CN109438321A

CN109438321A - 一种色氨酸衍生物及其制备方法和应用

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Publication number: CN109438321A
Application number: CN201811358624.5A
Authority: CN
Inventors: 张跃华; 赵梦尧
Original assignee: Nanjing Youyi Medical Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Youyi Medical Technology Co Ltd
Priority date: 2018-11-15
Filing date: 2018-11-15
Publication date: 2019-03-08
Anticipated expiration: 2038-11-15
Also published as: CN109438321B

Abstract

本发明公开了一种色氨酸衍生物，具有下式I的结构通式。所述的色氨酸衍生物是一种新的IDO抑制剂，作为抗肿瘤药物化合物具有良好的抗癌活性。本发明还涉及所述化合物的制剂、制备方法及应用。X为下述基团之一：‑O‑、‑NH‑；n＝1‑10的整数。

Description

一种色氨酸衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物化合物，具体涉及一种色氨酸衍生物，该化合物的制备方法以及作为抗癌药物的应用。

背景技术

据文献报道，多种肿瘤的发病都与色氨酸代谢异常有关，而吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是色氨酸(Trp)代谢途径中由色氨酸转化为犬尿氨酸过程中的重要限速酶，可催化色氨酸产生犬尿氨酸，并继续氧化生成喹啉酸等具有神经毒性的代谢产物。研究表明，犬尿氨酸、色氨酸的中间代谢产物3-羟基邻氨苯甲酸和喹啉酸也可在体外诱导小鼠胸腺细胞和T淋巴细胞凋亡。IDO可通过多种途径抑制肿瘤的局部免疫，通过使IDO过度表达，导致T细胞增殖所必需的色氨酸缺乏，影响T细胞的有效增殖，导致T细胞易发生凋亡而被清除；IDO催化色氨酸降解产生的代谢物可以抑制活化T细胞的功能，甚至诱导T细胞凋亡；IDO还可通过诱导调节性T细胞的增殖从而抑制活化T细胞的免疫功能。因此，IDO已成为新型抗肿瘤药物开发的重要靶点。

在正常组织中IDO的表达受到严格控制。通过对多种恶性肿瘤细胞系采用免疫组化检测，证实在人类的多种肿瘤细胞及相关的某些免疫细胞中都存在IDO的高表达现象。对肿瘤局部微环境免疫耐受机制的研究发现，IDO的高表达促使肿瘤局部微环境色氨酸的耗竭，而色氨酸(Trp)是T细胞活化增生过程中的必需氨基酸，T细胞对Trp浓度特别敏感，在较低浓度时，细胞增殖会静止在G1期，从而抑制T细胞的增殖与激活，导致形成肿瘤局部免疫耐受，这也是早期癌症难以被免疫系统发现的原因之一。

IDO抑制剂则通过与IDO的特异性结合，使该酶失活，从而恢复T细胞增殖。IDO抑制剂的使用可以使免疫细胞恢复活性，从而激活人体免疫系统，促进免疫系统杀伤癌细胞。目前正在开发的IDO抑制剂按结构可分为吲哚类似物、喹啉类似物、芳基咪唑类及羟基咪唑类等。

发明内容

本发明的目的在于提供一种色氨酸衍生物，作为一种新的IDO抑制剂抗肿瘤药物化合物，这种新的抗肿瘤化合物具有抗肿瘤活性高、毒副作用低的特点。

本发明的另一目的在于提供一种所述的色氨酸衍生物的合成方法。

本发明的另一目的还在于提供所述的色氨酸衍生物作为新的IDO抑制剂抗肿瘤药物化合物的制剂。

同时，本发明的另一目的还在于提供所述色氨酸衍生物在制备抗癌药物中的应用。

本发明目的采用以下技术方案：一种色氨酸衍生物，其分子式可以用以下通式I表示:

其中，X为下述基团之一：-O-、-NH-；n＝1-10的整数。

本发明还涉及所述的色氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

1)对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇或胺的制备；

2)对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇或胺与氨基保护的1-甲基色氨酸反应，生成氨基保护的1-甲基色氨酸对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基酯，或氨基保护的1-甲基色氨酸N-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基}酰胺；

3)步骤2)所得到的产物，脱去氨基保护基(优选为N-叔丁氧羰基)，生成所述的色氨酸衍生物I。

更为具体地，所述的方法包括以下步骤：

1)以硼烷甲硫醚为还原剂，苯烷基酸氮芥还原为对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇；或者苯烷基酸氮芥与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)进行叠氮化反应，生成对-[双-(2-氯乙基)胺基]苯烷基酰基叠氮，经库尔提斯重排反应(Curtius重排)，生成对-[双-(2-氯乙基)胺基]苯烷基异氰酸酯，酸性条件下水解生成对-[双-(2-氯乙基)胺基]苯烷基胺。

2)以2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和4-二甲氨基吡啶，或N,N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇与N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸反应，生成N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基酯；或以N,N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)或N,N'-羰基二咪唑(CDI)为催化剂，对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基胺与N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸反应，生成N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸N-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基}酰胺。

3)步骤2)所得到的N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基酯或N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸N-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基}酰胺与三氟乙酸反应，脱去氨基保护基N-叔丁氧羰基，生成所述的色氨酸衍生物。

