CN109432489A - 一种胶原止血纤维棉及其制备方法 - Google Patents

一种胶原止血纤维棉及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种胶原止血纤维棉及其制备方法，属于生物医用材料和医疗器械领域。本发明的胶原止血纤维棉的制备方法如下：S1：浸泡胶原丝线；S2：EDC/NHS化学交联；S3：水洗；S4：冷冻干燥；S5：梳棉整理；S6：制备成形。本发明所得的胶原止血纤维棉，亲水性强，能在数秒内吸收血液或渗液，快速粘附创面，促进血小板粘附形成血栓，从而实现快速长效止血的效果。此外该纤维棉具有优异的理化性能，良好的生物降解性、生物相容性和血小板粘附性等生物学性能，能广泛应用于临床实践，尤其是外科手术中不规则创面的止血结扎法或者常规方法不能有效止血时的止血。

Description

一种胶原止血纤维棉及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种胶原止血纤维棉及其制备方法，属于生物医用材料和医疗器械领域。
背景技术
生物医学材料是近30年来发展起来的一类高技术新材料，其中的可吸收止血材料随着交通意外、重大灾害等事故的增多逐渐引起医学界的关注。随着现代科学技术的高速发展，止血材料的研究取得了非常快的进展，大量新型生物止血材料不断出现，性能也越来越优良。目前常用的止血材料有可吸收纤维蛋白胶、壳聚糖、可吸收性明胶海绵、氰基丙烯酸酯、氧化纤维素和氧化再生纤维素等。止血效果确切、生物相容性好、能控制降解速率的生物医用止血材料成为人们研究和关注的主要对象。
胶原蛋白是生物体内含量最高的蛋白质，是细胞外基质的主要成份，它具有抗原性低、生物相容性好、可降解等优良性能；此外，胶原蛋白还是强烈的血小板聚集激动剂，通常认为，血管受损后暴露出内皮细胞下胶原，血小板粘附到胶原上是止血和血栓形成的关键步骤。胶原蛋白通过促进血小板粘附聚集和参与内源性凝血途径发挥止血功能，血小板表面的胶原受体通过识别胶原三螺旋结构中特异的氨基酸序列Gly-Pro-Hyp(GPO)，粘附到胶原蛋白上从而启动止血过程，三螺旋结构的保留程度对发挥此类材料的止血作用至关重要。
目前，关于胶原止血材料的研究和报道已越来越多。有研究报道(CN1406628A)利用胶原纤维为原料，用醛类交联将其改性后，真空干燥粉碎成止血粉剂，其使用醛类交联剂虽然能提高材料的力学和抗降解性能，但是醛类物质有一定的细胞毒性，又很难彻底清除，在使用过程中会引起机体的细胞毒性和免疫反应；CN107913431A以胶原蛋白凝胶为原料，乳化、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride)等交联和冻干技术制成一种绒毛状胶原蛋白，并表明纤维的止血时间明显短于海绵，但其纤维长度未能很好控制，对止血后多余部分的清洗带来不便；还有临床上广泛使用胶原蛋白海绵和膜片，然而，对于不规则创面或大面积弥散性出血以及腔镜手术中的出血等，止血海绵和膜片不能深度接触和贴合创面，临床应用有很大的局限性。
综上所述，现有技术存在以下不足：材料交联改性时使用醛类等有毒试剂，交联剂的残留易引起细胞毒性和免疫反应；止血材料止血时间长、止血效果差，有的还具有一定的免疫原性；针对不规则的创面，膜片状或者海绵状材料不易贴合，而绒毛状、粉状材料使用过程中易散落，易粘附手套或手术器械，且止血后多余部分不易清除，因此会增加手术操作难度。
发明内容
为了解决现有的止血材料生物相容性差、止血时间长、与创面贴合度不好、可操作性差的问题，本发明提供一种胶原止血纤维棉及其制备方法，本发明通过对特制的胶原蛋白纤维进行化学交联改性，制备得到的胶原止血纤维棉，亲水性强，能在数秒内吸收血液或渗液，且能够快速粘附创面，促进血小板粘附形成血栓，尤其是能够实现外科手术中不规则创面的止血结扎法或者常规方法不能有效止血时的止血。
为了实现上述目的，本发明首先提供了一种胶原止血纤维棉的制备方法，所述方法包括以下步骤：
S1：浸泡：称取胶原丝线浸没于质量分数为75％～100％的乙醇溶液中0.5～24h，随后取出沥干；
S2：交联：将S1处理过的胶原丝线，分散于EDC摩尔浓度为2～20mM的EDC/NHS交联液中，交联温度为15～28℃，交联时间为8～24h；其中EDC/NHS摩尔浓度比为MEDC：MNHS＝＝4：(0.5～3)，每g胶原纤维干品使用25～300mL交联液；
S3：水洗：交联结束后，将胶原纤维用水浸泡清洗4～5次，每隔2～3h更换一次水；
S4：冷冻干燥：将清洗完的胶原纤维，冷冻干燥12～48h；
S5：梳棉整理：将冻干的胶原纤维切成长度约2～5cm的胶原短纤维，梳棉开松后，得到表面粗糙、蓬松的胶原短纤维；
S6：制备成形：将开松后的胶原短纤维经纺球、编织或压制，制成棉球状或棉网状的胶原止血纤维棉。
在本发明的一种实施方式中，步骤S3中，所述水为纯化水、高纯水或去离子水。
在本发明的一种实施方式中，优选的，步骤S1中所述乙醇溶液的质量浓度为90％～100％，浸泡时间为4～6h。
在本发明的一种实施方式中，所述NHS为N-羟基丁二酰亚胺，N-hydroxysuccinimide。
在本发明的一种实施方式中，优选的，所述EDC摩尔浓度为5～10mM，所述交联温度为20～28℃，所述交联时间为12～18h。
在本发明的一种实施方式中，优选的，所述MEDC：MNHS＝4：1。
在本发明的一种实施方式中，优选的，每g胶原纤维干品使用80～100mL交联液。
在本发明的一种实施方式中，所述交联反应在转速为40～120r/min的全温振荡培养箱中进行。
在本发明的一种实施方式中，优选的，所述冷冻干燥的时间为30～36h。
在本发明的一种实施方式中，所述胶原蛋白纤维通过以下方法制备得到，所述方法包括以下步骤：
(1)将胶原蛋白溶解于离子液体水溶液中制备得到胶原蛋白溶液；(2)将步骤(1)得到的胶原蛋白溶液离心脱泡后通过湿法纺丝装置制备胶原蛋白凝胶纤维；(3)将步骤(2)得到的胶原蛋白凝胶纤维干燥后得到胶原蛋白纤维；其中，所述离子液体为阳离子型的N-丁基-N-甲基二乙醇胺或N-己基-N-甲基二乙醇胺离子液体，其配位阴离子为氯离子、醋酸根离子或溴离子；或者，所述离子液体为阴离子型的双三氟甲基磺酰亚胺的离子液体，其配位阳离子可以为锂离子、钠离子或钾离子。
在本发明的一种实施方式中，所述离子液体水溶液的浓度为0.04～1.0wt％，pH为3～5。
在本发明的一种实施方式中，所述胶原蛋白为从牛跟腱、牛皮、猪皮、鱼皮、鱼鳞等动物组织提取得到的具有三螺旋结构的Ⅰ型胶原蛋白。
在本发明的一种实施方式中，所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的浓度为2～10wt％。
在本发明的一种实施方式中，所述离子液体水溶液的浓度优选为0.3～0.6wt％。
在本发明的一种实施方式中，所述胶原蛋白溶液中胶原蛋白的浓度优选为4～7wt％。
在本发明的一种实施方式中，所述胶原蛋白溶液中可以添加功能组分，其添加质量为0.5～8wt％，其中所述功能组分要保证其能在胶原蛋白纺丝液中充分溶解，且不破坏整个体系的流动性，优选为蛋白多糖生长因子或抗菌药物。
在本发明的一种实施方式中，所述湿法纺丝装置的操作参数为：喷丝孔的直径为70～300μm，喷速10～30m/min，纺速20～50m/min。
在本发明的一种实施方式中，优选的，喷丝孔直径为80～150μm，喷速12～20m/min，纺速15～30m/min。
在本发明的一种实施方式中，步骤(2)中所述胶原蛋白凝胶纤维为胶原蛋白溶液经过湿法纺丝装置的喷丝头喷丝后，继而通过亲水性有机溶剂凝固浴脱水后得到的。
在本发明的一种实施方式中，所述凝固浴脱水是指喷丝头喷丝后的胶原蛋白溶液中的水分子被亲水性有机溶剂置换实现脱水的。
在本发明的一种实施方式中，所述亲水性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮中的一种或多种，优选为乙醇和异丙醇，其中，所述亲水性有机溶剂中水的含量控制在0.5～15wt％。
在本发明的一种实施方式中，所述凝固浴在凝固浴槽中进行。
在本发明的一种实施方式中，所述凝固浴槽的长度为0.5～2.0m，优选为1.0～1.5m。
在本发明的一种实施方式中，所述凝固浴槽的个数为1～4个，其中凝固浴槽中的亲水性有机溶剂的浓度逐渐增大。
