CN109438230B - 阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法 - Google Patents

阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109438230B
CN109438230B CN201811413779.4A CN201811413779A CN109438230B CN 109438230 B CN109438230 B CN 109438230B CN 201811413779 A CN201811413779 A CN 201811413779A CN 109438230 B CN109438230 B CN 109438230B
Authority
CN
China
Prior art keywords
acid
bromo
controlling
hypobromite
bromide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201811413779.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109438230A (zh
Inventor
谭回
李维平
黄贤键
唐爱发
刘文兰
张猛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shenzhen Second Peoples Hospital
Original Assignee
Shenzhen Second Peoples Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shenzhen Second Peoples Hospital filed Critical Shenzhen Second Peoples Hospital
Priority to CN201811413779.4A priority Critical patent/CN109438230B/zh
Publication of CN109438230A publication Critical patent/CN109438230A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109438230B publication Critical patent/CN109438230B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

本发明阿达帕林中间体6‑溴‑2‑萘甲酸酯的合成方法，包括以下步骤：1)将2‑萘甲酸与有机溶剂混匀，加入催化剂，搅拌并通入保护气，控制压力为4～7个大气压，控制温度至130～155℃，维持50～70min，然后先滴加含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液，后滴加只含有次溴酸盐的水溶液，控制总的滴加时间为90～150min，滴加结束后，体系升温至165～180℃，升压至11～17个大气压继续反应5～7h结束；2)趁热滤除去固体，加入到滤液3～5倍重量的冰水中，经萃取、干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物。本发明合成方法产率较高，且无有害物排放。

