CN108785732A - 止血封堵材料及其制备方法和止血封堵制品 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种止血封堵材料及其制备方法和止血封堵制品。所述止血封堵材料包括：基体，所述基体包括无纺纤维丝，所述无纺纤维丝的线密度为0.5dtex～5dtex，羧化度为12％～25％；以及存在于基体至少一个表面的湿态粘附层，所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到，所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。本发明的止血封堵材料具有优异的粘附性能和吸水性能，能与生物体表面或实质性脏器表面进行有效粘合，能够降解吸收，不会沉积在某些脏器中，不会导致脏器功能损害，止血更安全。

Description

止血封堵材料及其制备方法和止血封堵制品
技术领域
本发明涉及一种止血封堵材料及其制备方法和止血封堵制品，属于医用植入材料领域。
背景技术
止血封堵是医院各科室手术中的一个重要环节，对于手术的成功和患者的安危起着相当大的作用。有效止血是减轻患者痛苦，降低死亡率的关键，而快速有效的止血成为解决这一问题的重点。日常生活中难免会遇到各种突发事故、灾难所造成身体组织的破损。
目前，常见的止血材料有微孔类无机材料(沸石)、多微孔淀粉、纤维蛋白胶、明胶海绵、羧甲基纤维素可溶性止血纱布、α-氰基丙烯酸酯类组织胶等，这些材料虽然有很好的止血效果，但各自又存在一定的局限性。明胶的粘附性较差，容易从伤口上脱落；多孔沸石和多微孔淀粉在吸收血液中的水分后会放热，使伤口周围的温度升高造成灼伤口，难以愈合，并且这些止血封堵材料的功能比较单一。
壳聚糖具有低过敏原性和天然抗菌性，能够快速止血，因此特别适合用于急救；此外，壳聚糖还具有生物相容性，可在体内降解、吸收，促进伤口愈合，减少疤痕的产生及抗炎作用等，因此在止血封堵材料、抑菌止血封堵材料、创伤修复止血封堵材料的应用上有着巨大的优势。但是现在的壳聚糖止血产品的止血速度及止血量依然无法满足大量快速出血时紧急处理的要求。
另外，水凝胶作为一种生物相容性材料，是一类具有亲水基团的三维网络结构聚合物，由于聚合物链间的物理交联和化学交联作用，水凝胶能被水溶胀但不溶于水且保持一定的形状。在医学上，水凝胶可用于创面敷料、手术后防粘连、手术中止血等。但是往往吸水性能较差，无法起到更好的粘附封堵的作用。
因此，研发一种具有优异的粘附性能和吸水性能的止血封堵材料，成为亟待解决的技术问题。
发明内容
发明要解决的问题
基于现有技术中存在的上述技术问题，例如：粘附性较差，容易从伤口上脱落；使伤口周围的温度升高造成灼伤口，难以愈合；止血速度及止血量依然无法满足大量快速出血时紧急处理的要求；吸水性能较差等。本发明首先提供一种止血封堵材料。本发明的止血封堵材料具有优异的粘附性能和饱和吸水率，能与生物体表面或实质性脏器表面进行有效粘合，能够降解吸收，不会沉积在某些脏器中，从而不会导致脏器功能损害，止血更安全。
进一步地，本发明还提供一种原料容易获取，制备方法简单的止血封堵材料的制备方法。
用于解决问题的方案
本发明提供一种止血封堵材料，其包括：
基体，所述基体包括无纺纤维丝，所述无纺纤维丝的线密度为0.5dtex～5dtex，羧化度为12％～25％；以及
存在于基体至少一个表面的湿态粘附层，所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到，
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述止血封堵材料的饱和吸水率为400％-2000％。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述基体的孔隙率为30％～90％；克重比为5×10-3g/cm2～50×10-3g/cm2。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述基体的无纺纤维丝具有5mm-50mm的长度，优选为10mm～20mm。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述基体的材料源自于纤维原料，优选地，所述纤维原料经过氧化处理；更优选地，所述纤维原料包括：纤维素纤维、壳聚糖纤维、海藻酸钠纤维、透明质酸纤维、胶原纤维、粘胶纤维和再生纤维中的一种或两种以上的组合。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述粘附溶液中，所述氨基化合物的浓度为0.01g/mL-0.05g/mL。