药物缓控释载体材料的常用基质成分。壳聚糖具有良好的材料制备性能，可制成微球，纳米粒，水凝胶，微凝胶等多种不同特性的材料。以壳聚糖为基质成分制备微球，具有工艺简单，载药方式多样，缓控释性能优异等特点；但是，较低的机械强度是壳聚糖微球的一大弱势，容易在制剂的机械化生产过程中遭到破坏(Liu Q,Xu M,Wang Y,Feng R,Yang Z,Zuo S,Qi C,Zeng M.Co-immobilization of Pd and Zn nanoparticles in chitosan/silica membranes forefficient,recyclable catalysts used in ullmann reaction.Int J BiolMacromol.2017,105(Pt 1):575-583.)。
蒙脱土(Montmorillonite，MMT)是一种天然硅酸盐矿物，其分子具有独特的层状纳米结构，具有无毒，机械强度高，吸附性和稳定性好等优点，在催化剂载体材料、环境污染吸附材料、药物传递系统载体材料等领域都有着广泛的应用。此外，利用蒙脱土良好的生理惰性、较强的吸附能力和阳离子交换能力，还可将其制备成蒙脱石散，用于治疗成人及儿童急、慢性腹泻。蒙脱土可单独作为药物载体材料使用，吸附药物，提高药物稳定性并提供良好的缓释性能；还可与壳聚糖等高分子共混改性制备药物载体，从而结合两者性能优势，进一步提高载药及缓释性能(dos Santos BR,Bacalhau FB,Pereira Tdos S,Souza CF,FaezR3.Chitosan-Montmorillonite microspheres:A sustainable fertilizer deliverysystem.Carbohydr Polym.2015,127:340-346.)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，该方法制得的丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球具有明显的球状结构，分散性好，载药量和包封率均较高，缓释性能优异，且提高了丹参酮ⅡA的生物利用度。
为实现上述目的，本发明所采取的技术方案如下：
一种丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，包括以下步骤：
步骤一：以蒙脱土和2％稀醋酸溶液的用量比为(0.1～0.3g):25ml，将蒙脱土分散于2％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得蒙脱土悬浊液，备用；
步骤二：以壳聚糖和2％稀醋酸溶液的用量比为(0.5～1g):50ml，将壳聚糖溶于2％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得壳聚糖稀醋酸溶液，并取步骤一所得的蒙脱土悬浊液缓慢加入至壳聚糖稀醋酸溶液中，室温搅拌2～4h，得壳聚糖/蒙脱土复合溶液，备用；
步骤三：向液体石蜡和环己烷的体积比为7:5的液体石蜡和环己烷的混合溶液中加入司盘80，得到液体石蜡/环己烷油相溶液，备用；
步骤四：向步骤三所得的液体石蜡/环己烷油相溶液中，滴加步骤二所得的壳聚糖/蒙脱土复合溶液，所述液体石蜡/环己烷油相溶液与壳聚糖/蒙脱土复合溶液的体积比为(5～10):1，搅拌乳化0.5～2h，加入戊二醛，搅拌交联0.5～2h后用乙醇溶液离心洗涤3次，得到壳聚糖/蒙脱土微球，备用；
步骤五：以丹参酮ⅡA和无水乙醇的用量比为(30～100mg):100ml，将丹参酮ⅡA溶于无水乙醇，制得丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液，取步骤四所得的壳聚糖/蒙脱土微球，以壳聚糖/蒙脱土微球与丹参酮ⅡA的质量比为(1～5)：1，将壳聚糖/蒙脱土微球投入所述丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液中，密封搅拌24h后，收集微球并干燥，得丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球。
作为优选，所述步骤二的壳聚糖/蒙脱土复合溶液中壳聚糖与蒙脱土的质量比为10:1～10:3。
作为优选，所述步骤三中司盘80的体积与液体石蜡和环己烷混合溶液的体积比为(0.5～1)：100。
作为优选，所述步骤四中搅拌乳化和搅拌交联的搅拌速度均为500～1000rpm。
作为优选，所述步骤四中戊二醛的体积与步骤三中的液体石蜡和环己烷的混合溶液的体积比为(0.5～1)：200。
作为优选，所述步骤四中乙醇溶液的浓度为30～70％。