在本发明的一种实施方式中，多个凝固浴槽中，最后一个凝固浴槽中的亲水性有机溶剂的水含量不高于0.5w％。
在本发明的一种实施方式中，所述胶原蛋白凝胶纤维在35℃以下的无菌气体的环境下干燥。
在本发明的一种实施方式中，所述干燥的温度优选为20～25℃。
在本发明的一种实施方式中，所述无菌气体为空气、氮气、氦气或氩气的一种，优选为空气。
在本发明的一种实施方式中，所述胶原蛋白纤维的直径为5～50μm。
本发明还提供了上述方法制备得到的一种胶原止血纤维棉，所述胶原止血纤维棉呈棉球状或棉网状，由类白色或微黄色、柔软的短纤维组成，其纤维直径在5～40μm之间，表面粗糙，且不会被水或者酸溶解，也不会溶胀呈凝胶。
本发明制备得到的胶原止血棉符合以下要求：
(1)纤维直径在5～40μm之间，优选20～30μm；
(2)吸液量不少于自身重量的5倍；
(3)下沉时间小于10秒；
(4)弥散性：不弥散；
(5)交联度3％～40％，优选交联度20％～30％；
(6)适用pH值为5.5～7.5；
(7)干燥失重≤15％；
(8)硫酸盐灰分≤2.0％；
(9)溶血率≤5％。
本发明取得的有益技术效果：
一、生物相容性好，安全性更高：本发明采用交联-水洗-冻干技术制备胶原止血纤维棉，相比目前的技术，胶原纤维棉经水洗之后，产品的交联剂和杂质的残留量极低，生物相容性好，按照GB/T16886.4-2003《医疗器械生物学评价第四部分与血液相互作用试验选择》和《GB/T16886.5-医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》进行溶血试验和体外细胞毒性试验，结果表明，本发明所提供的胶原止血纤维棉的溶血率＜5％，细胞毒检测为1级，无毒，具有良好的生物相容性。
二、可操作性高：本发明制备得到的胶原止血纤维棉，不会被水或者酸溶解，也不会溶胀呈凝胶，易于清洗移除；而且经梳棉整理后，相比绒毛状产品，使用更加便捷，也不会粘附到手套和镊子等手术工具上。
三、止血性能好：本发明制备得到的胶原止血纤维棉，纤维直径为5～40μm，表面粗糙，相比薄膜、海绵等剂型的比表面积大，因而与出血创面血液的接触面积更大，而且纤维亲水性强，能在10秒内吸收血液或渗液，因此能更快速的粘附创面，促进血小板粘附形成血栓，从而实现有效止血的效果，大约1min内即可实现有效止血。
附图说明
图1为本发明实施例3制备得到的胶原短纤维微观结构图。
图2为本发明实施例12制备得到的胶原止血纤维棉示意图。
图3为本发明制备得到的胶原纤维上血小板粘附示意图，其中，A-实施例12；B-实施例13；C-实施例14；D-实施例16。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
胶原纤维的机械性能如拉伸断裂强度，断裂伸长率的测试参照标准GB/T14344-2003。
胶原纤维的纤度的测试依据是参考纺织品纤维的测试方法，测量1000米长的胶原纤维的重量克数的十分之一，单位为分特。
下沉时间和吸液量的测量：参考行业标准YY 0921-2015《医用吸水性粘胶纤维》进行。
下沉时间试验：样品在试验前应在温度为23℃±2℃，相对湿度为50％±4％的大气环境条件下进行状态调节至少24h，并在该条件下进行试验。称量试验筐，精确至厘克(m1)，分别从所检样品的5个不同部位取质量大约相等胶原止血棉共5.00g，将样品松散地置于试验筐内，精确称重，记为(m2)；向直径为11cm～12cm的烧杯中加入20℃水至高度为10cm处，将试验筐水平置于10mm高度处，放入水中，并同时用秒表记录试验筐沉入水面所用时间，重复以上试验，以三次测量的平均值报告结果。
吸水量试验：测得下沉时间后，将试验筐从水中取出，在烧杯上方水平悬置约30s控水，然后放入已知质量为(m3)的另一个烧杯中，精确称重，记为m4。按下式计算每克棉的吸水量：
中：m1-试验筐的重量，g；m2-试验筐与试验样品浸入水中之前的总重量，g；m3-烧杯的皮重，g；m4-试验筐与试验样品浸入水中并控水后前放入烧杯后称量的总重量，g。
弥散性的测量：弥散性实验参考行业标准YY1293.5-2017《接触性创面敷料第5部分：藻酸盐敷料》进行。取0.5g(长约5cm)样品放入一只烧瓶中，加(50±1)mL试验溶液A，旋摇(不形成漩涡)60s，目力检验烧瓶中内容物，结果：如果纤维分离，不再呈原始纤维结构，则表明敷料弥散；如果呈现原始纤维结构，则表明敷料不弥散。
其中，溶液A：由氯化钠和氯化钙的溶液组成，该溶液为含142mmol钠离子和2.5mmol的钙离子，在容量瓶中用去离子溶解8.298g氯化钠和0.368g二水氯化钙并稀释至1L。
交联度的测试：精密称取胶原纤维12mg置于50mL具塞试管中，依次加入4％的NaHCO3溶液和0.5％的TNBS溶液各1mL，于40℃水浴加热2h后，加入6mol/L的盐酸溶液3mL，置于沸水(100℃)浴中水解1h得到水解的胶原溶液，将所得溶液冷却至室温后加水5mL进行稀释，用甲基叔丁基醚萃取3次，每次20mL，弃去上层溶液，吸取5mL水相(下层)溶液置于试管中沸水浴加热15min，冷却至室温后加入15mL纯化水进行稀释，混匀，在346nm波长处测定吸光度。
空白样品的制备与检测：精密称取胶原纤维12mg置于50mL具塞试管中，加入4％的NaHC03溶液1mL，置于40℃水浴加热2h后，依次加入6mol/L的盐酸溶液3mL和0.5％的TNBS溶液1mL混合均匀，置于沸水浴中水解1h得到水解的胶原溶液，其它步骤同上。
降解时间的测定：准确称10mg的对照未交联的胶原纤维和交联后胶原纤维，放在含有200U的Ⅰ型胶原酶(9001-12-1，sigma)的10mL 0.1M的PBS缓冲液中，在温度为37℃并振荡(转速125～150rpm)的条件下，观察降解时间。
其中，0.1M PBS缓冲液：称取NaCl 80.06g、KCl 2.01g、Na2HPO4.12H2O35.81g、KH2PO42.72g，溶于900mL双蒸水中，用盐酸调pH值至7.4，加水定容至1L，常温保存备用。
pH、干燥失重、硫酸盐灰分的测定：此三项指标试验参考行业标准YYT1511-2017《胶原蛋白海绵》进行。
溶血率的测定：溶血试验参考国家标准GB/T16886.4-2003《医疗器械生物学评价第四部分与血液相互作用试验选择》进行。每个待测样品歌曲3个平行，每个样品的质量保持一致为0.5g。实验步骤如下：
(1)抗凝血制备：取新鲜全血，按照10％(v/v)比例使用3.8％的枸橼酸钠进行抗凝处理，制备成新鲜抗凝血；然后将新鲜抗凝血与0.9％生理盐水以体积比4:5的比例进行稀释；
(2)阳性对照：蒸馏水10mL+稀释血0.2mL；
阴性对照：生理盐水10mL+稀释血0.2mL；
实验组：样品+生理盐水10mL+稀释血0.2mL；
各试管首先按上述加入于10mL蒸馏水或生理盐水中，37℃环境静置30min。然后再滴加200μl稀释血，37℃继续水浴60min；
(3)取出样品，将剩余溶液离心，离心力3000rpm离心5min，吸取上清于545nm处测定吸光值；
(4)计算：
血小板粘附测定：
(1)取新鲜抗凝血1000rpm离心10min，取上清得到富血小板血浆；
(2)各材料于0.01MPBS(NaCl 8g，KCl 0.2g，Na2HPO4·12H2O 2.9，KH2PO4 0.2g，pH7.4，1L)中37℃恒温孵育2h；
(3)将材料试样20mg浸泡在1mL的37℃的富血小板血浆中，37℃恒温孵育3h；
(4)然后用PBS小心浸洗3遍；
(5)用2.5％戊二醛在室温下固定12h；
(6)用50％、75％、90％、100％梯度的乙醇/水溶液脱水，每次10～15min；
(7)用扫描电子显微镜观察样品表面的血小板粘附情况，选3个随机×3k视野照片做血小板计数和统计学分析。
实施例1
将5g胶原蛋白溶解于200g氯化N-丁基-N-甲基二乙醇胺离子液体水溶液(离子液体的浓度为0.04wt％)中，调节溶液的pH为3，胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固浴槽中，喷丝头的孔径为70μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为10m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为20m/min；从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水，从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例2