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述氨基化合物包括含有氨基的合成高分子化合物和/或含有氨基的天然高分子化合物。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述缓冲液的pH值为5.5-6.7，优选地，所述缓冲液为MES缓冲液、Bis-Tris缓冲液、PIPES缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液中的一种。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述止血封堵材料与组织表面的粘附强度为1J/m2-500J/m2，优选100J/m2-500J/m2。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述粘附溶液中还含有活化因子；优选地，所述粘附溶液中，所述活化因子的浓度为0.1mg/mL-1000mg/mL；更优选地，所述活化因子包括碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平或醛类化合物中的一种或两种以上的组合。
根据本发明的止血封堵材料，其中，所述止血封堵材料还包含有药物；优选地，所述药物包括凝血因子、生长因子中的一种或两种的组合。
本发明还提供一种止血封堵材料的制备方法，其包括将基体与湿态粘附层复合成型的步骤，其中，
所述基体包括无纺纤维丝，所述无纺纤维丝的线密度为0.5dtex～5dtex，羧化度为12％～25％；
所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到；
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
根据本发明的止血封堵材料的制备方法，其中，所述基体的制备方法包括：对纤维原料进行氧化处理后，利用无纺工艺加工成型，优选地，利用氧化剂对纤维原料进行所述氧化处理。
根据本发明的止血封堵材料的制备方法，其中，所述氧化处理之后，还包括：通过浓度梯度法进行洗脱处理，以去除未反应的氧化剂。
根据本发明的止血封堵材料的制备方法，其中，所述氧化剂包括：氮氧化物、硝酸盐类、亚硝酸盐类、TEMPO中的一种或两种以上的组合。
根据本发明的制备方法，其中，所述复合成型包括：平铺、涂覆、流延和喷洒中的一种或两种以上的组合。
本发明还提供一种止血封堵制品，其包括根据本发明的止血封堵材料，或者根据本发明的止血封堵材料的制备方法得到的止血封堵材料，其中，任选地，在所述基体未具有湿态粘附层的一侧上具有背衬层，在所述湿态粘附层上具有可剥离层。
发明的效果
本发明的止血封堵材料具有优异的粘附性能和吸水性能，能与生物体表面或实质性脏器表面进行有效粘合，并且可以快速地被生物体降解吸收，不会沉积在某些脏器中，从而不会导致脏器功能损害。
进一步地，本发明的止血封堵材料还具有良好的生物相容性，柔软而轻薄，易于包、敷、塞等操作。
进一步地，本发明的止血封堵材料的制备方法，具有更高的安全性和更低的成本，成型容易，适合工业大规模的生产。
附图说明
图1为本发明一实施方式制备得到的止血封堵材料的立体结构图。
附图标记说明：
1：基体；2：湿态粘附层。
具体实施方式
以下将详细说明本发明的各种示例性实施例、特征和方面。在这里专用的词“示例性”意为“用作例子、实施例或说明性”。这里作为“示例性”所说明的任何实施例不必解释为优于或好于其它实施例。
另外，为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。本领域技术人员应当理解，没有某些具体细节，本发明同样可以实施。在另外一些实例中，对于本领域技术人员熟知的方法、手段、器材和步骤未作详细描述，以便于凸显本发明的主旨。
第一实施方式
如图1所示，本发明的第一实施方式中，提供了一种止血封堵材料，包括：基体1，所述基体1包括无纺纤维丝，所述无纺纤维丝的线密度为0.5dtex～5dtex，羧化度为12％～25％；以及存在于基体1至少一个表面的湿态粘附层2，所述湿态粘附层2通过所述基体1的至少一个表面与粘附溶液接触而得到。
本发明的止血封堵材料的饱和吸水率在400％-2000％之间，例如：可以为600％-1800％，可以为800％-1600％，可以为1000％-1400％等。该止血封堵材料能够快速吸收血液中的水分，吸收水分后仍然具有粘附性，不会被冲走或渗透。因此，本发明的止血封堵材料达到有效止血的目的，而且在吸水后仍能与创面保持很好贴附性。
本发明的止血封堵材料具有优异的粘附性能和止血效果，不仅能够很好的与生物体组织表面或者实质性脏器表面进行粘合，同时能够快速在创伤表明形成有效的物理封堵作用。具体而言：
<基体>