本发明提供的丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，以蒙脱土共混改性壳聚糖，通过乳化交联法制备壳聚糖/蒙脱土微球，利用溶剂置换技术实现对疏水性药物丹参酮ⅡA的负载，从而制成丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土缓释微球，其制备工艺简单，对设备要求低，与现有技术相比，还具有以下有益效果：
1、以亲水性基质-壳聚糖负载疏水性药物-丹参酮ⅡA，提高了丹参酮ⅡA的溶解性，提高其生物利用度。
2、以壳聚糖/蒙脱土作为药物载体，生物相容性好，无免疫原性，安全性高，且负载丹参酮ⅡA后可提高丹参酮ⅡA的稳定性，并提供良好的缓释性能。
3、以蒙脱土填充壳聚糖交联3D网络结构，使壳聚糖交联3D网络结构更加致密，增加了对丹参酮ⅡA分子的固定能力，提高了丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的载药能力和缓释能力。
4、在壳聚糖与蒙脱土溶液共混过程中，壳聚糖分子可进入阳离子型蒙脱土的层间，使蒙脱土的层间距大大增加，促使更多的丹参酮ⅡA分子进入蒙脱土分子层间而被吸附，进一步提高微球的载药能力和缓释能力。
5、将丹参酮ⅡA溶于无水乙醇溶液，并利用CS/MMT微球能在乙醇中通过溶剂置换方式脱水的特性，使丹参酮ⅡA分子跟随乙醇分子进入微球内部的壳聚糖交联3D网络结构中，解决了疏水性药物分子无法通过壳聚糖溶胀吸附载药的困扰，实现对疏水性药物-丹参酮ⅡA的负载，提高了微球的载药量和包封率。
附图说明
图1为本发明实施例2中CS/MMT(10:2)微球的扫描电镜示意图；
图2为本发明实施例2中TA-CS/MM微球及其制备材料的X-射线粉末衍射图；
图3为本发明实施例1～3中TA-CS/MM微球的药物释放曲线。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明技术方案做进一步详细说明，以下实施例不构成对本发明的限定。
实施例1：丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备
(1)称取蒙脱土(MMT)0.1g，分散于25ml 2％稀醋酸溶液中，室温下，磁力搅拌2h，得蒙脱土悬浊液，备用；
(2)称取壳聚糖(CS)1g，溶于50ml 2％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得壳聚糖重量含量为2％的壳聚糖稀醋酸溶液，取步骤(1)所得的蒙脱土悬浊液缓慢加入到壳聚糖稀醋酸溶液中，室温搅拌4h，得到壳聚糖/蒙脱土复合溶液(CS/MMT复合溶液)，备用；
(3)量取液体石蜡437.5ml和环己烷312.5ml，混匀后，加入15ml斯盘80，搅拌混匀，得到液体石蜡/环己烷油相溶液，备用；
(4)1000rpm搅拌状态下，向步骤(3)所得的液体石蜡/环己烷油相溶液中，滴加步骤(2)所得的CS/MMT复合溶液，搅拌乳化2h，加入3.75ml戊二醛，继续搅拌交联1h后用50％乙醇溶液离心洗涤3次，得到壳聚糖/蒙脱土微球(CS/MMT微球)，备用；
(5)称取丹参酮ⅡA(TA)100mg，溶于100ml无水乙醇中，制备成丹参酮ⅡA质量浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液，取步骤(4)所得CS/MMT微球0.5g，投入到丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液中，密封搅拌24h后，收集微球并干燥，得到丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球(TA-CS/MMT微球)。
实施例2：丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备
(1)称取蒙脱土0.2g，分散于25ml 2％稀醋酸溶液中，室温下，磁力搅拌2h，得蒙脱土悬浊液，备用；
(2)称取壳聚糖1g，溶于50ml 2％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得壳聚糖重量含量为2％的壳聚糖稀醋酸溶液，取步骤(1)所得的蒙脱土悬浊液缓慢加入到壳聚糖稀醋酸溶液中，室温搅拌4h，得到CS/MMT复合溶液，备用；
(3)量取液体石蜡437.5ml和环己烷312.5ml，混匀后，加入15ml斯盘80，搅拌混匀，得到液体石蜡/环己烷油相溶液，备用；
(4)1000rpm搅拌状态下，向步骤(3)所得的液体石蜡/环己烷油相溶液中，滴加步骤(2)所得的CS/MMT复合溶液，搅拌乳化2h，加入3.75ml戊二醛，继续搅拌交联1h后用50％乙醇溶液离心洗涤3次，得到CS/MMT微球，备用；
(5)称取丹参酮ⅡA100mg，溶于100ml无水乙醇中，制备成丹参酮ⅡA质量浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液，取步骤(4)所得CS/MMT微球0.5g，投入到丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液中，密封搅拌24h后，收集微球并干燥，得到丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球。
实施例3：丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备
(1)称取蒙脱土0.3g，分散于25ml 2％稀醋酸溶液中，室温下，磁力搅拌2h，得蒙脱土悬浊液，备用；
(2)称取壳聚糖1g，溶于50ml 2％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得壳聚糖重量含量为2％的壳聚糖稀醋酸溶液，取步骤(1)所得的蒙脱土悬浊液缓慢加入到壳聚糖稀醋酸溶液中，室温搅拌4h，得到CS/MMT复合溶液，备用；
(3)量取液体石蜡437.5ml和环己烷312.5ml，混匀后，加入15ml斯盘80，搅拌混匀，得到液体石蜡/环己烷油相溶液，备用；
(4)1000rpm搅拌状态下，向步骤(3)所得的液体石蜡/环己烷油相溶液中，滴加步骤(2)所得的CS/MMT复合溶液，搅拌乳化2h，加入3.75ml戊二醛，继续搅拌交联1h后用50％乙醇溶液离心洗涤3次，得到CS/MMT微球，备用；
(5)称取丹参酮ⅡA100mg，溶于100ml无水乙醇中，制备成丹参酮ⅡA质量浓度为1mg/ml的丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液，取步骤(4)所得CS/MMT微球0.5g，投入到丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液中，密封搅拌24h后，收集微球并干燥，得到丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球。
实施例4：丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的载药量和包封率测定
采用高效液相色谱法测定丹参酮IIA的含量，色谱柱为SunFire C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相为甲醇-水(90:10)，流速为1.0mL·min-1；柱温为30℃；检测波长为270nm；进样量为10μL。
分别取浓度为1.0，2.0，5.0，10.0，15.0，20.0mg·L-1的丹参酮IIA标准品溶液，按照色谱条件进行测试，以峰面积对丹参酮IIA浓度进行拟合，建立回归方程。取实施例1～3中加入CS/MMT微球进行吸附载药后的丹参酮IIA无水乙醇溶液，稀释一定倍数后，0.22μm微孔滤膜过滤，HPLC测定峰面积，根据标准曲线计算溶液中丹参酮IIA的残余含量。根据以下公式计算微球载药量和包封率，计算结果如表1所示：
包封率％＝(微球吸附的药量/投入的总药量)×100％；
载药量％＝(微球吸附的药量/载药微球的总质量)×100％。
表1丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的载药量和包封率
实施例1 实施例2 实施例3
蒙脱土质量(g) 0.1 0.2 0.3
包封率 49.5％±2.88％ 54.2％±3.66％ 51.6％±1.27％
载药量 6.91％±0.37％ 7.51％±0.47％ 7.19％±0.14％
由表1可得，蒙脱土的加入能够在一定范围内提升壳聚糖微球对丹参酮IIA的吸附能力，提高微球的载药量和包封率。
实施例5：丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球微观形貌观察
取实施例2制备所得的壳聚糖/蒙脱土微球，采用扫描电子显微镜观察丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的外观形貌，如图1所示，CS/MMT球形良好，MMT分散均匀。
实施例6：X-射线衍射分析丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球
采用X-射线衍射检测丹参酮ⅡA(TA)、壳聚糖(CS)、蒙脱土(MMT)、实施例2制备过程的中间产物-壳聚糖/蒙脱土微球(CS/MMT)，以及实施例2制备所得的丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球(TA-CS/MMT)。
如图2所示，蒙脱土与壳聚糖共混改性后，使蒙脱土分子层间距扩大，原层间距为1.25nm，改性后层间距为1.48nm。载药后，微球中蒙脱土分子层间距进一步扩大到1.61nm，说明丹参酮ⅡA分子进入到蒙脱土分子层间。
实施例7：丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球体外释药性能考察
分别称取实施例1～3中含2mg丹参酮ⅡA的丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球，分散于5ml磷酸盐缓冲液中(pH＝7.4)，装入透析袋中(截留分子量为10000)，投入195ml相同pH的磷酸盐缓冲液中，于(37±0.5)℃恒温水浴振荡(100r·min-1)，分别于0.5，1，2，4，6，8，10，12，24h取样5ml，并补充相同体积的空白介质，样品0.22μm微孔滤膜过滤后高效液相色谱法测定含量，并根据公式计算累计释放率，公式如下。
累计释放量：
累计释放率：
式中：Q为累计释放率；Mn为累计释放量；Cn为第n次取样时溶液中丹参酮ⅡA的浓度；V为溶液体积；Ci为前n-1次取样的操作中第i次取样时样品溶液中丹参酮ⅡA的浓度；Vi为第i次取样时所取样品溶液的体积。
结果如图3所示，由实施例1制备所得的TA-CS/MMT微球(CS:MMT＝10:1)、实施例2制备所得的TA-CS/MMT微球(CS:MMT＝10:2)，以及实施例3制备所得的TA-CS/MMT微球(CS:MMT＝10:3)的缓释性能可得，在一定范围内，微球缓释效果的提升与蒙脱土的加入量成正比，证明蒙脱土的加入对微球的缓释性能有提升。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其进行限制，在不背离本发明精神及其实质的情况下，熟悉本领域的技术人员当可根据本发明作出各种相应的改变和变形，但这些相应的改变和变形都应属于本发明所附的权利要求的保护范围。

Claims (6)

1.一种丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一：以用量比为(0.1～0.3g):25ml将蒙脱土分散于2％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得蒙脱土悬浊液，备用；
步骤二：以用量比为(0.5～1g):50ml将壳聚糖溶于2％稀醋酸溶液中，室温搅拌，得壳聚糖稀醋酸溶液，并取步骤一所得的蒙脱土悬浊液缓慢加入至壳聚糖稀醋酸溶液中，室温搅拌2～4h，得壳聚糖/蒙脱土复合溶液，备用；
步骤三：向体积比为7:5的液体石蜡和环己烷的混合溶液中加入司盘80，得到液体石蜡/环己烷油相溶液，备用；
步骤四：向步骤三所得的液体石蜡/环己烷油相溶液中，滴加步骤二所得的壳聚糖/蒙脱土复合溶液，所述液体石蜡/环己烷油相溶液与壳聚糖/蒙脱土复合溶液的体积比为(5～10):1，搅拌乳化0.5～2h，加入戊二醛，搅拌交联0.5～2h后用乙醇溶液离心洗涤3次，得到壳聚糖/蒙脱土微球，备用；
步骤五：以用量比为(30～100mg):100ml将丹参酮ⅡA溶于无水乙醇，制得丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液，取步骤四所得的壳聚糖/蒙脱土微球，以壳聚糖/蒙脱土微球与丹参酮ⅡA的质量比为(1～5)：1，将壳聚糖/蒙脱土微球投入所述丹参酮ⅡA的无水乙醇溶液中，密封搅拌24h后，收集微球并干燥，得丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球。
2.如权利要求1所述的丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，其特征在于，所述步骤二的壳聚糖/蒙脱土复合溶液中壳聚糖与蒙脱土的质量比为10:1～10:3。
3.如权利要求1所述的丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，其特征在于，所述步骤三中司盘80的体积与液体石蜡和环己烷混合溶液的体积比为(0.5～1)：100。
4.如权利要求1所述的丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，其特征在于，所述步骤四中搅拌乳化和搅拌交联的搅拌速度均为500～1000rpm。
5.如权利要求1所述的丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，其特征在于，所述步骤四中戊二醛的体积与步骤三中的液体石蜡和环己烷的混合溶液的体积比为(0.5～1)：200。
6.如权利要求1所述的丹参酮ⅡA-壳聚糖/蒙脱土微球的制备方法，其特征在于，所述步骤四中乙醇溶液的浓度为30～70％。
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