将10g胶原蛋白溶解于200g氯化N-己基-N-甲基二乙醇胺离子液体水溶液(浓度为0.08wt％)中，控制溶液的pH为3，将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为100μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为15m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为25m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例3
将16g胶原蛋白溶解于200g氯化N-丁基-N-甲基二乙醇胺离子液体(浓度为0.4wt％)中，控制溶液的pH为4，将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为200μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为30m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为50m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例4
将20g胶原蛋白溶解于200g氯化N-丁基-N-甲基二乙醇胺离子液体(浓度为1.0wt％)中，控制溶液的pH为5，将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为300μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为10m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为20m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例5
将5g胶原蛋白溶解于200g双三氟甲基磺酰亚胺钠离子液体(浓度为0.04wt％)中，控制溶液的pH为3；将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为100μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为10m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为20m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为70％、温度为25℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例6
将8g胶原蛋白溶解于200g双三氟甲基磺酰亚胺钾离子液体(浓度为0.08wt％)中，控制溶液的pH为4，将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为300μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为30m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为50m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例7
将10g胶原蛋白溶解于200g双三氟甲基磺酰亚胺钠离子液体(浓度为0.5wt％)中，控制溶液的pH为3，在其中加入1.02g水溶性多糖。将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为150μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为10m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为20m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例8
将20g胶原蛋白溶解于200g双三氟甲基磺酰亚胺钠离子液体(浓度为1.0wt％)中，控制溶液的pH为5，在其中加入10g水溶性多糖。将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为200μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为20m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为30m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例9
将8g胶原蛋白溶解于200g双三氟甲基磺酰亚胺钠离子液体(浓度为0.3wt％)中，控制溶液的pH为3，在其中加入16.32g水溶性多糖。将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为300μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为15m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为20m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例10
将5g胶原蛋白溶解于200g双三氟甲基磺酰亚胺钠离子液体(浓度为0.5wt％)中，控制溶液的pH为3，在其中加入1.02g水溶性糖蛋白。将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为70μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为12m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为15m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
实施例11
将20g胶原蛋白溶解于200g双三氟甲基磺酰亚胺钠离子液体(浓度为0.6wt％)中，控制溶液的pH为4，在其中加入16.32g水溶性糖蛋白。将胶原蛋白溶液离心脱泡后注入到纺丝机的储液槽中，在0.1MPa的压力下，将纺丝液通过计量泵从喷丝头喷于第一个含20L乙醇(浓度为90％)的凝固槽中，喷丝头的孔径为300μm，胶原蛋白溶液从喷丝口喷出的速率为20m/min，该胶原蛋白溶液立刻脱水凝固为纤维状，在第一个凝固槽中的牵伸速度为30m/min。从第一个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维通过牵伸进入第2个凝固浴槽中(乙醇20L，浓度为99.5％)，室温下进一步脱水。从第2个凝固浴槽出来的胶原蛋白纤维经相对湿度为60％、温度为20℃的无菌空气进行干燥后，进行卷绕收集即得到胶原蛋白纤维。纤维性能见表1。
表1实施例1～11制备得到的胶原蛋白纤维的性能参数。
实施例12胶原止血棉的制备
称取实施例3制备得到的15g胶原丝线置于800mL无水乙醇中浸泡2h，取出沥干，然后分散于750mL EDC摩尔浓度为6mM、NHS摩尔浓度为1.5mM的EDC/NHS交联液中，置于28℃，转速为60r/min的全温振荡培养箱中交联反应24h；交联结束后，将胶原纤维用去离子水反复清洗4次，以去除纤维中残留的交联剂及有机试剂；清洗完后，转入冻干托盘，冷冻干燥12h；干燥后，将胶原纤维梳理分散并切成约2～5cm长度的短纤维，再梳棉开松成表面粗糙，蓬松的胶原短纤维；最后经纺球、编织或压制，制成棉球状或棉网状形式的胶原止血棉。
实施例13