本发明的基体1包括无纺纤维丝，无纺纤维丝的线密度为0.5dtex～5dtex，羧化度为12％～25％；其中，无纺纤维丝可以通过对纤维原料进行氧化处理后，利用无纺工艺加工成型。本发明的利用无纺工艺加工成型是将无纺纤维丝进行定向或随机排列，形成纤网结构，然后采用机械、热粘或化学等方法加固而成。
本发明的基体1的孔隙率在30％-90％之间，例如：可以为40％-80％，还可以为50％-70％。由于具有较高的孔隙率，透气性好，同时可以方便血液的吸收，进一步提高止血效果。因此，本发明的基体1可以应用于手术创面出血及渗血不易停止的部位。
本发明的基体1的克重比在5×10-3g/cm2-50×10-3g/cm2之间，例如：可以为10×10-3g/cm2-40×10-3g/cm2，还可以为20×10-3g/cm2-30×10-3g/cm2。
在本发明中，在垂直于所述基体1的方向(基体1的z方向)上，本发明的所述基体1的长度(例如：可以是基体1的厚度)为1mm-10mm，例如可以为1mm-8mm，还可以为2mm-6mm。
所述基体1的无纺纤维丝具有5mm-50mm，优选10mm～20mm的长度。可有助于无纺纤维丝之间的缠绕打结，有效减少止血封堵材料在使用过程中发生无纺纤维丝掉落的情况。
本发明的基体1可以具有包含无纺纤维丝的纤维层，优选包含1～15层的纤维层，更优选为4～10层。举例而言，本发明的止血封堵材料可以是具有纤维层的膜状结构。
本发明的基体1可以为单层或多层，并且纤维层与纤维层之间可轻松分离，医生可根据创面情况控制基体1的使用量。举例而言，在使用时，可以将具有多层(例如：2～15层)的基体1分离开。另外，在使用时也可以将具有多层结构的止血封堵材料放置于止血部位，等血止住后，将表面上未与创面接触的一层或多层基体1剥离下来。
本发明的纤维原料可以是本领域中常用的具有生物相容性的纤维原料，优选为天然高分子纤维原料。举例而言：纤维原料可以包括：纤维素纤维、壳聚糖纤维、海藻酸钠纤维、透明质酸纤维、胶原纤维、粘胶纤维和再生纤维中的一种或两种以上的组合。
<湿态粘附层>
本发明的湿态粘附层2通过所述基体1的至少一个表面与粘附溶液接触而得到。在将湿态粘附层2的一侧附着在组织表面时，止血封堵材料与组织表面的粘附强度在1J/m2～500J/m2之间，例如，可以为100J/m2～500J/m2，可以为150J/m2～400J/m2，还可以为200J/m2-300J/m2等，优选为100J/m2～500J/m2。
本发明的粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。一般而言，所述氨基化合物的浓度为0.01g/mL-0.05g/mL。
在本发明中，所述氨基化合物可以是含有氨基的合成高分子化合物和/或含有氨基的天然高分子化合物。
本发明的合成高分子化合物可以选自人工合成且生物相容性良好的合成高分子化合物。如可以是丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、聚乙烯亚胺、超支化聚乙烯亚胺中的一种或两种以上的组合。另外，本发明的合成高分子化合物还可以是通过化学接枝改性等使不含氨基的高分子化合物中接枝有氨基，以获得含有氨基的合成高分子化合物。
本发明的天然高分子化合物可以选自壳聚糖、透明质酸、明胶、胶原或氨基化改性的多糖聚合物的一种或两种以上的组合。在本发明中，所述氨基化改性的多糖聚合物可以是，接枝氨基的纤维素、接枝氨基的海藻酸钠等。另外，对壳聚糖、透明质酸也同样可以接枝氨基。
本发明的氨基化合物中的游离的氨基可以与组织表面的羧基进行快速反应，从而形成共价键，使止血封堵材料牢固的粘附在组织表面。
在本发明中，所述缓冲液的pH值为5.5-6.7。在该pH的范围内，可以进一步使止血封堵材料牢固的粘附在组织表面。作为优选，所述缓冲液为MES缓冲液(2-(N-吗啡啉)乙磺酸)、Bis-Tris缓冲液、PIPES缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液中的一种。
进一步，在本发明的粘附溶液中，还可以含有活化因子。活化因子能够起到活化生物组织表面的羧基基团的作用，使得组织表面更容易与湿态粘附层2提供的氨基进行快速的反应，更加牢固的粘附在组织表面，从而进一步提高产品与组织表面的粘附性能。
作为优选，所述粘附溶液中，所述活化因子的浓度为0.1mg/mL-1000mg/mL，优选为1mg/mL-100mg/mL；例如：可以为1mg/mL-1000mg/mL，可以为10mg/mL-800mg/mL，还可以为50mg/mL-600mg/mL，进一步可以为100mg/mL-400mg/mL。更优选地，所述活化因子包括碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平或醛类化合物中的一种或两种以上的组合。
