CN109456389B - 一种抗菌肽、抗菌肽水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物制药技术领域,特别涉及一种抗菌肽、抗菌肽水凝胶及其制备方法。本发明所述抗菌肽氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。实验表明本发明所述多肽具有较高的抗菌活性和优异的生物相容性。本发明所述抗菌肽水凝胶由抗菌肽、光热试剂和伤口促生长因子制成。试验表明,所述抗菌肽水凝胶对生物膜表面的细菌尤其是耐药细菌具有很好的杀伤作用,能够有效裂解、清除细菌生物膜,促进伤口表皮细胞的生长增殖、胶原形成和血管的新生,实现细菌生物膜感染伤口的快速愈合。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域,尤其涉及一种抗菌肽、抗菌肽水凝胶及其制备方法。
背景技术
人体皮肤受伤后,正常的组织愈合会经历止血、炎症、增生和组织重塑等过程。伤口的这一系列愈合过程不仅复杂,而且脆弱,容易受到各种因素的干扰而停滞,从而形成慢性伤口。慢性伤口感染构成了人类感染性疾病的60~80%,另外随着社会人口老龄化和糖尿病、肥胖等疾病患病率的不断增加,慢性伤口已经成为全球卫生健康的主要问题之一。在慢性伤口中,细菌生物膜感染是比较常见的一种情况。细菌生物膜是指细菌为了适应生存环境黏附于机体组织表面形成的,由细菌和它所分泌的胞外聚合物(多糖、蛋白质、核酸等)组成的膜状细菌群体。与处在浮游状态的细菌相比,生物膜中细菌的耐药性更强,且可以逃避宿主免疫系统的攻击,导致感染迁延不愈,另外细菌还可自生物膜处向外散播,引发其他部位的感染。对细菌生物膜感染伤口的不恰当治疗往往会造成身体的截肢,因此开发细菌生物膜感染伤口的治疗方法具有重要的研究价值。
目前治疗细菌生物膜感染伤口的方法主要分为两大类:机械清创与抗菌药物治疗。机械清创指通过手术的方式来对感染伤口的创面进行深部处理,来实现清除细菌生物膜的目的。抗菌药物治疗是指通过在伤口处添加抗菌药物,来实现对细菌生物膜的杀伤。常用的抗菌药物主要有纳米银制剂、抗生素及抗菌肽等。其中,纳米银主要靠释放银离子来杀灭细菌;抗生素主要依靠结合到细菌细胞壁上,并通过阻止细菌的代谢途径来杀菌;抗菌肽是生物体内经诱导产生的一种具有生物活性的小分子多肽,通过破坏细菌的细胞膜结构来实现杀菌的目的。然而上述方法均有各自的缺点,其中,机械清创无法完全去除生物膜,而任何残留都会使生物膜很快恢复;由于生物膜的多重耐药机制,抗生素很难实现对细菌生物膜完全杀伤;纳米银制剂和现有的抗菌肽(如防御素)在杀灭细菌的同时,也会对正常组织产生无法忽视的毒性。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种抗菌活性高、细胞毒性小的一种抗菌肽、抗菌肽水凝胶及其制备方法。
为了实现本发明的目的,本发明采用如下技术方案:
本发明提供一种抗菌肽,其氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。
在一些实施方案中,所述抗菌肽氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示,命名为抗菌肽1。
在一些实施方案中,所述抗菌肽氨基酸序列如SEQ ID NO:3所示,命名为抗菌肽2。
本发明采用固相合成法制备抗菌肽1,其氨基酸序列为:(氨基端)Ile-Lys-Tyr-Leu-Ser-Val-Asn(羧基端),在合成过程中,首先将Fmoc-天冬酰胺的羧基以共价键的结构同一个不溶性的高分子树脂(作为固相载体)相连,然后经过脱保护将天冬酰胺的氨基与Fmoc-缬氨酸的羧基经过缩合形成肽键,重复上述肽键的形成反应,逐步将丝氨酸、亮氨酸、酪氨酸、赖氨酸及异亮氨酸连接到树脂上,使肽链从羧基端向氨基端生长,直至达到所需要的肽链长度,最后用氢氟酸将肽链从树脂上切割下来,得到抗菌肽1。
本发明采用固相合成法制备抗菌肽2,其氨基酸序列为:(氨基端)Ile-Lys-Phe-Leu-Ser-Val-Asn(羧基端)。在合成过程中,首先将Fmoc-天冬酰胺的羧基以共价键的结构同一个不溶性的高分子树脂(作为固相载体)相连,然后经过脱保护将天冬酰胺的氨基与Fmoc-缬氨酸的羧基经过缩合形成肽键,重复上述肽键的形成反应,逐步将丝氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸及异亮氨酸连接到树脂上,使肽链从羧基端向氨基端生长,直至达到所需要的肽链长度,最后用氢氟酸将肽链从树脂上切割下来,得到抗菌肽2。
