CN112940077B - 一种装载小干扰rna的多肽水凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药剂化学技术领域，具体涉及一种装载小干扰RNA的多肽水凝胶及其制备方法和应用，所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:1，所述多肽的N端进行乙酰化。涂抹伤口后，能有效增强MMP‑9siRNA复合物在伤口的保留率，使用方便，还能避免对伤口造成二次的机械损伤。实现长时间地缓慢释放MMP‑9siRNA，更好地发挥siRNA抑制MMP‑9的功能；提供一个酸性、湿润的环境，并中和吸收伤口局部过量碱性渗出液，可实现减少换药次数，降低患者不适感或疼痛感，提高患者的依从性促进糖尿病足溃疡的愈合；多肽来源，组织相容性好，无明显毒副作用，制备条件温和，工艺简单，操作方便，有利于实现产业化生产。

Description

一种装载小干扰RNA的多肽水凝胶及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药剂化学技术领域，具体涉及一种装载小干扰RNA的多肽水凝胶及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病患者皮肤易损伤，且损伤后难以愈合，甚至导致患者截肢，是糖尿病患者常见及严重的并发症，给患者和社会带来了沉重的负担。因此，关于糖尿病足溃疡的治疗研究是目前临床上迫切解决的关键问题之一，而敷料的使用在糖尿病足溃疡的治疗中具有及其重要的作用。
细胞外基质合成和降解的失衡在糖尿病皮肤损伤及愈合中发挥了重要作用。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)系统是一种依赖于锌的内肽酶家族，在细胞外基质合成和降解的代谢平衡调节起重要作用。基质金属蛋白酶9(matrixmetalloproteinase 9，MMP-9)是MMPs家族中最重要的一员，在伤口愈合过程中有降解细胞外基质，调节角质形成细胞的迁移和血管生成，再上皮化等重要作用。MMP-9高表达会导致细胞外基质合成及降解失衡，并加重伤口局部炎症反应，致使伤口难以愈合。文献报道，糖尿病伤口局部及渗出液中MMP-9较正常伤口明显升高，伤口愈合延迟，而下调MMP-9表达可促进糖尿病伤口愈合，因此，开发具有抑制伤口局部MMP-9功能的敷料，是促进糖尿病足溃疡愈合的重要方法之一。
前期研究发现在伤口周围局部注射MMP-9siRNA能明显加快糖尿病大鼠的伤口愈合过程，但是，直接涂抹的MMP-9siRNA溶液难以长期附着在伤口，同时伤口周围局部皮肤多次注射的MMP-9siRNA会出现分布不均匀的情况，且注射这一操作可能对伤口产生二次损伤。因此，单一的MMP-9siRNA溶液在治疗糖尿病足溃疡方面依然存在较大的困难。
水凝胶具有吸收和保留大量水的三维网状交联结构，因而能装载药物包括siRNA等生物分子，能吸收伤口的渗液，同时附着于创面并维持有利于伤口愈合的湿性环境。但是，目前临床应用的水凝胶敷料多为单纯水凝胶基质或添加某些生长因子，仍缺乏针对糖尿病伤口局部微环境的功能性敷料。同时，水凝胶敷料长期依赖进口，价格非常昂贵。同时研究表明pH伤口愈合中有重要作用，会影响一系列酶的活性，而正常完整皮肤是pH为4-6的弱酸环境，而糖尿病伤口局部环境及渗液为碱性，碱性环境不利于伤口愈合，降低pH及弱酸环境可促进伤口愈合。因此，急需研发具有我国自主知识产权、针对糖尿病伤口局部微环境的糖尿病足新型专用系列敷料。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中，目前临床应用的水凝胶敷料多为单纯水凝胶基质或添加某些生长因子，仍缺乏针对糖尿病伤口局部微环境的功能性敷料的问题，提供一种多肽。
本发明的另一个目的在于提供上述多肽制备水凝胶的应用。
本发明的另一个目的在于提供一种装载小干扰RNA的多肽水凝胶。
本发明的另一个目的在于提供上述装载小干扰RNA的多肽水凝胶在糖尿病足溃疡愈合药物中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案予以实现：
一种多肽，所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:1，所述多肽的N端进行乙酰化。
氨基酸序列为SEQ ID NO:1：Gly-Phe-Phe-Phe-Gly-Leu-Asp。