另外，本发明的止血封堵材料还可以包含有药物；优选地，所述药物包括凝血因子、生长因子中的一种或两种的组合，在止血封堵的同时，促进凝血和/或组织的生长。
在本发明中，可以包含三层结构，即在基体1的两个表面均设置湿态粘附层2，同样地，所述湿态粘附层2通过所述基体1的两个表面与粘附溶液接触而得到，所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
另外，在本发明中，所述止血封堵材料还可以包含有其它层结构，本发明对所包含的其它层结构不作具体限定，能实现本发明的功能即可。
第二实施方式
本发明的第二实施方式中，提供了一种止血封堵材料的制备方法，包括将基体与湿态粘附层复合成型的步骤，其中，
所述基体包括无纺纤维丝，所述无纺纤维丝的线密度为0.5dtex～5dtex，羧化度为12％～25％；
所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到；
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
在本发明中，基体可以是现制的，也可以是预先制备得到的基体成品直接与湿态粘附层复合成型。
在本发明中，所述基体的制备方法包括：对纤维原料进行氧化处理后，利用无纺工艺加工成型。通过氧化处理，将纤维原料氧化为可被生物体降解吸收的氧化纤维。所述纤维原料可以为第一实施方式中的纤维原料。作为优选，在本发明中，利用氧化剂对纤维原料进行氧化处理。更优选地，所述氧化剂包括：氮氧化物(例如：NO2、N2O4等)、硝酸盐类、亚硝酸盐类、TEMPO(四甲基哌啶氧化物)中的一种或两种以上的组合。
在采用氮氧化物对纤维原料进行氧化处理时，具体包括以下步骤：
向反应器中充入N2，以排出反应器中的空气；
向反应器中充入氮氧化物，以氧化纤维原料；优选地，所述氮氧化物气体的体积浓度为30-60％，反应温度为40-60℃，反应时间为12-48h。
一般而言，在使用硝酸盐类、亚硝酸盐类等作为氧化剂时，可以以磷酸水溶液作为溶剂。在采用硝酸盐类氧化剂、亚硝酸盐类氧化剂对纤维原料进行氧化处理时，具体包括以下步骤：
将硝酸盐类氧化剂和/或亚硝酸盐类氧化剂溶于磷酸水溶液中；优选地，所述磷酸水溶液的体积浓度为40-60％。
将纤维原料添加至磷酸水溶液中，以氧化纤维原料；优选地，所述硝酸盐类氧化剂和/或亚硝酸盐类氧化剂与纤维原料的质量比为1:1～3，反应温度为30-60℃，反应时间为6-24h。
在采用四甲基哌啶氧化物作为氧化剂对纤维原料进行氧化处理时，具体包括以下步骤：
制备TEMPO-NaClO-NaBr-水的混合液；优选地，所述TEMPO、所述溴化钠与纤维原料的质量比为1:1～20:5～50；TEMPO、溴化钠与所述水的质量比为1：1～20：50～1000；TEMPO、所述溴化钠、纤维原料以及所述次氯酸钠溶液的质量比为1:1～20:5～50:100～800。
将纤维原料溶解于TEMPO-NaClO-NaBr-水的混合液中，以氧化纤维原料；反应过程中反应液的pH值维持在9-11之间，反应时间为1-5h。
其中，所述次氯酸钠优选是以次氯酸钠水溶液的形式加入的，其中所述次氯酸钠水溶液的有效氯含量为5～15％，优选为8～10％。
在本发明中，无纺工艺可以通过无纺设备进行。通过控制无纺设备(例如：梳理机、梳棉机等)的进料速度，道夫、锡林的频率，铺网机中屏、摇屏和底排来控制基体的克重比，从而制备得到性能优异的基体。并且可以通过梳理设备，铺网设备，加工成多层的结构。在本发明中，无纺工艺可以利用无纺加工成型设备进行。其中，可以调整梳理机锡林的频率为20-40Hz，梳理机道夫频率为10-20Hz，铺网机送棉频率为20-30Hz。
在本发明中，在氧化处理之后还包括：通过浓度梯度法进行洗脱处理，以去除未反应的氧化剂，从而可以获得使用安全的止血封堵材料。
进行洗脱的目的是去除未反应的氧化剂。具体地，所述洗脱步骤可以包括：利用洗脱剂，通过浓度梯度法洗脱所述氧化的纤维原料，以去除所述未反应的氧化剂。所述洗脱剂包括醇类与水的混合液，优选包括乙醇和水的混合液，更优选地，乙醇和水的混合液中乙醇的质量分数在70％以上。
进一步地，本发明中可以利用不同浓度的醇-水溶液，采用浓度梯度法进行多次洗脱。优选地，洗脱时间为0.1～5h，优选0.5～2h，重复3～5次。
在本发明中，在洗脱步骤之后，还可以包括干燥步骤，所述干燥可以是冷冻干燥、常温真空干燥、烘箱干燥法以及自然晾干等中的一种或多种。进行干燥的目的是除去多余的溶剂和洗脱剂。
作为优选，在利用无纺工艺加工成型后，还可以采用按压的方式进行按压处理，从而有利于止血封堵材料结构的维持。所述按压处理可以为利用压片机进行处理。作为优选，利用压片机进行按压的时间为1min-60min。
在本发明中，所述复合成型包括：平铺、涂覆、流延和喷洒中的一种或两种以上的组合。通过复合成型将湿态粘附层复合在基体的一侧，从而得到本发明的止血封堵材料。具体而言，可以按照一定浓度配置匀质的粘附溶液，其中粘附溶液中氨基化合物的浓度为0.01g/mL-0.05g/mL。
优选的，在粘附溶液中加入活化因子。所述活化因子为第一实施方式中的活化因子。
另外，可以将剪切后得到的止血封堵材料密封包装，进行Co-60γ射线辐照灭菌处理。具体地，所述密封包装要求在干燥环境下，环境湿度在30％以下快速封装；Co-60γ射线辐照剂量为15～30kGY。
本发明制备的止血封堵材料，使用时无需提前准备，只需将其从包装中取出，即可用于创面，也可节省了宝贵的抢救时间，方便和简化了操作，同时产品携带和保存也更为简便。
第三实施方式
本发明的第三实施方式中，提供了一种止血封堵制品，包括根据第一实施方式的止血封堵材料，或者根据第二实施方式的止血封堵材料的制备方法得到的止血封堵材料。
在本发明的止血封堵制品中，任选地，在所述基体的未具有湿态粘附层的一侧上具有背衬层，在所述湿态粘附层上具有可剥离层。在本发明中，设置可剥离层的目的可以是保持湿态粘附层具有一定的湿度，且不受其它物质的影响。本发明对所述背衬层和可剥离层的材料不作具体限定，不影响本申请的止血封堵制品功能的发挥即可。
本发明的止血封堵制品可用于在组织渗血、毛细血管出血、小动脉出血、腔隙渗血时的止血，和/或，用于烧伤、创伤、外科手术创口的止血等，具有广阔的应用前景。另外，本发明的止血封堵制品还可用于脑脊液渗漏或者实质性脏器液体渗漏等。
另外，本发明的背衬层也可以是可剥离的也可以是不可剥离的，例如：用于组织渗血、毛细血管出血、小动脉出血、腔隙渗血时的人体内部的止血或脑脊液渗漏或者实质性脏器液体渗漏时，背衬层可以设置为可剥离的；在用于烧伤、创伤等外部皮肤的止血时，背衬层可以设置为不可剥离的。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
在反应器中，加入纤维素纤维原料，开启换热器。然后向反应器腔体中充N2，再进行抽真空，再充N2，如此循环3次。缓慢加入NO2气体，控制反应器内气体体积浓度为45％，反应温度控制在50℃，让纤维素纤维原料在反应器中反应24h。反应结束后，调节温度至室温，然后对反应器抽真空，并将抽出气体去尾气处理，然后再通入N2进行置换循环，然后再抽空空去尾气处理，重复3次，得到氧化的纤维素纤维。
(2)在10L反应器中，加入95％的乙醇-水溶液，然后将氧化的纤维素纤维放入95％乙醇液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行一次脱水处理；在另一个10L的反应器中，加入70％的乙醇-水溶液，然后将一次脱水处理后的氧化的纤维素纤维放入70％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行二次脱水处理；再在另一个10L的反应器中，加入95％的乙醇-水溶液，然后将二次脱水处理后的氧化的纤维素纤维放入95％的乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行三次脱水处理，重复3次。
(3)将清洗后的氧化的纤维素纤维放入洁净的通风橱中，进行晾干处理，处理时间为16h。
(4)将干燥后的氧化纤维素纤维投入至无纺加工成型设备中，进行无纺加工处理，其中，调整梳理机锡林的频率为30Hz，梳理机道夫频率为15Hz，铺网机送棉频率为20Hz。然后利用按压机进行10min的按压处理，得到基体I。
(5)称取脱乙酰度为90％的壳聚糖粉末0.5g，溶解在20mLMES缓冲液(pH＝6)中，充分搅拌溶解，得到粘附溶液I。
(6)取10mL粘附溶液均匀的涂覆在基体I的一侧，得到本发明的止血封堵材料I。
(7)将得到的止血封堵材料进行密封包装，进行25kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到止血封堵制品I。
实施例2
(1)称取50gNaNO3粉末溶解在浓度为50％的磷酸水溶液中，于反应器中搅拌溶解，得到反应液。将100g粘胶纤维加入反应液中，控制反应液的温度为40℃，搅拌速度100rpm/min，氧化处理8h，得到氧化的粘胶纤维。
(2)在10L反应器中，加入95％的乙醇-水溶液，然后将氧化的粘胶纤维放入95％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行一次脱水处理；在另一个10L的反应器中，加入70％的乙醇-水溶液，然后将一次脱水处理后的氧化的粘胶纤维放入70％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行二次脱水处理；再在另一个10L的反应器中，加入95％的乙醇-水溶液，然后将二次脱水处理后的氧化的粘胶纤维放入95％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行三次脱水处理，重复3次。