称取实施例3制备得到的15g胶原丝线置于600mL无水乙醇中浸泡2h，取出沥干，然后分散于750mL EDC摩尔浓度为6mM，NHS浓度为2.5mM的EDC/NHS交联液中，置于28℃，转速为60r/min的全温振荡培养箱中交联反应24h；交联结束后，将胶原纤维用去离子水反复清洗5次，以去除纤维中残留的交联剂及有机试剂；清洗完后，转入冻干托盘，冷冻干燥12h。干燥后，将胶原纤维梳理分散并切成约2～5cm长度的短纤维，再梳棉开松成表面粗糙，蓬松的胶原短纤维；最后经纺球、编织或压制，制成棉球状或棉网状形式的胶原止血棉。
实施例14
称取实施例4制备得到的15g胶原丝线置于800mL无水乙醇中浸泡2h，取出沥干，然后分散于750mL EDC摩尔浓度为3mM，NHS浓度为0.75mM的EDC/NHS交联液中，置于28℃，转速为60r/min的全温振荡培养箱中交联反应24h；交联结束后，将胶原纤维用去离子水反复清洗4次，以去除纤维中残留的交联剂及有机试剂；清洗完后，转入冻干托盘，冷冻干燥；干燥后，将胶原纤维梳理分散并切成约2～5cm长度的短纤维，再梳棉开松成表面粗糙，蓬松的胶原短纤维；最后经纺球、编织或压制，制成棉球状或棉网状形式的胶原止血棉。
实施例15
称取实施例8制备得到的15g胶原丝线置于500mL无水乙醇中浸泡2h，取出沥干，然后分散于750mL EDC摩尔浓度为8mM，NHS浓度为2mM的EDC/NHS交联液中，置于28℃，转速为60r/min的全温振荡培养箱中交联反应24h；交联结束后，将胶原纤维用去离子水反复清洗4～5次，以去除纤维中残留的交联剂及有机试剂；清洗完后，转入冻干托盘，冷冻干燥12h；干燥后，将胶原纤维梳理分散并切成约2～5cm长度的短纤维，再梳棉开松成表面粗糙，蓬松的胶原短纤维；最后经纺球、编织或压制，制成棉球状或棉网状形式的胶原止血棉。
实施例16
称取实施例10制备得到的15g胶原丝线置于1000mL无水乙醇中浸泡2h，取出沥干，然后分散于750mL EDC摩尔浓度为10mM，NHS浓度为2.5mM的EDC/NHS交联液中，置于28℃，转速为60r/min的全温振荡培养箱中交联反应24h；交联结束后，将胶原纤维用去离子水反复清洗4～5次，以去除纤维中残留的交联剂及有机试剂；清洗完后，转入冻干托盘，冷冻干燥12h；干燥后，将胶原纤维梳理分散并切成约2～5cm长度的短纤维，再梳棉开松成表面粗糙，蓬松的胶原短纤维；最后经纺球、编织或压制，制成棉球状或棉网状形式的胶原止血棉。
实施例17
称取实施例3制备得到的15g胶原丝线置于1000mL质量浓度为90％的乙醇溶液中浸泡10h，取出沥干，然后分散于3000mL EDC摩尔浓度为4mM，NHS浓度为4mM的EDC/NHS交联液中，置于20℃，转速为120r/min的全温振荡培养箱中交联反应18h；交联结束后，将胶原纤维用去离子水反复清洗5次，以去除纤维中残留的交联剂及有机试剂；清洗完后，转入冻干托盘，冷冻干燥20h；干燥后，将胶原纤维梳理分散并切成约2～5cm长度的短纤维，再梳棉开松成表面粗糙，蓬松的胶原短纤维；最后经纺球、编织或压制，制成棉球状或棉网状形式的胶原止血棉。
表2为本发明实施例12～16制得的胶原短纤维的性能参数。
表2实施例12～16制得的胶原短纤维的性能参数
此外，按照GB/T16886.4-2003《医疗器械生物学评价第四部分与血液相互作用试验选择》和《GB/T 16886.5-医疗器械生物学评价第5部分：体外细胞毒性试验》进行溶血试验和体外细胞毒性试验，结果表明，本发明所提供的胶原止血纤维棉的溶血率＜5％，细胞毒检测为1级，无毒，具有良好的生物相容性。
对比例1
省去实施例12的S1步骤，直接与EDC/NHS交联液进行交联，其他条件和步骤与实施例1相同，其结果见表3。可见，胶原丝线未经乙醇浸泡，直接与EDC/NHS交联液进行交联，结果显示交联不均匀，这是由于经纺丝后的胶原丝线存在并丝的情况，并丝部位未能充分交联，未交联的纤维会溶胀表现出弥散性，而且选取不同部位的纤维测得的交联度差异较大。
表3对比例1制得的胶原短纤维的性能参数
对比例2
对实施例12的步骤S2的EDC浓度和MEDC：MNHS比例进行了考察，其他条件不变，其结果见表4。
表4EDC浓度和MEDC：MNHS比例的影响
从上表可见，在低的EDC浓度和MEDC：MNHS＝＝4：4时，交联度较低或极低，纤维溶胀表现出弥散性，因此产品在使用过程难清除。与此同时，下沉时间较慢，漂浮水面，表现出弱的亲水性，因此会影响产品的吸收体液/血液的速率，不能达到快速粘附伤口的效果。