以苯丁酸氮芥(1)为起始原料为例，所述的方法包括以下步骤：

1)以硼烷甲硫醚为还原剂，苯丁酸氮芥1还原为4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基醇2(式1)。

2)苯丁酸氮芥1与叠氮磷酸二苯酯(DPPA)进行叠氮化反应，生成4-{对-[双(2-氯乙基)胺基]苯}丁酰基叠氮，经库尔提斯重排反应(Curtius重排)，生成3-{对-[双(2-氯乙基)胺基]苯}丙基异氰酸酯3；3-{对-[双(2-氯乙基)胺基]苯}丙基异氰酸酯3在酸性条件下水解生成3-{对-[双(2-氯乙基)胺基]苯}丙胺4(式2)。

3)在氢氧化钠的作用下，N-叔丁氧羰基色氨酸5与过量的碘甲烷反应，生成N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸甲酯6。N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸甲酯6进一步与氢氧化钠反应，然后酸化，生成N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸7(式3)。

4)以2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)，或N,N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁醇2与N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸5反应，生成N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯8；或以N,N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)或N,N'-羰基二咪唑(CDI)等缩合剂为催化剂,3-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丙基胺4与N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸5反应，生成N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸N-{3-[对-双(2-氯乙基)氨基苯]丙基}酰胺9(式4)。

5)N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯8或N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸N-{3-[对-双(2-氯乙基)氨基]苯丙基}酰胺9与三氟乙酸反应，生成1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯10或1-甲基色氨酸N-{3-[对-双(2-氯乙基)氨基]苯丙基}酰胺11(式4)。

本发明还涉及所述色氨酸衍生物的制剂，即所述的色氨酸衍生物抗肿瘤药物组合物，其中包含有效治疗量的所述的色氨酸衍生物以及药学上可接受的辅料。所述的色氨酸衍生物作为一种新的IDO抑制剂抗肿瘤药物化合物，具有抗肿瘤活性高、毒副作用低的特点。本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物的制剂可以是口服制剂、注射剂或外用制剂，包括片剂、胶囊剂、脂质体剂、乳剂或微乳液剂、胶束剂和膏剂等。片剂包括新发明的抗肿瘤药物化合物和辅料。胶囊剂包括新发明的抗肿瘤药物化合物和辅料。脂质体剂包括新发明的抗肿瘤药物化合物、磷脂(最具有代表性的是卵磷脂、磷脂酰胆碱)、胆固醇和水相。乳剂包括新发明的抗肿瘤药物化合物、一种或多种表面活性剂、油相(亲脂性介质)和水相。乳剂可以是水包油型或油包水型。胶束剂包括新发明的抗肿瘤药物化合物、助溶剂和一种或多种表面活性剂和水相。膏剂配方包括新发明的抗肿瘤药物化合物和基质。

一种所述的色氨酸衍生物抗癌药物化合物的片剂，其成分包括：

1)本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物；

2)辅料。

常用的辅料包括：①稀释剂(Diluents)，如淀粉、糖粉、糊精、乳糖、预胶化淀粉(Pregelatinized starch)、微晶纤维素(Microcrystalline cellulose，MCC)、无机钙盐，如硫酸钙、磷酸氢钙及药用碳酸钙、甘露醇；②粘合剂(Adhesives)，如蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基纤维素钠(carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na)、羟丙基纤维素(hydroxypropylcellulose，HPC)、甲基纤维素和乙基纤维素(Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC)、羟丙甲纤维素(Hydroxypropylmethyl cellulose，HPMC)、其它粘合剂(5％～20％的明胶溶液，50％～70％的蔗糖溶液，3％～5％的聚乙烯毗咯烷酮(PVP)的水溶液或醇溶液)；③崩解剂(Disintegrants)，如干淀粉、羧甲基淀粉钠(Carboxymethylstarch sodium，CMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联聚乙烯比咯烷酮(Cross-linked polyvinylpyrrolidone，亦称交联PVP)、交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellosesodium，CCNa是交联化的纤维素羧甲基醚(大约有70％的羧基为钠盐型)；④润滑剂(Lubricants)，如硬脂酸镁、氢化植物油、聚乙二醇、月挂醇硫酸镁、微粉硅胶(Aerosil)、滑石粉；⑤着色剂；⑥矫味剂等。无论加入何种辅料，都应符合药用的要求，都不能与主药发生反应，也不应妨碍主药的溶出和吸收。

片剂可采用湿法制粒压片、干法制粒压片和直接压片制备。

或者，一种所述的色氨酸衍生物抗癌药物化合物的胶囊剂，包括硬胶囊和软胶囊。其成分包括：

1)本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物；

2)辅料。

硬胶囊剂的常用辅料包括但不限于：①稀释剂：用于改善内容物的物理特性和增加体积，往往具有一定的可压性。常用的稀释剂有甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉1500、玉米淀粉等。②润滑剂：以防止粉末与金属材料的黏附。常用有硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、滑石粉等。③助流剂：改善内容物的流动性。常用有微粉硅胶和滑石粉等。④崩解剂：保证内容物的崩解。常见有交联纤维素、玉米淀粉、交联聚维酮、预胶化淀粉1500、甘氨酰基淀粉钠、海藻酸等。⑤润湿剂：增加药物与溶出介质的润湿性，保证制剂的效能。常见有吐温80、十二烷基硫酸钠等。