优选地，所述多肽的N端采用2-萘乙酸进行乙酰化，C端含有两个羧基，其中一个羧基被氨基化。
上述多肽的N端通过2-萘乙酸进行乙酰化，C端含有两个羧基。多肽的两个羧基都保留即为多肽化合物(GD7)；两个羧基中的一个被氨基化处理即为多肽化合物(GD7-NH2)。
上述化合物能有效增强MMP-9siRNA在伤口的保留率，并实现缓释功能，同时降低MMP-9活性，从而更好地发挥其治疗效果的方法。通过结合RNAi技术与水凝优势互补得到一种酸性多肽水凝胶的多功能敷料，且是多肽来源，生物相容性少，无明显毒副作用，拓展基因疗法在治疗糖尿病足溃疡领域的应用。
上述多肽化合物在制备水凝胶中的应用。
一种装载小干扰RNA的多肽水凝胶，按照质量百分比计，包括所述多肽化合物(GD7)或多肽化合物(GD7-NH2)0.2～0.6％、阳离子脂质体/siRNA复合物(G0-C14/siRNA)0.01～0.5％、溶剂90～97％。
优选地，所述siRNA为MMP-9siRNA。。
一种所述装载小干扰RNA的多肽水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1.将所述GD7或多肽GD7-NH2溶于水中制备得到水凝胶；
S2.制备G0-C14/siRNA；
S3.将步骤S2得到的阳离子脂质体/siRNA复合物(G0-C14/siRNA)加入到步骤S1得到的水凝胶中，再加入少量的酸调至pH＝5左右，使之成凝胶。
优选地，所述步骤S1中，将GD7或GD7-NH2溶于水中之后，加入NaOH溶液促进GD7或GD7-NH2的溶解，再旋涡震荡，超声后加入少量酸得到水凝胶。
所述装载小干扰RNA的多肽水凝胶在作为糖尿病足溃疡愈合药物中的应用。
上述装载小干扰RNA的酸性多肽水凝胶可用于治疗糖尿病足，其凝胶基质由GD7或者GD7-NH2溶于纯水后混合均匀形成，加入少量HCL调节pH值为5-6，多肽凝胶溶液实现从溶液为凝胶转变，该凝胶呈弱酸性，具有较强的吸水、保水性能，柔软润湿的特点极大降低了对皮肤组织的刺激性，并且为糖尿病伤口提供一个湿润、弱酸和低氧的环境，所述凝胶基质本身在一定程度上就具有促进伤口愈合的功能。同时该凝胶基质作为G0-C14/siRNA的负载基质，不仅保护G0-C14/siRNA复合物不被伤口渗液中的蛋白酶降解，而且使G0-C14/siRNA复合物持续缓慢地释放出来，G0-C14作为基因载体可以携带siRNA进入细胞发挥RNA干扰作用进而抑制MMP-9的表达，最终降低糖尿病伤口微环境中异常升高的MMP-9水平，促进糖尿病足溃疡的愈合。
与现有技术相比，本发明具有以下技术效果：
1、本发明提供的酸性多肽水凝胶复合敷料为凝胶状，涂抹伤口后，能有效增强MMP-9siRNA复合物在伤口的保留率，使用方便，还能避免对伤口造成二次的机械损伤。
2、本发明提供的水凝胶复合敷料覆盖伤口后，直接作用于皮肤伤口组织，实现长时间地缓慢释放MMP-9siRNA，更好地发挥siRNA抑制MMP-9的功能，通过降低伤口微环境中MMP-9的水平，减少细胞外基质的降解，促进细胞的增殖和迁移，改善伤口愈合；同时本发明所述水凝胶基质本身也具有促进伤口愈合的功能，与负载其上的MMP-9siRNA复合物协同，更好促进伤口愈合。
3、本发明提供的酸性多肽水凝胶复合敷料能为伤口提供一个酸性、湿润的环境，并中和吸收伤口局部过量碱性渗出液，可实现减少换药次数，降低患者不适感或疼痛感，提高患者的依从性促进糖尿病足溃疡的愈合。
4、本发明提供的酸性多肽水凝胶复合敷料，多肽来源，组织相容性好，无明显毒副作用，制备条件温和，工艺简单，操作方便，有利于实现产业化生产。
附图说明
图1为GD7(a)、GD7-NH2(b)的质谱图；
图2为GD7、GD7-NH2结构式；
图3为GD7、GD7-NH2成胶图；
图4为水凝胶负载G0-C14/siRNA后随时间变化的累计释放率的曲线；
图5为第1天、第4天和第7天收集的释放液处理角质形成细胞后的细胞活性；
图6为流式提示第1天、第4天和第7天累计释放出来的G0-C14/siRNA能转染后的细胞内吞率；
图7为第1天、第4天和第7天累计释放出来的siRNA降低角质形成细胞MMP-9mRNA的能力；
图8为涂抹糖尿病大鼠伤口模型后在第1天、第4天和第7天进行活体成像所观察到的伤口周围siRNA留存情况；
图9为涂抹糖尿病大鼠伤口模型后在第0天、第4天和第7天的伤口愈合情况；
图10为涂抹糖尿病大鼠伤口模型后第7天的伤口愈合率；
图11为涂抹糖尿病大鼠伤口模型后第7天的伤口皮肤组织MMP-9的表达情况。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例和对比例将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
除特殊说明，本实施例中所用的设备均为常规实验设备，所用的材料、试剂无特殊说明均为市售得到，无特殊说明的实验方法也为常规实验方法。
实施例1
一种多肽所述多肽的氨基酸序列为SEQ ID NO:1，所述多肽的N端采用2-萘乙酸进行乙酰化，C端含有两个羧基，一端的两个羧基保留为：多肽GD7。C端有一个羧基被氨基化为：GD7-NH2其结构如下：
Figure BDA0002932365710000061
GD7的制备的方法：用固相法合成。
GD7-NH2的制备方法：用固相法合成。
GD7和GD7-NH2，吉尔生化(上海)有限公司合成提供。
使用分析型高效液相色谱仪分析，梯度为10-100，时间是0～25分钟，A泵是100％乙腈加0.1％TFA，B泵100％水加0.1％TFA,进样分析，搜取目标峰以后把质谱确定是否正确，确定目标峰以后给出相应的梯度进行制备，制备型液相色谱仪的流动相和分析的相同时间也相同在目标峰出来后进行质谱确认，确认好质谱后给出相应的梯度进行分析，质谱分析结果如图1。
实施例2
一种装载小干扰RNA的多肽水凝胶，按照质量百分比计，包括以下组分：
GD7或者GD7-NH2：0.2～0.6％；
G0-C14/siRNA：0.01～0.5％；
溶剂：90～97％。
上述装载小干扰RNA的多肽水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将将GD7或GD7-NH2粉末溶解于超纯水中，加入少量的1M NAOH溶液溶解，旋涡震荡，超声水浴后得到水凝胶溶液；
(2)阳离子脂质体(G0-C14)通过使1,2-环氧十四烷开环产生第0代PAMAM树枝状分子合成。具体的合成方法参照文献：“X.Xu,J.Wu,S.Liu,P.E.Saw,W.Tao,Y.Li,L.Krygsman,S.Yegnasubramanian,A.M.De Marzo,J.Shi,C.J.Bieberich,O.C.Farokhzad,Small 2018,14,e1802565”、“X.Xu,K.Xie,X.Q.Zhang,E.M.Pridgen,G.Y.Park,D.S.Cui,J.Shi,J.Wu,P.W.Kantoff,S.J.Lippard,R.Langer,G.C.Walker,O.C.Farokhzad,Proc Natl Acad SciU S A 2013,110,18638”。
将5mg G0-C14溶解于1mL DMF中，配置成5mg/ml G0-C14溶液。取10ul MMP-9siRNA(0.1mmol/L)溶于20μL的G0-C14溶液中，漩涡震荡1分钟，配成G0-C14/MMP-9siRNA复合溶液；
(3)将30μL按照步骤(2)制备的G0-C14/MMP-9siRNA溶液加入到1mL按照步骤(1)制备的水凝胶溶液充分混合，旋涡振荡5～30min，振荡速率为500～3000rpm，温度为0～25℃，制备得到装载小干扰RNA的酸性多肽水凝胶溶液，加入少量0.5M HCL调节pH值为5-6，多肽凝胶溶液实现从溶液为凝胶转变，形成酸性多肽水凝胶(图3)。
实验例多肽水凝胶复合敷料性质分析及结果
(1)将得到的复合水凝胶敷料进行释放曲线的分析，了解其释放所负载的G0-C14/MMP-9siRNA的效率。结果如图4所示，从图中可以看出两种复合水凝胶敷料均具有缓慢释放siRNA的效果，并且在8天内可以释放出80％的siRNA，说明该释放效率较高。
(2)分别收集所得到的两种复合水凝胶敷料在第1天、第4天和第7天的释放液，处理角质形成细胞48小时后用CCK-8法进行细胞活性的检测，与未经任何处理的角质形成细胞进行比较，进而了解复合水凝胶敷料的生物安全性。结果如图5所示，从图中可以看出第1天、第4天和第7天的释放液处理后，角质形成细胞的存活率和阴性对照组没有差异，揭示该复合水凝胶敷料没有细胞毒性，安全性较高。
(3)分别收集所得到的复合水凝胶敷料在第1天、第4天和第7天的释放液，处理角质形成细胞6个小时后进行流式细胞术的检测，并与未经任何处理的角质形成细胞进行比较，了解释放G0-C14/MMP-9siRNA进入细胞的情况，了解其转染效率。结果如图6所示，从图中可以看出第1天、第4天和第7天的释放液的转染效率均高达95％以上，提示该复合水凝胶敷料所释放的siRNA能够高效地进入细胞。