Description

阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法。
背景技术
阿达帕林(Adapalene，化合物1)，是一种萘甲酸衍生物，属第三代维A酸类药物，化学名为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸，系由法国高德美制药公司开发的抗粉刺药物，其化学结构下式 所示：
Figure BDA0001878893870000011
阿达帕林是一种类视黄醇化合物,与全反式维A酸一样结合特异性的核视黄酸受体，但不同的是它可选择性结合于与角质细胞增生与分化有关的维A 酸受体γ，不与胞浆视黄酸结合蛋白结合。其作用机制主要是通过调节毛囊上皮细胞的分化，减少微粉刺的形成。1995年首次在法国上市，国内1999年开始进口，临床用于治疗痤疮和银屑病。
目前文献报道的阿达帕林的合成方法，目前，文献报道的阿达帕林的合成方法，其步骤是以1-金刚醇和4-溴苯酚为原料经过付-克反应、酚羟基甲基化和有机锌反应得到的2-(1-金刚烷基)-4-溴苯甲醚，再与6-溴2-萘甲酸酯经偶联、皂化反应制得，其路线如下式所示。
Figure BDA0001878893870000021
阿达帕林的合成路线
6-溴-2-萘甲酸酯是合成阿达帕林的重要中间体。现有技术中，6-溴-2-萘甲酸酯是由6-溴-2-萘甲酸酯化得到，而6-溴-2-萘甲酸由6-溴-2-取代萘氧化得到，该过程中需要用到如重铬酸钾、浓硫酸、浓硝酸、高锰酸钾等强氧化剂，容易产生污染排放，而且整体工艺产率不高。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术中存在的不足，提供一种产率较高的6-溴 -2-萘甲酸酯的合成方法，且该方法无有害物排放。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
Figure BDA0001878893870000022
阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与有机溶剂混匀，加入催化剂，搅拌并通入保护气，控制压力为4～7个大气压，控制温度至130～155℃，维持50～70min，然后先滴加含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液，后滴加只含有次溴酸盐的水溶液，控制总的滴加时间为90～150min，滴加结束后，体系升温至165～180℃，升压至11～ 17个大气压继续反应5～7h结束；
2)趁热滤除去固体，加入到滤液3～5倍重量的冰水中，经萃取、干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物。
所述催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为5～10％的盐酸浸泡3～6h，经过滤、水洗、晾干后烘干得到；烘干温度为250～350℃。
步骤1)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇或者异丙醇；所述保护气为氮气或者氩气。
溴化盐与苯磺酸的摩尔比为1:(2～2.25)；2-萘甲酸与溴化盐的摩尔比为 1:(1.25～1.35)；溴化盐与次溴酸盐的摩尔比为1:(0.95～1)；溴化盐与次溴酸盐的摩尔浓度相同，均为(1.5～2.2)mol/L。
溴化盐为溴化钠或者溴化钾；次溴酸盐为次溴酸钠或次溴酸钾。
两种水溶液的滴加方式为：当含有溴化盐和苯磺酸的混合水溶液的滴加体积达到其自身的5～10％时，开始滴加次溴酸盐水溶液；且两种溶液滴速相同。
步骤2)中，萃取采用的溶剂为氯仿或者乙醚；干燥采用的干燥剂为无水氯化钙或无水硫酸钠。
本发明反应过程的机理推测如下：
本发明采用纳米级颗粒的催化剂，含有较多氧原子并且呈现出碱性，可以与2-萘甲酸产生缔合，将羧基一端“吸附”过来，使得2-萘甲酸在催化剂表面的排列呈现出“羧基在内部”的结构特点；采用溴化盐和溴酸盐在酸性条件下生成溴原子，溴原子在于2-萘甲酸“裸露”在外的苯环发生取代反应；本发明所采用的控制滴加方式，将溴化盐和酸先滴加，次溴酸盐后低价，这样一方面可以避免次溴酸盐过早酸化不稳定，提高反应效率，另一方面可以使得次溴酸盐刚开始滴加，就酸化并与溴化盐立即反应，所生成的溴原子又立即与2-萘甲酸反应，生成6-溴-2萘甲酸，减少了其他副反应；结合使用催化剂，并控制一定的温度和压强，可以使得溴化产物更具有选择性，提高产率；体系内部存在有醇和酸，提高温度和压强，使得6-溴-2萘甲酸与催化剂脱离，进一步与体系内的醇(在溴化反应中作为溶剂)进行酯化反应生成6-溴-2萘甲酸酯，苯磺酸在此过程中，提供酸性，且作为有机酸，溶解性更好，又不产生使用无机酸(如浓硫酸)时的副反应。其过程如下式所示 ：
Figure BDA0001878893870000041
相对于现有技术，本发明的优点有：
1、反应过程所用各化合物无毒害，操作相对安全；
2、反应选择性高，副反应少，反应产率较高，产物纯度较高；
3、后处理操作简单，无污染无排放。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。
实施例1
6-溴-2-萘甲酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与甲醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氩气，控制压力为6 个大气压，控制温度至150℃，维持60min；开始滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的8％时，开始滴加次溴酸钠水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为110min；滴加结束后，体系升温至170℃，升压至15个大气压继续反应6h结束。
催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为8％的盐酸浸泡5h，经过滤、水洗、晾干后，在300℃下烘干得到。
溴化钠与苯磺酸的摩尔比为1:2.12；2-萘甲酸与溴化钠的摩尔比为1:1.3；溴化钠与次溴酸钠的摩尔比为1:0.98；溴化钠与次溴酸钠的摩尔浓度均为 2.0mol/L。
2)趁热滤除去固体，加入到滤液4倍重量的冰水中，经氯仿萃取、无水硫酸干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸甲酯。摩尔产率98.3％，GC纯度98.6％。
实施例2
6-溴-2-萘甲酸异丙酯的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与异丙醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氮气，控制压力为 4个大气压，控制温度至130℃，维持50min；开始滴加溴化钾和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的5％时，开始滴加次溴酸钾水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为90min；滴加结束后，体系升温至165℃，升压至11个大气压继续反应5h结束。
催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为5％的盐酸浸泡3h，经过滤、水洗、晾干后，在250℃下烘干得到。
溴化钾与苯磺酸的摩尔比为1:2；2-萘甲酸与溴化钾的摩尔比为1:1.25；溴化钾与次溴酸钾的摩尔比为1:0.95；溴化钾与次溴酸钾的摩尔浓度均为 1.5mol/L。
2)趁热滤除去固体，加入到滤液3倍重量的冰水中，经乙醚萃取、无水氯化钙干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸异丙酯。摩尔产率97.1％，GC 纯度98.1％。
实施例3
6-溴-2-萘甲酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与乙醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氩气，控制压力为7 个大气压，控制温度至155℃，维持70min；开始滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的10％时，开始滴加次溴酸钠水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为150min；滴加结束后，体系升温至180℃，升压至17个大气压继续反应7h结束。
催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为10％的盐酸浸泡6h，经过滤、水洗、晾干后，在350℃下烘干得到。
溴化钠与苯磺酸的摩尔比为1:2.25；2-萘甲酸与溴化钠的摩尔比为1:1.35；溴化钠与次溴酸钠的摩尔比为1:1；溴化钠与次溴酸钠的摩尔浓度均为 2.2mol/L。
2)趁热滤除去固体，加入到滤液5倍重量的冰水中，经氯仿萃取、无水硫酸钠干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸乙酯。摩尔产率97.5％，GC 纯度98.3％。
实施例4
将滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液之前的反应压力设为2个大气压，反应温度设为75℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率61.3％，GC 纯度75.1％。
实施例5
将滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液之前的反应压力设为9个大气压，反应温度设为165℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率75.5％，GC 纯度69.3％。
实施例6
将滴加操作结束后的反应压力设为10个大气压，反应温度设为155℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率55.3％，GC纯度62.6％。
实施例7
将滴加操作结束后的反应压力设为20个大气压，反应温度设为200℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率82.3％，GC纯度87.3.1％。
实施例8产物核磁氢谱分析
以实施例1产物6-溴-2-萘甲酸甲酯为例。
1H-NMR(DMSO)：δ8.50(1H)，δ8.26(1H)，δ8.13(1H)，δ8.04(1H)，δ7.86(1H)，δ7.53(1H)，δ3.85(3H)。各种氢在产物结构上的归属如下式 ：
Figure BDA0001878893870000061
核磁分析，产物结构符合目标物，即6-溴-2-萘甲酸甲酯。