软胶囊剂内容物中的辅料包括但不限于油性分散或PEG分散，内容物可以是溶液、混悬液、乳剂、半固体等。油性分散(亲脂性)内容物辅料包括：①油性载体：大豆油、蓖麻油、中链脂肪酸等；②用于调节粘度的半固体包括氢化蓖麻油、蜂蜡等；③表面活性剂如磷脂可以改善混悬液的混悬稳定性。也可添加其它稳定剂如抗氧剂BHT等。PEG分散(亲水性)内容物辅料通常为PEG400和600，半固体的可以同时使用低分子量的PEG200、300和高分子的PEG4000-10000。

硬胶囊壳与软胶囊壳相似，主要含明胶、阿拉伯胶、水、增塑剂(如甘油，也可以加入适量丙二醇和聚乙二醇200，甘露醇或山梨醇可以替代甘油作为胶皮的增塑剂)、防腐剂(如山梨酸钾、尼泊金等)、遮光剂和色素等，其中水的作用是溶剂。

或者，一种所述的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物的膏剂，其成分包括：

1)本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物；

2)基质。

常用的基质包括：烃类(如凡士林、固体石蜡、液体石蜡、硅酮)、类脂类(如羊毛脂、蜂蜡与鲸蜡、二甲硅油)、油脂类(如动植物高级脂肪酸甘油脂及其混合物)。

本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物可溶于亲脂性介质中，适合的制剂还包括脂质体剂、乳剂或微乳液剂、胶束剂等。

进一步地，一种所述的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物脂质体制剂，其成分包括：

1)本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物；

2)磷脂；

3)胆固醇或维生素E及其衍生物；

4)水相。

或者，一种所述的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物的乳剂或微乳剂，其成分包括：

1)油相，包括：

a)本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物；

b)生物相容的亲脂性介质；

2)表面活性剂和助溶剂；

3)水相。

或者，一种所述的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物胶束剂，其成分包括：

1)本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物；

2)表面活性剂；

3)助溶剂；

4)水相。

所述的亲脂性介质(或载体)可以是任何一种的生物相容的亲脂性介质，具有代表性的生物相容的亲脂性介质包括：

1)可作为亲脂性介质的油脂，包括不同链长的脂肪酸及酯，它们大多是直链的，但也可以是支链的，例如癸酸、辛酸、己酸、月桂酸、肉豆蔻、硬脂酸、油酸、亚油酸、以及其它饱和或不饱和脂肪酸及酯类。

2)脂溶性的维生素E及衍生物。维生素E是指以天然或人工合成的维生素E系列，它们通常称为生育酚和生育三烯酚(tocopherols和tocotrienols)，生育酚包括α-生育酚(D型、DL型、L型)、β-生育酚(D型、DL型、L型)、γ-生育酚(D型、DL型、L型)和δ-生育酚(D型、DL型、L型)。生育三烯酚在结构上与生育酚相似，但生育三烯酚在碳-2的侧链植基(phytyl)上有三个双键。生育三烯酚包括α-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、β-生育三烯酚(D型、DL型、L型)、γ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)和δ-生育三烯酚(D型、DL型、L型)。维生素E衍生物包括所有生育酚和生育三烯酚的衍生物，如维生素E琥珀酸酯，维生素E醋酸酯等。

3)脂肪酸与甘油酯化反应所形成的甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯，无论它们是合成的还是天然的，都可作为亲脂性介质，例如，甘油酯，如豆油，棉籽油，菜籽油，鱼油，乙酰化单甘酯，甘油单油酸酯，三醋酸甘油酯，和双乙酰酒石酸酯，单甘酯，蓖麻油等。

4)脂肪醇，如苄醇、硬脂醇、月桂醇等，或是它们的酯或醚，如苯甲酸苄酯。

具有代表性的表面活性剂包括：

1)聚乙二醇表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)、吐温系列表面活性剂等。

2)磷脂表面活性剂(phospholipids)，如卵磷脂(lecithin)、大豆磷脂(granulesten or soybean lecithin)、聚乙二醇磷脂(pegylated phospholipids)。

3)聚乙二醇维生素E衍生物，如维生素E琥珀酸酯聚乙二醇(d-α-tocopherolpolyethylene glycol 1000succinate,TPGS)。

4)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物：POLOXAMERS或PLURONICS的嵌段共聚物(H(OCH₂CH₂)_a(OCH₂CH₂CH₂)_b(OCH₂CH₂)_aOH)。

具有代表性的有机助溶剂包括：

乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、N-甲基吡咯烷酮等。聚乙二醇(PEG)是亲水性的，重复单元的化学结构组成为-CH₂CH₂O-，通式为H-(CH₂CH₂)_n-OH，分子量范围一般从200至10000。例如，聚乙二醇200、PEG-300、聚乙二醇400等。

此处使用的“乳剂”是指在表面活性剂的作用下，一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均相液体分散体系，如油和水所形成的液滴，其直径一般在0.1至3.0微米。

所述的乳剂可以形成稳定的微乳剂。“微乳”一词是指两个不混溶的液体形成一个热力学稳定的各向同性、透明或半透明的分散体系，如油和水的微乳分散体系是被表面活性剂分子形成的界面膜所稳定。微乳平均液滴直径小于200nm，一般10至50纳米。