(4)分别收集所得到的两种复合水凝胶敷料在第1天、第4天和第7天的释放液，处理角质形成细胞6个小时后，换成新鲜培养基处理20小时，然后进行q-RT-PCR检测MMP-9mRNA情况，并与未经任何处理的角质形成细胞进行比较。结果如图7所示，从图中可以看出第1天、第4天和第7天的释放液均能有效抑制细胞中MMP-9mRNA的水平，抑制效率达到50％左右。
(5)用所得到的复合水凝胶敷料涂抹糖尿病大鼠伤口，分别在第1天、第4天和第7天进行活体成像观察伤口周围的荧光情况，并与空白对照组和G0-C14/MMP-9siRNA溶液组进行比较，了解siRNA在伤口的留存时间。结果如图8所示，从图中可以看出空白对照组未见荧光；G0-C14/MMP-9siRNA溶液处理的伤口只能在第1天观察到较微弱的荧光；而复合水凝胶敷料处理的伤口在第1天呈现强荧光，荧光强度随时间增加而减少，但是第7天依然有微弱的荧光存在；提示复合水凝胶敷料的缓释作用使siRNA对伤口皮肤组织的作用时间高达7天。
(6)用所得到的复合水凝胶敷料涂抹糖尿病大鼠伤口，相机记录第0天、第4天和第7天的伤口情况，分别与糖尿病对照组、不负载siRNA的单纯水凝胶敷料组和G0-C14/MMP-9siRNA溶液组比较。结果如图9所示，从图中可以看出与糖尿病对照组相比，负载G0-C14/MMP-9siRNA水凝胶复合敷料、单纯多肽水凝胶敷料和G0-C14/MMP-9siRNA溶液均能明显促进伤口的愈合。其中水凝胶复合敷料促进伤口愈合的能力明显强于单纯水凝胶敷料和G0-C14/MMP-9siRNA溶液，提示水凝胶复合敷料敷料结合了siRNA疗法和水凝胶两者的优势。
(7)分别统计正常对照组，糖尿病对照组、单纯多肽水凝胶敷料、G0-C14/MMP-9siRNA溶液和负载G0-C14/MMP-9siRNA水凝胶复合敷料涂抹大鼠伤口后第7天的伤口愈合率。结果如图10所示，从图中可以看出正常对照组的伤口愈合率为65％，糖尿病对照组的伤口愈合率为44％，单纯水凝胶敷料组的伤口愈合率为59％，单纯G0-C14/MMP-9siRNA组为60％，复合水凝胶敷料的伤口愈合率为75％。
(8)留取正常对照组，糖尿病对照组、单纯多肽水凝胶敷料、G0-C14/MMP-9siRNA溶液和负载G0-C14/MMP-9siRNA水凝胶复合敷料涂抹大鼠伤口后第7天的皮肤组织，用Western Blot检测MMP-9蛋白的表达情况。结果如图11所示，相比糖尿病对照组，G0-C14/MMP-9siRNA溶液组和复合水凝胶敷料组的MMP-9明显下降；同时，复合水凝胶敷料组的MMP-9水平明显低于MMP-9siRNA溶液组。提示复合水凝胶敷料通过缓释MMP-9siRNA能明显抑制糖尿病皮肤MMP-9的表达。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。
序列表
<110> 中山大学孙逸仙纪念医院
<120> 一种装载小干扰RNA的多肽水凝胶及其制备方法和应用
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<400> 1
Gly Phe Phe Phe Gly Leu Asp
1 5

Claims (6)

1.一种多肽，其特征在于，选自GD7或GD-NH2；其中，GD7或GD-NH2的结构式如下：
Figure FDA0003851614020000011
2.权利要求1所述多肽在制备水凝胶中的应用。
3.一种装载小干扰RNA的多肽水凝胶，其特征在于，按照质量百分比计，包括权利要求1所述多肽0.2～0.6％、阳离子脂质体G0-C14/MMP-9siRNA复合物0.01～0.5％、溶剂90～97％。
4.一种权利要求3所述装载小干扰RNA的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.将所述权利要求1所述多肽溶于水中制备得到水凝胶；
S2.制备阳离子脂质体G0-C14/MMP-9siRNA复合物；
S3.将步骤S2得到的阳离子脂质体G0-C14/MMP-9siRNA复合物加入到步骤S1得到的水凝胶中，即得。
5.根据权利要求4所述装载小干扰RNA的多肽水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，将多肽溶于水中之后，加入NaOH溶液促进多肽的溶解，再旋涡震荡，超声后加入少量酸得到水凝胶。
6.权利要求3所述装载小干扰RNA的多肽水凝胶在制备糖尿病足溃疡愈合药物中的应用。
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