Claims (2)

1.一种阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与甲醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氩气，控制压力为6个大气压，控制温度至150℃，维持60min；开始滴加溴化钠和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的8％时，开始滴加次溴酸钠水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为110min；滴加结束后，体系升温至170℃，升压至15个大气压继续反应6h结束；
其中催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为8％的盐酸浸泡5h，经过滤、水洗、晾干后，在300℃下烘干得到；
溴化钠与苯磺酸的摩尔比为1:2.12；2-萘甲酸与溴化钠的摩尔比为1:1.3；溴化钠与次溴酸钠的摩尔比为1:0.98；溴化钠与次溴酸钠的摩尔浓度均为2.0mol/L；
2)趁热滤除去固体，加入到滤液4倍重量的冰水中，经氯仿萃取、无水硫酸干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸甲酯；摩尔产率98.3％，GC纯度98.6％。
2.一种阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-萘甲酸与异丙醇混匀，加入催化剂，搅拌并通入氮气，控制压力为4个大气压，控制温度至130℃，维持50min；开始滴加溴化钾和苯磺酸的混合水溶液，当滴加体积达到该溶液体积的5％时，开始滴加次溴酸钾水溶液；控制两种溶液滴速相同，总的滴加时间为90min；滴加结束后，体系升温至165℃，升压至11个大气压继续反应5h结束；
其中催化剂采用以下方法得到：将纳米二氧化钛和纳米二氧化硅研磨均匀，用质量浓度为5％的盐酸浸泡3h，经过滤、水洗、晾干后，在250℃下烘干得到；
溴化钾与苯磺酸的摩尔比为1:2；2-萘甲酸与溴化钾的摩尔比为1:1.25；溴化钾与次溴酸钾的摩尔比为1:0.95；溴化钾与次溴酸钾的摩尔浓度均为1.5mol/L；
2)趁热滤除去固体，加入到滤液3倍重量的冰水中，经乙醚萃取、无水氯化钙干燥和浓缩蒸除溶剂后得产物6-溴-2-萘甲酸异丙酯，摩尔产率97.1％，GC纯度98.1％。
CN201811413779.4A 2018-11-26 2018-11-26 阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法 Active CN109438230B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811413779.4A CN109438230B (zh) 2018-11-26 2018-11-26 阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201811413779.4A CN109438230B (zh) 2018-11-26 2018-11-26 阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109438230A CN109438230A (zh) 2019-03-08
CN109438230B true CN109438230B (zh) 2022-04-22