乳剂或微乳剂中包括油相和水相。乳剂或微乳剂可以是水包油型乳化或油包水型。

在没有水的情况下，由油相、非离子型表面活性剂和助乳化剂混合所形成的均一透明并包含药物的溶液被称为自乳化释药系统(self-emulsifying drug deliverysystem：SEDDS)，自发乳化形成粒径在100nm至500nm的乳剂，可用于提高亲脂性药物溶解度和口服吸收度。

在一个乳剂或微乳剂的实施方案中，亲脂性介质包括豆油，水相介质是水。在另一个乳剂和微乳剂的实施方案中，亲脂性介质包括油溶性维生素E。在另一个乳剂或微乳剂的实施方案中，亲脂性介质包括油溶性维生素E衍生物。

除了本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物，乳剂或微乳剂配方中还可以包括药物乳剂和微乳剂中常用的其他的成分，这些成分包括表面活性剂和助溶剂。具有代表性的表面活性剂包括非离子表面活性剂，如聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)、吐温80(Tween 80)、聚乙二醇维生素E衍生物表面活性剂及其它表面活性剂聚合物。

合适的聚乙二醇维生素E衍生物表面活性包括维生素E琥珀酸聚乙二醇衍生物(例如维生素E聚乙二醇琥珀酸酯)，在维生素E衍生物分子中，聚乙二醇是由琥珀酸与维生素E的羟基连接而成，这些维生素E的聚乙二醇衍生物中的聚乙二醇包括具有各种分子量(例如，200、300、400、600、1000等)的聚乙二醇。此处的“维生素E聚乙二醇琥珀酸酯”包括维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(如D-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯，TPGS，一种非离子型表面活性剂(HLB＝16-18))和维生素E聚乙二醇的各种酯和醚衍生物。

上述各种制剂其配方中都包含有效治疗量的本发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物及辅料。

所述的抗肿瘤药物化合物的片剂包括本发明的抗肿瘤药物化合物和辅料。所述的抗肿瘤药物化合物的在每片中的含量可为1毫克至1000毫克，优选的方案中抗肿瘤药物化合物在每片中的含量为5毫克至500毫克；更优选的方案中，抗肿瘤药物化合物在每片中的含量为10毫克至250毫克。

所述的抗肿瘤药物化合物的胶囊剂包括本发明的抗肿瘤药物化合物和辅料。所述的抗肿瘤药物化合物的在每颗胶囊中的含量可为1毫克至1000毫克，优选的方案中抗肿瘤药物化合物在每颗胶囊中的含量为5毫克至500毫克；更优选的方案中，抗肿瘤药物化合物在每颗中的含量为10毫克至250毫克。

所述的抗肿瘤药物化合物的乳剂或微乳剂中，抗肿瘤药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.005％至5.0％；优选抗肿瘤药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.01％至2.5％；更优选的方案中，抗肿瘤药物化合物在制剂配方中所占的重量百分比为0.1％至1.5％。

所述的乳剂或微乳剂中，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为2％至20％；优选亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为4％至12％；更优选的方案中，亲脂性介质在制剂配方中所占的重量百分比为6％至10％。

所述的乳剂或微乳剂中，表面活性剂在配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。

所述的乳剂或微乳剂中，助溶剂约占配方重量的0％至20％。

如上文所述的抗癌药物化合物的胶束制剂包括本发明的抗肿瘤药物化合物、一种或多种表面活性剂、一种或多种助溶剂和水相。

在所述的抗肿瘤药物化合物的胶束剂中，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.005％至3.0％，优选药物化合物在配方中重量百分含量约为0.01％至2.5％；更优选，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至1.0％。

合适的表面活性剂在本发明的胶束剂配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。

胶束剂配方还包括其它的成份，如上面提到的助溶剂。在一个实施例中，胶束剂配方中包含聚乙二醇和较低的烷基醇(如乙醇)。所述的胶束剂中，助溶剂约占配方重量的1％至20％。

所述的抗肿瘤药物化合物的脂质体剂包括本发明的抗肿瘤药物化合物、一种或多种磷脂(包括PEG化磷脂)、一种或多种亲脂性介质(如胆固醇)和水相。

在所述的抗肿瘤药物化合物的脂质体剂中，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.005％至5.0％，优选药物化合物在配方中的重量百分含量约为0.01％至2.5％；更优选，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至1.5％。

合适的磷脂在本发明的脂质体剂配方中的重量百分含量约为1至10％，优选2-6％，更优选4-5％。

脂质体剂配方还包括其它的成份，如上面提到的亲脂性介质(如胆固醇)。在一个实施例中，脂质体剂配方中包含胆固醇或维生素E。所述的脂质体剂中，胆固醇或维生素E约占配方重量的0.1％至20％。

上述乳剂、微乳剂、胶束剂和脂质体剂配方中包含水相。水相包括但不限于去离子水、生理盐水(0.9％氯化钠)、葡萄糖(5％)溶液、蔗糖溶液、缓冲液等。在一个实施例中，水相包括去离子水。在另一个实施例中，水相包括生理盐水。在另一个实施例中，水相中含一种酸(如琥珀酸、柠檬酸、磷酸)的缓冲液。

所述的抗肿瘤药物化合物的膏剂包括本发明的抗肿瘤药物化合物、一种或多种基质。

在所述的抗肿瘤药物化合物的膏剂中本发明的抗肿瘤药物化合物的重量百分含量约为0.01％至30％，优选药物化合物在配方中的重量百分含量约为0.05％至20％；更优选，药物化合物在配方中重量百分含量约为0.1％至10％。