由此可见，本发明制备得到的胶原止血纤维棉，亲水性强，能在10秒内吸收血液或渗液，因此能更快速粘附创面，促进血小板粘附形成血栓，从而实现有效止血的效果，而且纤维不会被水或者酸溶解，也不会溶胀呈凝胶，易于清洗移除，再经梳棉整理后，使用更便捷，也不会粘附在手套和镊子等手术工具上；此外，本发明采用交联-水洗-冻干技术制备胶原止血纤维棉，相比目前的技术，胶原纤维棉经水洗之后，产品的交联剂和杂质的残留量极低，生物相容性好。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。

Claims (10)

1.一种上述胶原止血纤维棉的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
S1：浸泡：称取胶原丝线放置于质量分数为75％～100％的乙醇溶液中浸泡0.5～24h，随后取出沥干；
S2：交联：将S1处理过的胶原丝线，分散于EDC摩尔浓度为2～20mM的EDC/NHS交联液中，交联温度为15～28℃，交联时间为8～24h；其中，EDC/NHS摩尔浓度比为MEDC：MNHS＝＝4：(0.5～3)，每g胶原纤维干品使用25～300mL交联液；
S3：水洗：交联结束后，将胶原纤维用水浸泡清洗4～5次，每隔2～3h更换一次水；
S4：冷冻干燥：将清洗完的胶原纤维，冷冻干燥12～48h；
S5：梳棉整理：将冻干的胶原纤维切成长度约2～5cm的胶原短纤维，梳棉开松后，得到表面粗糙、蓬松的胶原短纤维；
S6：制备成形：将开松后的胶原短纤维经纺球、编织或压制，制成棉球状或棉网状的胶原止血纤维棉。
2.根据权利要求1所述的一种上述胶原止血纤维棉的制备方法，其特征在于，所述胶原丝线通过以下方法制备：(1)将胶原蛋白溶解于离子液体水溶液中制备得到胶原蛋白溶液；(2)将步骤(1)得到的胶原蛋白溶液离心脱泡后通过湿法纺丝装置制备胶原蛋白凝胶纤维；(3)将步骤(2)得到的胶原蛋白凝胶纤维干燥后得到胶原蛋白纤维；其中，所述离子液体为阳离子型的N-丁基-N-甲基二乙醇胺或N-己基-N-甲基二乙醇胺离子液体，其配位阴离子为氯离子、醋酸根离子或溴离子；或者，所述离子液体为阴离子型的双三氟甲基磺酰亚胺的离子液体，其配位阳离子可以为锂离子、钠离子或钾离子，所述离子液体水溶液的浓度为0.04～1.0wt％，pH为3～5。
3.根据权利要求2所述的一种上述胶原止血纤维棉的制备方法，其特征在于，所述胶原蛋白为具有三螺旋结构的Ⅰ型胶原蛋白。
4.根据权利要求2或3所述的一种上述胶原止血纤维棉的制备方法，其特征在于，所述湿法纺丝装置的操作参数为：喷丝孔的直径为70～300μm，喷速10～30m/min，纺速20～50m/min；所述凝固浴脱水是指喷丝头喷丝后的胶原蛋白溶液中的水分子被亲水性有机溶剂置换实现脱水的；所述亲水性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或多种，其中，所述亲水性有机溶剂中水的含量为0.5wt％～15wt％。
5.根据权利要求1～4任一所述的一种上述胶原止血纤维棉的制备方法，其特征在于，步骤S1中所述乙醇溶液的质量浓度为90％～100％，浸泡时间为4～6h。
6.根据权利要求1～5任一所述的一种上述胶原止血纤维棉的制备方法，其特征在于，所述EDC摩尔浓度为5～10mM，所述交联温度为20～28℃，所述交联时间为12～18h。
7.根据权利要求1～6任一所述的一种上述胶原止血纤维棉的制备方法，其特征在于，所述MEDC：MNHS＝4：1。
8.根据权利要求1～7任一所述的一种上述胶原止血纤维棉的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的时间为12～36h。
9.权利要求1～8任一所述的一种上述胶原止血纤维棉的制备方法制备得到的胶原止血纤维棉。
10.包含权利要求9所述的胶原止血纤维棉的止血设备和止血材料。
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