(3)将清洗后的氧化的粘胶纤维放入烘箱中，控制温度为37℃，进行干燥处理，处理时间为10h。
(4)将干燥后的氧化的粘胶纤维投入至无纺加工成型设备中，进行无纺加工处理，其中，调整梳理机锡林的频率为30Hz，梳理机道夫频率为15HZ，铺网机送棉频率为20Hz。然后利用按压机进行10min的按压处理，得到基体II。
(5)称取明胶粉末1g，溶解在20mLMES缓冲液(pH＝6)中，充分搅拌溶解，得到明胶溶液。然后称取0.2g活化因子(碳化二亚胺)粉末加入到20mL明胶溶液中，充分搅拌溶解，得到粘附溶液II。
(6)取15mL粘附溶液流延在基体II的一侧，得到本发明的止血封堵材料II。
(7)将得到的止血封堵材料进行密封包装，进行25kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到止血封堵制品II。
实施例3
(1)在反应釜中，加入10gTEMPO试剂，50gNaBr试剂，1L的水溶液，充分溶解TEMPO试剂。然后称取100g再生纤维加入反应液中，控制反应温度维持在10℃，并用氢氧化钠保持反应液的pH维持在10.0左右，同时缓慢加入NaClO溶液100mL，反应3h，终止反应，得到氧化的再生纤维。
(2)在10L反应器中，加入95％的乙醇-水溶液，然后将氧化的再生纤维放入95％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行一次脱水处理；在另一个10L的反应器中，加入70％的乙醇-水溶液，然后将一次脱水处理后的氧化的再生纤维放入70％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行二次脱水处理；再在另一个10L的反应器中，加入95％的乙醇-水溶液，然后将二次脱水处理后的氧化的再生纤维放入95％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行三次脱水处理，重复3次。
(3)将清洗后的氧化的再生纤维放入真空干燥箱中，控制温度为30℃，进行干燥处理，处理时间为16h。
(4)将干燥后的氧化的再生纤维投入至无纺加工成型设备中，其中，调整梳理机锡林的频率为30Hz，梳理机道夫频率为15HZ，铺网机送棉频率为20Hz。进行无纺加工处理，然后利用按压机进行10min的按压处理，得到基体II。
(5)称取聚乙烯亚胺1g，溶解在40mLMES缓冲液(pH＝6)中，充分搅拌溶解，得到聚乙烯亚胺溶液；然后称取0.2g活化因子(碳化二亚胺和琥珀酰亚胺)加入到40mL的聚乙烯亚胺溶液中，其中m碳化二亚胺：m琥珀酰亚胺＝4:1，充分搅拌溶解，得到粘附溶液III。
(6)取30mL粘附溶液利用喷雾器喷洒在基体III的一侧，得到本发明的止血封堵材料III。
(7)将得到的止血封堵材料进行密封包装，进行25kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到止血封堵制品III。
对比例1
(1)在反应釜中，加入10gTEMPO试剂，50gNaBr试剂，1L的水溶液，充分溶解TEMPO试剂。然后称取100g再生纤维加入反应液中，控制反应温度维持在10℃，并用NaOH保持反应液的pH维持在10.0左右，同时缓慢加入NaClO溶液100mL，反应3h，终止反应，得到氧化的再生纤维。
(2)在10L反应器中，加入95％的乙醇-水溶液，然后将氧化的再生纤维放入95％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行一次脱水处理；在另一个10L的反应器中，加入70％的乙醇-水溶液，然后将一次脱水处理后的氧化的再生纤维放入70％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行二次脱水处理；再在另一个10L的反应器中，加入95％的乙醇-水溶液，然后将二次脱水处理后的氧化的再生纤维放入95％乙醇-水溶液中，搅拌，1h后取出，通过离心机进行三次脱水处理，重复3次。
(3)将清洗后的氧化的再生纤维放入真空干燥箱中，控制温度为30℃，进行干燥处理，处理时间为16h。
(4)将干燥后的氧化的再生纤维投入至无纺加工成型设备中，进行无纺加工处理，其中，调整梳理机锡林的频率为30Hz，梳理机道夫频率为15HZ，铺网机送棉频率为20Hz。然后利用按压机进行10min的按压处理，得到基体II。
(5)称取聚乙烯亚胺1g，溶解在40mLMES缓冲液(pH＝6)中，充分搅拌溶解，得到聚乙烯亚胺溶液；然后称取0.2g活化因子(碳化二亚胺和琥珀酰亚胺)加入到40mL的聚乙烯亚胺溶液中，其中m碳化二亚胺：m琥珀酰亚胺＝4:1，充分搅拌溶解，得到粘附溶液III。
(6)取30mL粘附溶液利用喷雾器喷洒在基体IV的一侧，然后将整个材料放至-80℃的温度下低温冷冻处理30min，然后进行冷冻干燥处理，得到对比例1的止血封堵材料IV。
(7)将得到的止血封堵材料进行密封包装，进行25kGY的Co-60γ射线辐照灭菌处理后得到止血封堵制品IV。
性能测试
克重比
按照如下方法测定；用分析天平称量产品的重量m(g)，再用直尺测量产品的长L(cm)和宽B(cm)，计算出产品的面积(cm2)。
克重比＝m/L×B
以实施例1-3的止血封堵制品进行测试，测试结果如表1所示。
表1
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
克重比(g/cm2) 42×10-3 15×10-3 25×10-3
孔隙率测试
基体的孔隙率按照如下方法测定：用溶剂填充法测定出测试材料的孔隙率。由于乙醇容易渗透入测试材料内部而不引起材料收缩和溶胀，因此采用乙醇作为试剂。方法如下：在50mL的小烧杯中装入无水乙醇，称取烘干至衡重的测试材料(质量为m1)浸泡于乙醇中，循环抽真空至材料不再有气泡溢出，称取含有乙醇和材料的烧杯总重量为m2，再将内部含有乙醇的材料取出，将剩余的烧杯和乙醇称重为m3，每个样品平行3次，结果如下表3所示。
孔隙率通过以下公式进行计算：
P＝(m2-m3-m1)/(m2-m3)×100％
其中：P为孔隙率(％)；
(m2-m3-m1)为测试材料中孔隙所含有的乙醇的质量(g)；
(m2-m3)为含有乙醇的测试材料总质量(g)。
以实施例1-3的止血封堵制品的基体进行测试，测试结果如表2所示。
表2
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
基体的孔隙率(％) 58％ 75％ 80％
饱和吸水率测试
测试方法：将一定质量的样品(m1)置于培养皿内，加入预热至(37±1)℃的0.9％生理盐水，生理盐水的质量为供试材料的40倍。将培养皿移入干燥箱内，在(37±1)℃下保持30min。用镊子取出样品，悬垂30s，用电子天平准确称量m2，平行测定3次。通过计算得到饱和吸水率(X)，饱和吸水率(X)的计算公式为：X＝(m2-m1)/m1×100％。
以实施例1-3的止血封堵制品进行测试，测试结果如表3所示，其中，n为平行测定次数。
表3饱和吸水率测试结果(n＝3)
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
饱和吸水率(％) 1300 1250 1750
厚度与线密度测试
其中，线密度按照GB/T14335-2008方法，以实施例1-3的基体I-III进行测试，测试结果如表4所示。
表4
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
基体厚度(mm) 8 5 6
基体的线密度(dtex) 4.2 3 1.5
本发明的基体的羧化度检测方法为：依据USP(USP23-NF18)标准测定。将待测样品(基体I-III)剪碎，精密称取0.5g，研磨成粉末状，置于50mL质量分数为2％醋酸钙溶液中，震荡30min，以酚酞为指示剂，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于4.502mg的羧基(-COOH)。然后，根据公式进行计算，结果如表5所示：
—COOH(％)＝N×V×MWCOOH×100/m
式中：
N—氢氧化钠标准溶液的浓度(mol/L)；
V—校正后氢氧化钠标准溶液的消耗体积(L)；
MWCOOH—羧基的分子量(g/mol)；
m—样品质量(g)。
表5
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3
基体的羧化度(％) 18.6 16.9 22.8
粘附性测试
按照ASTM F2458–05方法进行测试，以实施例1-3及对比例1的止血封堵制品进行测试，测试结果如表6所示。
表6
样品名称 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
粘附强度(J/m2) 305 230 465 92
由表1-6可以看出，本发明的止血封堵制品具有较高的孔隙率，透气性好，还具有优异的粘附性能及吸水性能。本发明的止血封堵材料能够达到有效止血的目的，而且在吸水后仍能与创面保持很好贴附性。另外，本发明的止血封堵制品的无纺纤维丝具有合适的线密度和羧化度。
由表6可以看出，当将粘附溶液喷洒在基体一侧并进行干燥后，即不存在湿态粘附层，制备得到的对比例1的封堵制品IV的粘附强度仅为92J/m2，远低于本申请实施例1-3的封堵制品I-III的粘附强度。
本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (17)

1.一种止血封堵材料，其特征在于，包括：
基体，所述基体包括无纺纤维丝，所述无纺纤维丝的线密度为0.5dtex～5dtex，羧化度为12％～25％；以及
存在于基体至少一个表面的湿态粘附层，所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到，
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
2.根据权利要求1所述的止血封堵材料，其特征在于，所述止血封堵材料的饱和吸水率为400％-2000％。
3.根据权利要求1或2所述的止血封堵材料，其特征在于，所述基体的孔隙率为30％～90％；克重比为5×10-3g/cm2～50×10-3g/cm2。
4.根据权利要求1-3任一项所述的止血封堵材料，其特征在于，所述基体的无纺纤维丝具有5mm-50mm的长度，优选为10mm～20mm。
5.根据权利要求1-4任一项所述的止血封堵材料，其特征在于，所述基体的材料源自于纤维原料，优选地，所述纤维原料经过氧化处理；更优选地，所述纤维原料包括：纤维素纤维、壳聚糖纤维、海藻酸钠纤维、透明质酸纤维、胶原纤维、粘胶纤维和再生纤维中的一种或两种以上的组合。
6.根据权利要求1-5任一项所述的止血封堵材料，其特征在于，所述粘附溶液中，所述氨基化合物的浓度为0.01g/mL-0.05g/mL。
7.根据权利要求1-6任一项所述的止血封堵材料，其特征在于，所述氨基化合物包括含有氨基的合成高分子化合物和/或含有氨基的天然高分子化合物。
8.根据权利要求1-7任一项所述的止血封堵材料，其特征在于，所述缓冲液的pH值为5.5-6.7，优选地，所述缓冲液为MES缓冲液、Bis-Tris缓冲液、PIPES缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、柠檬酸-氢氧化钠-盐酸缓冲液、柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液、乙酸-乙酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、磷酸氢二钠-磷酸二氢钾缓冲液、磷酸二氢钾-氢氧化钠缓冲液中的一种。
9.根据权利要求1-8任一项所述的止血封堵材料，其特征在于，所述止血封堵材料与组织表面的粘附强度为1J/m2-500J/m2，优选100J/m2-500J/m2。
10.根据权利要求1-9任一项所述的止血封堵材料，其特征在于，所述粘附溶液中还含有活化因子；优选地，所述粘附溶液中，所述活化因子的浓度为0.1mg/mL-1000mg/mL；更优选地，所述活化因子包括碳化二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、京尼平或醛类化合物中的一种或两种以上的组合。
11.根据权利要求1-10任一项所述的止血封堵材料，其特征在于，所述止血封堵材料还包含有药物；优选地，所述药物包括凝血因子、生长因子中的一种或两种的组合。
12.一种止血封堵材料的制备方法，其特征在于，包括将基体与湿态粘附层复合成型的步骤，其中，
所述基体包括无纺纤维丝，所述无纺纤维丝的线密度为0.5dtex～5dtex，羧化度为12％～25％；
所述湿态粘附层通过所述基体的至少一个表面与粘附溶液接触而得到；
所述粘附溶液中含有氨基化合物和缓冲液，所述氨基化合物溶解在所述缓冲液中。
13.根据权利要求12所述的止血封堵材料的制备方法，其特征在于，所述基体的制备方法包括：对纤维原料进行氧化处理后，利用无纺工艺加工成型，优选地，利用氧化剂对纤维原料进行所述氧化处理。
14.根据权利要求13所述的止血封堵材料的制备方法，其特征在于，所述氧化处理之后，还包括：通过浓度梯度法进行洗脱处理，以去除未反应的氧化剂。
15.根据权利要求14所述的止血封堵材料的制备方法，其特征在于，所述氧化剂包括：氮氧化物、硝酸盐类、亚硝酸盐类、TEMPO中的一种或两种以上的组合。
16.根据权利要求12-15任一项所述的制备方法，其特征在于，所述复合成型包括：平铺、涂覆、流延和喷洒中的一种或两种以上的组合。
17.一种止血封堵制品，其特征在于，包括根据权利要求1-11任一项所述的止血封堵材料，或者根据权利要求12-16任一项所述的止血封堵材料的制备方法得到的止血封堵材料，其中，任选地，在所述基体未具有湿态粘附层的一侧上具有背衬层，在所述湿态粘附层上具有可剥离层。
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