本发明还提供了新发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物在制备抗癌药物中的应用。所述癌症包括但不限于①血液系统的癌症，如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤；②非血液癌症，如实体瘤癌(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌等)、肉瘤、皮肤癌和胶质瘤等。

本发明的药物化合物可用于治疗包括血液系统的癌症，如白血病，淋巴瘤，骨髓瘤；和非血液癌症，如实体瘤癌(如乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌)，肉瘤和胶质瘤等。

本发明的色氨酸衍生物药物化合物的疗效和毒性用体外细胞或体内动物实验来确定，例如，ED50(50％effective dose，半数有效量：50％实验对象出现阳性反应时的药量)、LD50(50％lethal dose，半数致死量，杀死一半试验对象的剂量)和GI50(concentration of the anti-cancer drug that inhibits the growth of cancercells by 50％，抑制50％的实验对象生长的药物浓度)。通常将半数致死量(LD50)/半数有效量(ED50)的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。治疗指数大的药物相对治疗指数小的药物更安全。

新发明的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物旨在提高治疗指数和药物的安全性，同时也提高治疗效果。从体外细胞实验和体内动物实验获得的药物剂量可以用来制定用于人体的剂量范围。这种化合物的剂量最好在很少或根本没有毒性的ED50范围内。剂量变化通常取决于采用的剂型、病人的敏感性和给药途径等。通常可用相同或类似药物的常规剂量做参考。

本发明的色氨酸衍生物药物化合物可以单独使用，也可与一个或多个其它的治疗药物一起使用。例如，在癌症的治疗时，这些药物化合物可与以下治疗药物一起使用，包括但不限于：雄激素抑制剂，如氟他胺(flutamide)和鲁珀若利得(luprolide)；抗雌激素，如他莫昔芬(tomoxifen)；抗代谢药物和细胞毒性药物，如道诺红菌素(daunorubicin)、五氟脲嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxuridine)、α-干扰素(interferon alpha)、甲氨蝶呤(methotrexate)、光神霉素(plicamycin)、硫基嘌呤(mecaptopurine)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、阿霉素(adriamycin)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、阿糖胞苷(cytarabine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、雌莫司汀(estramustine)、六甲蜜胺(altretamine)、羟基脲(hydroxyurea)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲基苄肼(procarbazine)、突变霉素(mutamycin)、白消安(busulfan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、卡铂carboplatin)、顺铂(cisplatin)、链脲佐菌素(streptozocin)、博莱霉素(bleomycin)、放线菌素(dactinomycin)、和依达比星(idamycin)；激素，如甲孕酮(medroxyprogesterone)、炔雌二醇(ethinyl estradiol)、雌二醇(estradiol)、亮丙瑞林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、奥曲肽(octreotide)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、足叶乙甙(etoposide)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)和戈舍瑞林(goserelin)；氮芥衍生物，如苯丙酸氮芥(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)和塞替派(thiotepa)；类固醇，如倍他米松(betamethasone)；和其他抗肿瘤药物，如活牛分枝杆菌(live Mycobacterium bovis)、达卡巴嗪(dicarbazine)、天冬酰胺酶(asparaginase)、甲酰四氢叶酸(leucovorin)、米托坦(mitotane)、长春新碱(vincristine)、长春碱(vinblastine)和多西紫杉醇(taxotere)等。

有益效果：本发明所述色氨酸衍生物是一种新的IDO抑制剂，作为抗肿瘤药物化合物具有良好的抗癌活性，可用于制备治疗血液系统的癌症、实体瘤癌、肉瘤、皮肤癌或胶质瘤等的药物。

下面结合具体实施例对本发明进行详细描述。本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。

附图说明

图1新的抗肿瘤药物化合物1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)的核磁共振氢谱图。

图2新的抗肿瘤药物化合物1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)的质谱图。

具体实施方式

下面的实施例用来说明本发明的新的色氨酸衍生物抗肿瘤药物化合物的合成、制剂、体内药效学等。实施例中，申请人以1-甲基色氨酸4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁基酯为例进行详细描述，对于本发明范围内的色氨酸衍生物可以采用相同或相似方法合成，并经验证具有相同或相似的结果。所述的实施例有助于对本发明的理解和实施，并不构成对于本发明的限制。

实施例1.1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)的合成

所述1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯抗肿瘤药物化合物的合成包括以下步骤：

1)N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸的合成

反应式如下式所示：

实验步骤：

在100mL圆底烧瓶中，加入0.5g(1.64mmol)N-叔丁氧羰基-D-色氨酸和10ml的DMSO，搅拌至溶解，再加入0.13g(3.28mmol)的NaOH，继续搅拌，并加热至40℃反应2h，再室温反应2小时之后加入0.7g(4.92mmol)的碘甲烷，继续在40℃反应4h。加入40mL蒸馏水，用乙酸乙酯萃取(2×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过夜，抽滤，浓缩，准备过层析柱，得到0.39g产物N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸甲酯，产率：71.4％。

在100mL圆底烧瓶中，加入N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸甲酯0.39g(1.17mmol)和5ml的DMSO，搅拌至溶解，再加入1NNaOH水溶液1.7ml(1.755mmol)，常温下搅拌30min，然后加入18ml的蒸馏水稀释，用乙酸乙酯萃取两次(2×20ml)，收集水相，然后用2N的盐酸溶液调节至PH＝2-3，再用乙酸乙酯萃取三次(2×20ml)，合并有机相用无水硫酸钠干燥后，重结晶，得0.32g产物，产率：85.6％。

2)4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁醇的合成

反应式如下式所示：

实验步骤：

苯丁酸氮芥(608.4mg，2.0mmol)溶于20ml的四氢呋喃中，0℃下搅拌，硼烷甲硫醚(1.2ml,2.4mmol，2.0M四氢呋喃溶液)慢慢滴加到上述溶液中，继续在0℃下搅拌4小时，向反应液中加入1ml甲醇，再加入20ml的乙酸乙酯，搅拌，反应液用1N的碳酸氢钠溶液洗涤三次(20ml×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层分离，得0.501g产物，收率86％。

3)N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯的合成

反应式如下式所示：

在100mL圆底烧瓶中，将0.20g(0.628mmol)的N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸和0.182g(0.628mmol)的4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁醇溶解在30mL的氯仿中，再加入0.184g(1.507mmol)的4-二甲氨基吡啶(DMAP)和0.192g(0.754mmol)的2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，加热回流反应至反应完毕，柱层分离，得0.300g产物，产率：81.0％。

4)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)的合成

反应式如下式所示：

在50mL的反应瓶中，将0.930g(1.575mmol)的N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯溶解在10mL的二氯甲烷中，加入3ml的三氟乙酸，室温搅拌至反应完毕，减压蒸馏，将二氯甲烷溶剂抽干，加入适量的四氢呋喃和水溶解剩余物，然后用1mol/L的NaOH将溶液PH调至7-8左右，用乙酸乙酯萃取(3×30ml)溶液，合并有机相，用无水硫酸镁干燥。得0.521g产物，产率67.5％。

合成得到的化合物(YY-020-4)其核磁共振氢谱和质谱见图1和图2。

MS(Positive ESI):m/z(M+H⁺)＝490.2024.

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δppm:7.5925～7.5767(d,1H,J＝7.90Hz),7.2769～7.2605(d,1H,J＝8.20Hz),7.2275～7.1975(t,1H,J＝7.50Hz)，7.1109～7.0817(t,1H,J＝7.30Hz),7.0388～7.0221(d,2H,J＝8.35Hz),6.9412(s，1H)，6.6212～6.6043(d，1H，J＝8.45Hz)，4.1134～4.0927(t,2H,J＝5.18Hz),3.8328～3.8081(t,1H,J＝6.18Hz),3.7203(s,3H),3.6978～3.6701(t,4H，J＝6.70Hz),3.6170～3.5895(t,4H，J＝6.87Hz),3.2938～3.2552(m,1H),3.0730～3.0290(m,1H),2.5254～2.4968(t,2H,J＝7.15Hz),2.2737(s,2H),1.6250～1.5701(m,4H)。

实施例2.1-甲基色氨酸N-{3-[对-双(2-氯乙基)氨基]苯丙基}酰胺(YY-022)的合成

所述1-甲基色氨酸N-{3-[对-双(2-氯乙基)氨基]苯丙基}酰胺抗肿瘤药物化合物的合成包括以下步骤：

1)N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸3-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丙基酰胺的合成

反应式如下式所示：

称取0.75g(2.36mmol)的-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸、0.60g(1.95mmol)的3-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丙胺盐酸盐以及1.11g(9.65mmol)N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)用30mL的氯仿溶解然后加入2mL的三乙胺作为A溶液，称取1.85g(9.65mmol)1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)于100mL圆底烧瓶中加入10mL氯仿溶解作B溶液。将配置好的A溶液用恒压滴液漏斗逐滴滴加到B溶液中，室温搅拌至反应完成。柱层分离，得0.70g产物，产率：62.3％。

2)1-甲基色氨酸N-{3-[对-双(2-氯乙基)氨基]苯丙基}酰胺的合成

反应式如下式所示：

在100mL的圆底烧瓶加入1.1g(1.91mmol)的N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸3-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丙基酰胺、8ml的二氯甲烷和3mL的三氟乙酸，室温搅拌至反应完成，减压除去溶剂，加入20mL氯仿溶解反应混合物，再加入适量的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌至无气泡产生，用氯仿萃取干燥。减压旋转蒸发掉溶剂，柱层分离，得到0.49g产物，产率为50.6％。

MS(Positive ESI):m/z(M+H⁺)＝475.2027，m/z(M+Na⁺)＝497.1842。

¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δppm:7.6716～7.6453(d,1H,J＝7.89Hz),7.3009～7.2003(m,4H),7.1325～7.0838(t,1H,J＝7.30Hz)，7.0270～6.9987(d,1H,J＝8.49Hz),6.9341(s,1H),6.5994-6.5709(d,1H,J＝6.12Hz)，3.7672～3.5645(m，12H)，3.3789～3.3159(m,1H),3.2835～3.2169(m,2H),2.5137～2.4633(t,2H，J＝7.56Hz),1.9968(s,2H),1.7774～1.6802(m,2H)。

实施例3.1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)的制剂，包括片剂、胶囊剂、乳剂、胶束剂、脂质体剂和膏剂配方

本实施例中，包括抗肿瘤药物化合物(YY-020-4)的片剂、胶囊剂、乳剂、胶束剂、脂质体剂和膏剂配方。

1)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)胶囊剂(湿法制粒)

处方量的YY-020-4与处方量的羟基乙酸淀粉钠、乳糖和硬脂酸镁混合后，加入处方量的吐温80水溶液后进行湿法制粒，制得的湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥器中干燥，将干燥后的颗粒碾磨至合适的粒径分布，再与处方量的其它组分混合，最后将混合物装入两片硬明胶胶囊壳体中。

组分	每颗胶囊的含量(mg)	每组分的百分含量(％)
			YY-020-4	25	40
吐温80	2.5	2
			乳糖	25	20
硬脂酸镁	2.5	2
			羟基乙酸淀粉钠	45	36
每颗胶囊总重量	100

2)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)片剂(湿法制粒)

处方量的十二烷基硫酸钠水溶液与处方量的YY-020-4、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和微晶纤维素制粒，制得的湿材料在流化床、干燥盘或其它适当干燥器中干燥，干燥后的颗粒碾磨至所需的粒径分布，然后将混合物压制成片。

组分	每片的含量(mg)	每组分的百分含量(％)
			YY-020-4	30	50
十二烷基硫酸钠	1.5	2
			乳糖	4.5	7
硬脂酸镁	3	1
			羟基乙酸淀粉钠	12	20
微晶纤维素	12	20
			每颗胶囊总重量	63

3)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)片剂(干法制粒)

首先将YY-020-4原料粉碎过筛，控制粒径小于80μm，再将处方量的YY-020-4与微粉硅胶混匀，加入处方量的淀粉、蔗糖、交联羧甲基纤维素钠，混匀，干法制粒，制粒后，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，包薄膜衣。

组分	每片的含量(mg)	每组分的百分含量(％)
			YY-020-4	10	50
淀粉	5	26
			蔗糖	1.5	7.5
交联羧甲基纤维素钠	1.5	7.5
			微粉硅胶	1.5	7.5
硬脂酸镁	0.5	1.5
			每颗胶囊总重量	20

4)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)乳剂

YY-020-4溶解于豆油、吐温80和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入去离子水(DI water)，然后搅拌和超声乳化或用均质机乳化，所生产的乳剂的组成如下：

制成的乳剂药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。

5)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)乳剂

YY-020-4溶解于D-α-生育酚乙酸酯、D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)和聚乙二醇PEG(200)的混合物中，再加入去离子水(DI water)，然后搅拌和超声乳化或用均质机乳化，所生产的乳剂的组成如下：

制成的乳液药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶。

6)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)的胶束剂

YY-020-4溶解于D-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到一透明的液体，使用前再加入适量的生理盐水，然后搅拌和超声搅拌，得一澄清液体，所生产的胶束剂的组成如下：

制成的胶束剂药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，备用。

7)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)胶束剂

YY-020-4溶解于聚氧乙烯蓖麻油EL(Cremophor EL)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到透明的液体，使用前再加入适量的去离子水(DI water)，然后搅拌和超声搅拌，得一澄清液体，所生产的胶束剂的组成如下：

8)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)胶束剂

9)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)胶束剂

YY-020-4溶解于吐温80(Tween 80)、乙醇和聚乙二醇PEG(200)的混合物中得到透明的液体，使用前再加入适量的去离子水(DI water)，然后搅拌和超声搅拌，得一澄清液体，所生产的胶束剂的组成如下：

制成的胶束剂药品通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，备用

10)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)脂质体剂

在一个圆底烧瓶中，将100毫克YY-020-4、1600毫克的磷脂(卵磷脂、磷脂酰胆碱)和110毫克的胆固醇溶解于15mL的氯仿(CHCl₃)，慢慢加热至40℃，用旋转蒸发仪减压蒸发溶剂，形成一层薄的脂质膜，真空干燥过夜，进一步除去脂质膜中的氯仿，加入50ml5％蔗糖溶液，然后搅拌和超声搅拌，所得脂质体液通过一个孔径0.2微米的过滤器过滤，再装入无菌的玻璃瓶，用干冰和丙酮冷冻，然后冷冻干燥24小时，得1-甲基色氨酸4-[双(2-氯乙基)氨基]苯丁基酯的脂质体剂。

11)1-甲基色氨酸4-{对-[双(2-氯乙基)氨基]苯}丁基酯(YY-020-4)膏剂

取适量YY-020-4、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液体石蜡、聚乙二醇200(PEG 200)、吐温-80加热熔化；另取适量甘油、水加热至70-80℃，在搅拌下加入至油相中，继续搅拌至成型，所生产的膏剂的组成如下：

实施例4.YY-020-4对动物移植性肿瘤H22的抑制作用药效学试验

1)药物配制方法：

配制方法：准确称量29mg的YY-020-4粉末(纯度为98％)，加入1ml的药用级吐温，充分溶解至微透明后，加入9ml CMCNa水溶液(体积比为5％)，搅拌至充分溶解。给药体积为0.2ml/20g，即为剂量29mg/kg。

2)实验动物来源、种系、品系

品系和来源：ICR小鼠，清洁级，南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供，许可证号：SCXK(苏)2017-0001。体重：18-22g，性别：雌，饲料：颗粒饲料，饲养条件：空调房间，温度18-24℃，相对湿度70％。

3)实验动物分组

空白对照组(模型对照组) 11只

药物治疗组(YY-020-4) 10只

4)实验方法

取ICR小鼠，按移植性肿瘤研究法，接种腹水瘤(在无菌操作下取腹水，PBS溶液按照1:2稀释，制备细胞悬液，容器置冰块上，用空针抽吸，每次抽吸前将细胞混匀，每只小鼠右前肢腋窝皮下接种0.2ml，接种后24小时称鼠重，并随机分为2组。各给药组于接种24小时后(d₁)第一次给药。灌胃方案给药，1次/1天，共给药47次。给药体积均为0.2ml/20g。于接种后第8天(d₈)处死荷瘤小鼠称重，并分离瘤块称重，所得数据进行统计学处理(t检验)。

5)实验结果

结果表明，与模型对照组相比，YY-020-4(29mg/kg)对H22肿瘤生长具有非常显著的抑制作用(P<0.001)，给药后，YY-020-4(29mg/kg)组对实验鼠体重有显著性影响(0.01<P<0.05)。

表1 YY-020-4对小鼠移植瘤H22抑制作用

**P<0.01***P<0.001与模型对照组比较

实施例5.YY-020-4对动物移植性肿瘤S180的抑制作用药效学试验

1)药物配制方法：

准确称量29mg、58mg的YY-020-4粉末，分别加入1ml的药用级吐温，充分溶解至微透明后，加入9ml CMCNa水溶液(体积比为5％)，搅拌至充分溶解。给药体积为0.2ml/20g，即剂量分别为29mg/kg、58mg/kg。

对照药物苯丁酸氮芥配制方法：称取18mg苯丁酸氮芥粉末，加入1ml的药用级吐温，充分溶解至微透明后，加入9ml CMCNa水溶液(体积比为5％)，搅拌至充分溶解。给药体积为0.2ml/20g，即给药剂量为18mg/kg。

2)实验动物来源、种系、品系

品系和来源：ICR小鼠，清洁级，南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供，许可证号：SCXK(苏)2017-0001，体重：18-22g，性别：雌，饲料：颗粒饲料，由南京市江宁区青龙山动物繁殖场提供，饲养条件：空调房间，温度18-25℃，相对湿度70％。

3)实验动物分组

4)实验方法

取ICR小鼠，按移植性肿瘤研究法，接种腹水瘤(在无菌操作下取腹水，PBS溶液按照1:2稀释，制备细胞悬液，容器置冰块上，用空针抽吸，每次抽吸前将细胞混匀，每只小鼠右前肢腋窝皮下接种0.2ml，接种后24小时称鼠重，并随机分为3组。各给药组于接种24小时后(d₁)第一次给药。灌胃方案给药，1次/1天，共给药7次。给药体积均为0.2ml/20g。于接种后第8天(d₈)处死荷瘤小鼠称重，并分离瘤块称重，所得数据进行统计学处理(t检验)。

5)实验结果

结果表明，与模型对照组和阳性对照药苯丁酸氮芥组相比，YY-020-4(29mg/kg)和YY-020-4(58mg/kg)对S180肿瘤生长都具有非常显著的抑制作用(P<0.001)。

表2 YY-020-4对小鼠移植瘤S180抑制作用

*P<0.05 **P<0.01 ***P<0.001与模型对照组比较。

Claims

1.一种色氨酸衍生物，具有下式I的结构通式：

X为下述基团之一：-O-、-NH-；n＝1-10的整数。

2.权利要求1所述的色氨酸衍生物的制备方法，包括以下步骤：

1)对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇或胺的制备；

3)步骤2)所得到的产物，脱去氨基保护基，生成所述的色氨酸衍生物。

3.根据权利要求2所述的色氨酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：

1)以硼烷甲硫醚为还原剂，苯烷基酸氮芥还原为对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇；或者苯烷基酸氮芥与叠氮磷酸二苯酯进行叠氮化反应，生成对-[双(2-氯乙基)胺基]苯烷基酰基叠氮，经库尔提斯重排反应，生成对-[双(2-氯乙基)胺基]苯烷基异氰酸酯，酸性条件下水解生成对-[双(2-氯乙基)胺基]苯烷基胺；

2)以2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和4-二甲氨基吡啶，或N,N′-二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶为催化剂，对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基醇与N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸反应，生成N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基酯；或以N,N′-二环己基碳化二亚胺(DCC)或N,N'-羰基二咪唑(CDI)为催化剂,对-[双(2-氯乙基)氨基]苯烷基胺与N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸反应，生成N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸N-[对-双(2-氯乙基)氨基]苯烷基]酰胺；

3)步骤2)所得到的N-叔丁氧羰基1-甲基色氨酸酯或酰胺与三氟乙酸反应，脱去氨基保护基N-叔丁氧羰基，生成所述的色氨酸衍生物。

4.根据权利要求1所述的色氨酸衍生物在制备抗癌药物中的应用。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述癌症包括血液系统的癌症、实体瘤癌、肉瘤、皮肤癌或胶质瘤。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述癌症包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、胃癌、肝癌、肉瘤、皮肤癌或胶质瘤。

7.一种权利要求1所述的色氨酸衍生物抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含有效治疗量的所述的色氨酸衍生物以及药学上可接受的辅料。

8.根据权利要求7所述的抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、乳剂、胶束剂、脂质体或膏剂。