本发明考察了抗菌肽1和抗菌肽2的抗菌活性和细胞毒性,结果发现,抗菌肽1和抗菌肽2具有较高的抗菌活性,且对正常细胞生长基本没有影响,具有优异的生物相容性。
本发明研究发现,所述抗菌肽在中性(pH=7左右)条件下能自组装成具有三维网状结构的水凝胶,用于保持伤口局部湿润,保护新生肉芽组织不受损伤,同时对生物膜表面的细菌进行有效杀伤;另一方面,此水凝胶在弱酸性(pH=5.5左右)条件下,会发生一定程度的解聚,因此可作为一种pH响应性负载药物的载体。
因此,本发明还提供了所述抗菌肽在制备治疗和/或预防细菌生物膜感染的药物中的应用。
本发明还提供了一种抗菌肽水凝胶,由所述抗菌肽、光热试剂和伤口促生长因子制成。其中,所述抗菌肽、光热试剂和伤口促生长因子共同形成水凝胶。本发明所述抗菌肽水凝胶装载了两类药物,一类为光热试剂,通过光热效应实现对细菌生物膜的裂解和清除;另一类药物为伤口促生长因子,用于促进伤口表皮细胞的生长增殖、胶原形成和血管的新生。
本发明所述抗菌肽水凝胶中,抗菌肽在中性(pH=7左右)条件下能自组装成具有三维网状结构的水凝胶,用于保持伤口局部湿润,保护新生肉芽组织不受损伤,同时对生物膜表面的细菌进行有效杀伤;另一方面,抗菌肽水凝胶在伤口细菌生物膜感染的微酸环境下可释放出所转载的光热试剂和伤口促生长因子,从而实现对细菌生物膜的裂解和清除,同时大幅度促进伤口表皮细胞的生长增殖、胶原形成和血管的新生,最终实现细菌生物膜感染伤口的快速愈合。
在一些实施方案中,所述抗菌肽与光热试剂的质量比为100:1~200:1,抗菌肽与伤口促生长因子的质量比为0.8:1~1:1。在一些具体实施例中,所述抗菌肽与光热试剂的质量比为200:1,抗菌肽与伤口促生长因子的质量比为0.8:1。
在一些实施方案中,所述伤口促生长因子为脯氨酸、成纤维细胞生长因子或表皮生长因子。在一些具体实施例中,所述伤口促生长因子为脯氨酸。
在一些实施方案中,所述光热试剂为普鲁士蓝、吲哚菁绿或其羧基衍生物Cypate。在一些具体实施例中,所述光热试剂为吲哚菁绿。
本发明还提供了所述抗菌肽水凝胶的制备方法,具体为:向所述抗菌肽中加入溶解有光热试剂和伤口促生长因子的水溶液,超声至抗菌肽溶解充分,得多肽混合液,静置,自组装形成抗菌肽水凝胶。多肽混合液静置≥10min即可自组装形成水凝胶。
本发明提供的抗菌肽水凝胶在使用时,先将水凝胶涂覆到伤口表面,然后用近红外激光器(功率为1~2W/cm2)对伤口加以照射一定时间(5~10分钟),以实现对伤口细菌生物膜的裂解清除,促进伤口快速愈合。
本发明提供一种抗菌肽、抗菌肽水凝胶及其制备方法。本发明所述抗菌肽氨基酸序列如SEQ ID NO:1所示。实验表明本发明所述多肽具有较高的抗菌活性和优异的生物相容性。本发明所述抗菌肽水凝胶由抗菌肽、光热试剂和伤口促生长因子制成。试验表明,所述抗菌肽水凝胶对生物膜表面的细菌尤其是耐药细菌具有很好的杀伤作用,能够有效裂解、清除细菌生物膜,促进伤口表皮细胞的生长增殖、胶原形成和血管的新生,实现细菌生物膜感染伤口的快速愈合。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示抗菌肽1,抗菌肽2及防御素的抗菌曲线图;
图2示抗菌肽1,抗菌肽2及防御素对细胞活性的影响图;
图3示抗菌肽1制备的水凝胶及其电镜图;
图4示抗菌肽1水凝胶中光热试剂(ICG)在不同pH下的释放效率图;
图5示抗菌肽1水凝胶中伤口促生长因子(脯氨酸)在不同pH下的释放效率图;
图6示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜经过处理后的结晶紫染色结果图,其中,图6A为抗菌肽1水凝胶处理后的结晶紫染色结果,图6B为抗菌肽2水凝胶处理后的结晶紫染色结果;
图7示糖尿病小鼠感染伤口经本发明抗菌肽水凝胶处理后的愈合情况图,其中,图7A为抗菌肽1水凝胶处理后的结果,图7B为抗菌肽2水凝胶处理后的结果。
具体实施方式
本发明公开了一种抗菌肽、抗菌肽水凝胶及其制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容,适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是,所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的,它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述,相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合,来实现和应用本发明技术。
对所公开的实施例的说明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的,本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下,在其它实施例中实现。因此,本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例,而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
本发明采用的试材皆为普通市售品,皆可于市场购得。
下面结合实施例,进一步阐述本发明:
实施例1固相合成法制备抗菌肽
首先将Fmoc-天冬酰胺的羧基以共价键的结构同一个不溶性的高分子树脂(作为固相载体)相连,然后经过脱保护将天冬酰胺的氨基与Fmoc-缬氨酸的羧基经过缩合形成肽键,重复上述肽键的形成反应,逐步将丝氨酸、亮氨酸、酪氨酸、赖氨酸及异亮氨酸连接到树脂上,使肽链从羧基端向氨基端生长,直至达到所需要的肽链长度,最后用氢氟酸将肽链从树脂上切割下来,得到抗菌肽1。在具体实施例中,不溶性的高分子树脂为王树脂。
首先将Fmoc-天冬酰胺的羧基以共价键的结构同一个不溶性的高分子树脂作为固相载体相连,然后经过脱保护将天冬酰胺的氨基与Fmoc-缬氨酸的羧基经过缩合形成肽键,重复上述肽键的形成反应,逐步将丝氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸及异亮氨酸连接到树脂上,使肽链从羧基端向氨基端生长,直至达到所需要的肽链长度,最后用氢氟酸将肽链从树脂上切割下来,得到抗菌肽2。在具体实施例中,不溶性的高分子树脂为王树脂。
对比例1
本领域常用的抗菌肽防御素,购自北京四正柏生物科技有限公司,产品编号为:CHE0050。
实施例2抗菌活性和细胞毒性检测
本实施例对实施例1制备的抗菌肽1和抗菌肽2的抗菌活性和细胞毒性进行检测,抗菌活性以大肠杆菌为例,结果见图1~图2。
结果显示,与对照组(无多肽添加)和对比例1组(现有抗菌肽防御素)相比,抗菌肽1和抗菌肽2具有相似的抗菌能力(大肠杆菌)。与对照组(无多肽添加)相比,抗菌肽1和抗菌肽2对正常细胞的生长基本没有影响,表现出优异的生物相容性,而对比例1组(现有抗菌肽防御素)对正常细胞具有一定的毒性,生物相容性较差。
实施例3抗菌肽1水凝胶的制备及药物释放效率检测
称取4mg纯化冻干的抗菌肽1粉末于1.5mL样品瓶中,然后向其中加入400μL溶解有光热试剂(20μg吲哚菁绿ICG)及伤口促生长因子(5mg的脯氨酸)的溶液,使最终抗菌肽1的浓度为10mg/mL,超声至抗菌肽1粉末充分溶解,静置10min使其自组装成胶,原子力电镜和扫描电镜结果见图3。
本实施例进一步考察了抗菌肽1水凝胶中所装载的光热试剂(ICG)及伤口促生长因子(脯氨酸)在不同pH下的释放效率,结果如图4~5所示。
由图3~5可知,抗菌肽1能自发组装成三维网状结构的水凝胶。相对于中性环境(pH=7),抗菌肽1水凝胶所装载的ICG和脯氨酸的释放效率在弱酸(pH=5)环境下显著增强,其释放具有明显的pH响应性。
实施例4抗菌肽2水凝胶的制备
称取4mg纯化冻干的抗菌肽2粉末于1.5mL样品瓶中,然后向其中加入400μL溶解有光热试剂(20μg的吲哚菁绿羧基衍生物Cypate)及伤口促生产因子(5mg的成纤维细胞生长因子)的溶液,使最终抗菌肽2的浓度为10mg/mL,超声至抗菌肽2粉末充分溶解,静置20min使其自组装成胶。
实施例5对体外细菌生物膜的裂解和清除
本实施例考察了实施例3、4制备的抗菌肽水凝胶对体外细菌生物膜的裂解和清除效果。
分别将实施例3、4制备的抗菌肽水凝胶放入一12孔板中,然后加入ph=5的PBS缓冲溶液,共孵育12小时后将PBS溶液取出备用。
准备两块96孔板,分别加入2μL的大肠杆菌悬液(细菌浓度为109CFU/mL),培养箱37℃培养48h,使其长成生物膜。然后在其表面分别加入上述与抗菌水凝胶共孵育后的PBS溶液,并用808nm激光器(2W/cm2)照射5min,然后轻轻地吸走上层培养基,并且用PBS轻轻清洗3遍,风干后加入100μL1%的结晶紫,进行结晶紫染色。结果见图6A~图6B。其中,图6A为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜经抗菌肽1水凝胶处理后的结晶紫染色结果,图6B为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜经抗菌肽2水凝胶处理后的结晶紫染色结果。
由图6A~图6B可知,与对照组(无任何处理)相比,本发明抗菌肽水凝胶处理后,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌生物膜完全被裂解和清除。
实施例6对细菌生物膜感染伤口的治疗和愈合
在II型糖尿病小鼠的背部用打孔器制造两个椭圆形伤口(长轴约为9mm,短轴为6mm),分别在伤口处涂布20μL的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(含109CFU/mL)菌液,感染20h,使其长成生物膜。然后在伤口表面分别涂覆抗菌肽1水凝胶(装载有ICG和脯氨酸)和抗菌肽2水凝胶装载有Cypate和成纤维细胞生长因子),6小时后每天定时用808nm激光器(1W/cm2)照射伤口10min,同时每天给小鼠伤口拍照,定时记录伤口的愈合情况。结果见图7A~图7B,其中,图7A为糖尿病小鼠感染伤口经抗菌肽1水凝胶处理后的愈合情况,图7B为糖尿病小鼠感染伤口经抗菌肽2水凝胶处理后的愈合情况。
结果显示,与对照组(无任何处理)的伤口相比,经过本发明抗菌肽凝胶处理后的糖尿病小鼠感染伤口的面积明显缩小,且在12后实现了完全愈合。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 苏州大学
<120> 一种抗菌肽、抗菌肽水凝胶及其制备方法
<130> MP1828601
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)..(3)
<223> Xaa=Tyr or Phe;
<220>
<221> UNSURE
<222> (3)..(3)
<223> The 'Xaa' at location 3 stands for Gln, Arg, Pro, or Leu.
<400> 1
Ile Lys Xaa Leu Ser Val Asn
1 5
<210> 2
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
Ile Lys Tyr Leu Ser Val Asn
1 5
<210> 3
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
Ile Lys Phe Leu Ser Val Asn
1 5
Claims (1)
1.一种抗菌肽在制备抑制大肠杆菌活性的药物中的应用,其特征在于,所述抗菌肽的氨基酸序列如SEQ ID NO:2或SEQ ID NO:3所示。
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Controlling Gelation With Sequence: Towards Programmable Peptide Hydrogels;Karima Medini 等;《Acta Biomater》;20160714(第43期);第30-31、33、36页 * |
Karima Medini 等.Controlling Gelation With Sequence: Towards Programmable Peptide Hydrogels.《Acta Biomater》.2016,(第43期), * |
Melittin-Containing Hybrid Peptide Hydrogels for Enhanced Photothermal Therapy of Glioblastoma;Honglin Jin 等;《Acs Applied Materials & Interfaces》;20170717;摘要 * |
国内外感染伤口细菌生物膜处理方式的研究进展;谭覃 等;《医学信息》;20181130;第31卷(第22期);第3节 * |
基于二氧化硅纳米复合材料的细菌感染成像和治疗;赵志伟;《中国优秀硕士学位论文全文数据库医药卫生科技辑》;20180515(第05(2018)期);正文第15页 * |
抗菌光敏剂的分类及研究进展;周盼 等;《激光生物学报》;20170630;第26卷(第3期);摘要 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109456389A (zh) | 2019-03-12 |
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