Family

ID=65554814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201811413779.4A Active CN109438230B (zh) 2018-11-26 2018-11-26 阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109438230B (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004091428A (ja) * 2002-09-03 2004-03-25 Sumikin Air Water Chemical Inc ６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸の製造方法
CN104447382A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 常州化工研究所有限公司 2-溴-4-氟乙酰苯胺的制备方法
CN105418343A (zh) * 2014-09-18 2016-03-23 联化科技股份有限公司 利用微通道反应器制备有机溴化物的方法
CN106542971A (zh) * 2015-09-17 2017-03-29 宁波杰尔盛化工有限公司 一种6-溴-2-萘酚的合成工艺
CN108129351A (zh) * 2017-12-27 2018-06-08 安徽太主科技发展有限公司 一种4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004091428A (ja) * 2002-09-03 2004-03-25 Sumikin Air Water Chemical Inc ６−ブロモ−２−ナフタレンカルボン酸の製造方法
CN105418343A (zh) * 2014-09-18 2016-03-23 联化科技股份有限公司 利用微通道反应器制备有机溴化物的方法
CN104447382A (zh) * 2014-11-28 2015-03-25 常州化工研究所有限公司 2-溴-4-氟乙酰苯胺的制备方法
CN106542971A (zh) * 2015-09-17 2017-03-29 宁波杰尔盛化工有限公司 一种6-溴-2-萘酚的合成工艺
CN108129351A (zh) * 2017-12-27 2018-06-08 安徽太主科技发展有限公司 一种4′-溴甲基-2-氰基联苯的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
阿达帕林的合成;王玉成 等;《中国医药工业杂志》;20051231;第36卷(第12期);第736-737页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109438230A (zh) 2019-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101891621B (zh) 3-乙氧基-4-乙氧羰基苯乙酸的合成方法
CN107963958A (zh) 反-4-(反-4’-烷基环己基)环己基乙烯液晶单体的合成方法
CN101774953A (zh) 一种取代二苯硫醚的制备方法
CN113372204B (zh) 一种制备芳香醛的方法
CN109438230B (zh) 阿达帕林中间体6-溴-2-萘甲酸酯的合成方法
CN109384660B (zh) 一种2-甲基-1,4-萘醌的合成方法
CN107501059B (zh) 一种绿色环保的4-(4’-烷基环己基)环己酮的合成方法
CN103724320B (zh) 2-异丙基硫杂蒽酮的制备方法
CN106588698B (zh) 一种N-Boc联苯丙氨醛的制备方法
CN101967102B (zh) N,n-二乙基-3,7-二甲基-(e)-2,6-辛二烯-1-胺的合成方法
CN104744208A (zh) 联苯型含氟液晶单体及其催化剂及其制备方法
CN112624915A (zh) 一种制备2,5-二羟基对苯二甲酸（dhta）的方法
CN111620876B (zh) 瑞德西韦关键中间体的合成方法
CN104761548B (zh) 一种稳定同位素标记的二苯基磺酰胺类药物的制备方法
CN114315575A (zh) 一种光引发剂中间体的制备方法及其应用
CN101875681B (zh) 一种16α-羟基泼尼松龙的合成方法
CN103030552B (zh) 由甲基苯基环氧丙酸乙酯一步合成2-苯基丙酸的方法
Li et al. Preparation of phosphor-tungstic acids (H3PW12O40) by solvent extraction with 2-octanol
CN104447531A (zh) 一种3,5-二溴吡啶-n-氧化物的制备方法
CN105085190A (zh) 一种2,6-二氟-4-溴苯酚的制备方法
CN104610057A (zh) 一种合成乙酰化白藜芦醇的方法
CN104119312A (zh) 一种25-羟基维生素d3的合成方法
CN109336810A (zh) 一种卤代吡啶类氮氧化物的制备方法
CN107721832A (zh) 一种4‑氯‑3‑氟苯乙醚的制备方法
CN115108891B (zh) 一种3，5-二氟苯酚的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant