CN109432384A - 一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于口腔护理技术领域，具体说是一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶及其制备方法。该樟油微乳凝胶原料组成成分及其重量份数比为：芳樟醇2~4份、桉叶油素0.5~2.0份、龙脑1~3份、D‑柠檬烯2~3份、榄香烯2~3份、油菜花‑辣木多肽8~10份、表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份、油相15~18份、改性卡波姆凝胶基质材料1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份、去离子水适量。本发明得到的樟油微乳凝胶均匀细腻，光泽度好，具有抗菌、消炎作用，能够有效治疗放化疗所致口腔黏膜炎。

Description

一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于口腔护理技术领域，具体说是一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶及其制备方法。
背景技术
鼻咽癌指发生于鼻咽粘膜上皮的恶性肿瘤，也被称“广东瘤”(Canton tumor)，据联合国卫生组织（WHO）的粗略估计，全世界的鼻咽癌患者约80%在中国，鼻咽癌的发病率以中国的南方较高，如广东、广西、湖南等省。放疗和化疗是治疗鼻咽癌的主要治疗手段，放疗和化疗在用于癌症治疗的同时，也给患者带来严重的并发症，尤其是严重的感染，如耐曲菌的感染，二重感染，甚至多重感染等并发症，其中口腔黏膜炎是常见的并发症，其发病率高达24%-67%，接受标准化疗剂量的患者，口腔黏膜炎发生率大约40%，接受大剂量化疗的患者，口腔黏膜炎发生率几乎为100%。
放化疗所致口腔黏膜炎是指恶性肿瘤患者口腔黏膜组织对化疗或者放疗的一种炎性反应，特指肿瘤放化疗所引发的严重口腔黏膜损伤，临床表现为口腔黏膜红肿、充血、糜烂、疼痛。口腔黏膜炎因其主要发生于口腔内部粘膜组织，而口腔是人体最活跃的部位之一，口腔内部创面与口腔内部组织之间，与食物之间频繁的接触常导致其剧痛难忍、溃疡难愈、反复发作而影响正常进食，从而造成营养缺乏、水/电解质紊乱、低蛋白血症、机体免疫功能低下、严重者还可以引起全身感染，甚至败血症，故口腔黏膜炎引起的感染是导致化疗中断乃至失败的常见原因之一。因此，对放疗、化疗所致腔黏膜炎患者予以积极的抗菌、消炎治疗是癌症辅助治疗的重要组成部分。临床上目前对于放疗、化疗所致口腔黏膜炎的护理措施主要单纯应用口腔冲洗或口腔擦洗，均无法对口咽区及峡部等部位进行彻底的清洁及对创口进行有效的治愈。
发明内容
本发明提供一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶及其制备方法，该樟油微乳凝胶均匀细腻，稠度适宜，富有光泽，透明性高，滞留时间长，疗效刺激性小，特别是具有能有效抑制放疗、化疗所致口腔黏膜炎持续扩大以及促进创面愈合的药用功能；该制备方法简单，易于实现工业化规模生产，且活性成分明确，质量可控性好，产品稳定性高。
本发明的方案是通过这样实现的：一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶，该樟油微乳凝胶原料组成成分及其重量份数比为：芳樟醇2~4份、桉叶油素0.5~2.0份、龙脑1~3份、D-柠檬烯2~3份、榄香烯2~3份、油菜花-辣木多肽8~10份、表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份、油相15~18份、改性卡波姆凝胶基质材料1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份、去离子水适量。
作为本发明的进一步改进，所述的油菜花-辣木多肽的制备方法为：
a.原料预处理：取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干，然后将晒干的辣木叶粉碎成20~30目的辣木粉；取新鲜的油菜花洗干净后晒干，将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成10~20目的油菜花粉；
b.按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合，将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:5.0~1：10.0，调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到50~60℃后，加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀，进行酶解20~30min，加热到100℃进行灭酶处理，然后再将第一次酶解液pH值调节至6.0~7.5后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶，再通入交变磁场，在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理，设置交变磁场的磁场频率为50Hz，磁场强度为0.3~0.5A/m，设置微波加热温度为50~55℃、微波功率为400~800W处理时间为15~20min，酶解结束后关闭电磁场，再次启动微波将温度升至95~100℃，维持8~10min进行灭酶处理，冷却至室温得到酶解肽液，将酶解肽液以4000~6000r/min的转速进行离心分离8~10min，然后取上清液在50~60℃进行真空浓缩，在-60~-50℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽。
作为本发明的进一步改进，所述的改性卡波姆凝胶基质材料制备方法为：
a.按照重量份数比称取以下原料：丙烯酸11~13份、海藻酸2~4份、N-羟乙基丙烯酰胺2~4份、引发剂0.5~1.0份、分散剂45~55份、分散稳定剂4~6份；
b.在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入分散剂45~55份、分散稳定剂4~6份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气，将反应瓶中温度升至65~70℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体；
c.将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后，加入丙烯酸11~13份，使其充分反应配成中和度70%~75%丙烯酸钠，然后加入N-羟乙基丙烯酰胺2~4份、引发剂0.5~1.0份，搅拌混合均匀后得到水相；
d.向四口烧瓶中持续吹入氮气，同时保持温度为65~70℃，将制备得到的水相倒入滴液漏斗中，以2滴/s的速度在25~30min内将水相匀速滴入四口反应瓶中，滴毕后在65~70℃下继续反应3~4h，然后将四口烧瓶中的温度降至室温，过滤掉四口烧瓶体系中的油相，用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物2~3次后，过滤，在75℃~85℃下真空干燥1~2h，粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料。
作为本发明的进一步改进，所述的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨脂、聚氧乙烯脂肪酸脂，聚氧乙烯脂肪酸醚、卵磷脂、司盘80、吐温40、吐温80中的一种或两种以上的组合；所述的助表面活性剂为乙醇、聚乙二醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或一种以上的组合。
作为本发明的进一步改进，所述的油相为油酸、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙脂、乙基己基异壬酸脂、油酸乙酯、植物油、月桂酸异丙酯、甘油三酯中的一种或两种以上的组合。
作为本发明的进一步改进，所述的防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯氧乙醇中的一种或两种以上的组合；所述透皮制剂为氮酮、薄荷脑、冰片、樟脑中的一种或两种以上的组合；所述防晒剂为二氧化钛、氧化锌中的一种或两种的组合。
作为本发明的进一步改进，所述的引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、过氧化甲乙酮、过氧化叔丁基异丙苯、过氧乙酸叔丁酯、硝酸铈铵、乙二胺四乙酸二钠中的一种或两种以上的组合；所述的分散剂为正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷中的一种或两种以上的组合；所述的分散稳定剂为蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、司盘80、吐温40、单聚异丁烯、丁二酰亚胺中的一种或两种以上的组合。
一种制备具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶的方法，包括以下步骤：
(1)将表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份混匀置于平底锥形瓶中，在25℃恒温，磁力搅拌器250~300r/min恒速搅拌下加入油相15~18份，将芳樟醇2~4份、桉叶油素0.5~2.0份、龙脑1~3份、D-柠檬烯2~3份、榄香烯2~3份、油菜花-辣木多肽8~10份加入上述混合液中然后进行超声5~10分钟，再以250~300r/min的速度进行恒速搅拌，搅拌的同时滴入去离子水12~22份，充分溶解得均匀透明的樟油微乳液；
(2)取改性卡波姆凝胶基质1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份混合后加入去离子水中，以250~300r/min恒速搅拌使其充分浸润，搅拌的同时滴加质量浓度为18%~20%氢氧化钠溶液调节pH值为6~9，再离心脱去气泡，室温下静置12~15h使其充分溶胀、分散均匀，然后将樟油微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀，调整pH值为6~9即制得粒径在10~100nm的樟油微乳凝胶。
作为本发明的进一步改进，制备得到的樟油微乳凝胶是放疗、化疗所致口腔黏膜炎患者专用药。
本发明实现的技术原理是：
在本发明中提取油菜花、辣木叶中的肽类活性成分，通过采用酶解、磁场、微波等技术的相互作用，能够高效提取油菜花、辣木叶中的肽类活性成分，且能够有效保持油菜花、辣木叶中的具有消炎、抗癌活性肽的活性。对原料中凝胶基质卡波姆进行改性，通过反相悬浮聚合法将丙烯酸与海藻酸和N-羟乙基丙烯酰胺进行聚合，增加聚合物的含量以减少释放通道，从而延缓药物从该剂型中的释放速率，降低药物进入机体的吸收速率，从而起到更佳的治疗效果；同时常规方法制取的卡波姆具有疏水性，导致其在溶液中的浸润速度慢，且制成胶体过程中常因胶体粘度过大而带入大量气泡，影响到凝胶质量与美观，为此加入具有优良水溶性，同时有具有增粘性能的海藻酸和N-羟乙基丙烯酰胺进行聚合，以解决上述问题；芳樟醇，桉叶油素、龙脑、D-柠檬烯、榄香烯、油菜花-辣木多肽活性成分及其配伍比例均为通过实际操作及文献报道具有确切的抑制真菌、肿瘤体外实验而确定；制备工艺中原材料的选用均兼顾工业上易获得、价格便宜、品质稳定；助表面活性剂选用具有保湿、抑菌作用的醇类以防止微乳凝胶硬化，加强微乳凝胶的抑菌性能及保藏性；卡波姆固体状态不支持细菌生长，但无抑菌作用，故在制备的工艺流程中加入防腐剂能够防止细菌生长；在增强卡波姆的缓释作用的同时，加入透皮剂可以提高药物活性成分在人体皮肤表面吸收和渗透速度，进一步提高疗效；添加防紫外线剂可防止紫外线照射时导致凝胶粘度降低，保证微乳你凝胶的作用效果。
本发明具备以下良好效果：
1.本发明以抑制真菌、肿瘤体外实验确定了一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶的活性成分组成及配比，制剂临床前期体外试验抑制鼻咽癌细胞生长，促进鼻咽癌细胞凋亡效果效显著。
2.本发明所选用的原材料工业上易获得、价格便宜、品质稳定。
3.本发明制备得到的樟油微乳凝胶均匀细腻，稠度适宜，性质稳定，富有光泽，透明性高，滞留时间长，疗效刺激性小，其形成粒径在10-100nm的微乳，粘度在15000-90000mPa.s，透光率在90%-97%。
4.本发明制备得到的改性卡波姆凝胶基质材料降低了卡波姆在水溶液的疏水性，使得溶胀时间缩短，减少溶胀过程中气体的带入。
具体实施方式
以下结合实施例描述本发明一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶及其制备方法，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。
实施例1
油菜花-辣木多肽的制备：
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干，然后将晒干的辣木叶粉碎成20目的辣木粉；取新鲜的油菜花洗干净后晒干，将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成20目的油菜花粉；
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合，将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:5.0，调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到58℃后，加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀，进行酶解30min，加热到100℃进行灭酶处理，然后再将第一次酶解液pH值调节至7.0后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶，再通入交变磁场，在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理，设置交变磁场的磁场频率为50Hz，磁场强度为0.45A/m，设置微波加热温度为50℃、微波功率为700W处理时间为17min，酶解结束后关闭电磁场，再次启动微波将温度升至96℃，维持8min进行灭酶处理，冷却至室温得到酶解肽液，将酶解肽液以6000r/min的转速进行离心分离9.5min，然后取上清液在58℃进行真空浓缩，在-55℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽；
改性卡波姆凝胶基质材料的制备：
按照重量份数比称取以下原料：丙烯酸12.5份、海藻酸3.5份、N-羟乙基丙烯酰胺3份、过硫酸钾引发剂0.7份、正己烷分散剂55份、聚甘油脂肪酸酯分散稳定剂6份；
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入正己烷分散剂55份、聚甘油脂肪酸酯分散稳定剂6份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气，将反应瓶中温度升至68℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体；
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后，加入丙烯酸12.5份，使其充分反应配成中和度75%丙烯酸钠，然后加入N-羟乙基丙烯酰胺3份、过硫酸钾引发剂0.7份，搅拌混合均匀后得到水相；
向四口烧瓶中持续吹入氮气，同时保持温度为68℃，将制备得到的水相倒入滴液漏斗中，以2滴/s的速度在28min内将水相匀速滴入四口反应瓶中，滴毕后在68℃下继续反应4h，然后将四口烧瓶中的温度降至室温，过滤掉四口烧瓶体系中的油相，用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物2次后，过滤，在78℃下真空干燥1.2h，粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料；
将聚氧乙烯蓖麻油和卵磷脂表面活性剂共21份、乙醇助表面活性剂18份混匀置于平底锥形瓶中，在25℃恒温，磁力搅拌器280r/min恒速搅拌下加入油酸油相16份，将芳樟醇2.5份、桉叶油素1.4份、龙脑1.5份、D-柠檬烯2.8份、榄香烯2份、油菜花-辣木多肽9份加入上述混合液中然后进行超声10分钟，再以280r/min的速度进行恒速搅拌，搅拌的同时滴入去离子水20份，充分溶解得均匀透明的樟油微乳液；
取改性卡波姆凝胶基质2.5份、羟苯甲酯防腐剂3份、氮酮透皮剂1.2份、二氧化钛防晒剂0.9份混合后加入去离子水中，以280r/min恒速搅拌使其充分浸润，搅拌的同时滴加质量浓度为19%氢氧化钠溶液调节pH值为8，再离心脱去气泡，室温下静置15h使其充分溶胀、分散均匀，然后将樟油微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀，调整pH值为8即制得粒径为30nm的樟油微乳凝胶。
实施例2
油菜花-辣木多肽的制备：
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干，然后将晒干的辣木叶粉碎成20目的辣木粉；取新鲜的油菜花洗干净后晒干，将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成10目的油菜花粉；
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合，将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:7.0，调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到60℃后，加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀，进行酶解26min，加热到100℃进行灭酶处理，然后再将第一次酶解液pH值调节至6.5后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶，再通入交变磁场，在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理，设置交变磁场的磁场频率为50Hz，磁场强度为0.4A/m，设置微波加热温度为52℃、微波功率为800W处理时间为16min，酶解结束后关闭电磁场，再次启动微波将温度升至98℃，维持9.5min进行灭酶处理，冷却至室温得到酶解肽液，将酶解肽液以5500r/min的转速进行离心分离8min，然后取上清液在50℃进行真空浓缩，在-60℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽；
改性卡波姆凝胶基质材料的制备：
按照重量份数比称取以下原料：丙烯酸11份、海藻酸2份、N-羟乙基丙烯酰胺2.5份、过氧化甲乙酮引发剂1.0份、正庚烷分散剂48份、蔗糖脂肪酸酯分散稳定剂4份；
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入正庚烷分散剂48份、蔗糖脂肪酸酯分散稳定剂4份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气，将反应瓶中温度升至70℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体；
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后，加入丙烯酸11份，使其充分反应配成中和度73%丙烯酸钠，然后加入N-羟乙基丙烯酰胺2.5份、过氧化甲乙酮引发剂1.0份，搅拌混合均匀后得到水相；
向四口烧瓶中持续吹入氮气，同时保持温度为70℃，将制备得到的水相倒入滴液漏斗中，以2滴/s的速度在25min内将水相匀速滴入四口反应瓶中，滴毕后在70℃下继续反应3h，然后将四口烧瓶中的温度降至室温，过滤掉四口烧瓶体系中的肉豆蔻酸异丙脂油相，用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物3次后，过滤，在75℃下真空干燥1h，粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料；
将聚氧乙烯脂肪酸醚表面活性剂23份、聚乙二醇助表面活性剂20份混匀置于平底锥形瓶中，在25℃恒温，磁力搅拌器270r/min恒速搅拌下加入油相17份，将芳樟醇3.5份、桉叶油素1.8份、龙脑3份、D-柠檬烯2.2份、榄香烯2.5份、油菜花-辣木多肽8份加入上述混合液中然后进行超声5分钟，再以270r/min的速度进行恒速搅拌，搅拌的同时滴入去离子水12份，充分溶解得均匀透明的樟油微乳液；
取改性卡波姆凝胶基质1份、尼泊金乙酯防腐剂2.2份、薄荷脑透皮剂0.5份、氧化锌防晒剂1.0份混合后加入去离子水中，以270r/min恒速搅拌使其充分浸润，搅拌的同时滴加质量浓度为19%氢氧化钠溶液调节pH值为7，再离心脱去气泡，室温下静置13h使其充分溶胀、分散均匀，然后将樟油微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀，调整pH值为7即制得粒径为55nm的樟油微乳凝胶。
实施例3
油菜花-辣木多肽的制备：
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干，然后将晒干的辣木叶粉碎成30目的辣木粉；取新鲜的油菜花洗干净后晒干，将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成20目的油菜花粉；
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合，将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:6.0，调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到55℃后，加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀，进行酶解28min，加热到100℃进行灭酶处理，然后再将第一次酶解液pH值调节至6.0后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶，再通入交变磁场，在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理，设置交变磁场的磁场频率为50Hz，磁场强度为0.5A/m，设置微波加热温度为53℃、微波功率为500W处理时间为19min，酶解结束后关闭电磁场，再次启动微波将温度升至95℃，维持10min进行灭酶处理，冷却至室温得到酶解肽液，将酶解肽液以4500r/min的转速进行离心分离9min，然后取上清液在52℃进行真空浓缩，在-56℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽；
改性卡波姆凝胶基质材料的制备：
按照重量份数比称取以下原料：丙烯酸12份、海藻酸3份、N-羟乙基丙烯酰胺2份、过氧乙酸叔丁酯引发剂0.5份、环戊烷分散剂45份、司盘80和吐温40分散稳定剂共5.5份；
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入环戊烷分散剂45份、司盘80和吐温40分散稳定剂共5.5份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气，将反应瓶中温度升至67℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体；
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后，加入丙烯酸12份，使其充分反应配成中和度70%丙烯酸钠，然后加入N-羟乙基丙烯酰胺2份、过氧乙酸叔丁酯引发剂0.5份，搅拌混合均匀后得到水相；
向四口烧瓶中持续吹入氮气，同时保持温度为67℃，将制备得到的水相倒入滴液漏斗中，以2滴/s的速度在27min内将水相匀速滴入四口反应瓶中，滴毕后在67℃下继续反应4h，然后将四口烧瓶中的温度降至室温，过滤掉四口烧瓶体系中的油相，用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物3次后，过滤，在80℃下真空干燥1.5h，粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料；
将聚山梨脂和司盘80以及吐温40表面活性剂共24份、异丙醇助表面活性剂16份混匀置于平底锥形瓶中，在25℃恒温，磁力搅拌器300r/min恒速搅拌下加入肉豆蔻酸异丙脂和植物油油相共18份，将芳樟醇2份、桉叶油素0.5份、龙脑1份、D-柠檬烯3份、榄香烯2.2份、油菜花-辣木多肽10份加入上述混合液中然后进行超声7分钟，再以300r/min的速度进行恒速搅拌，搅拌的同时滴入去离子水18份，充分溶解得均匀透明的樟油微乳液；
取改性卡波姆凝胶基质3份、三氯叔丁醇防腐剂2.5份、冰片透皮剂0.9份、二氧化钛和氧化锌防晒剂共0.5份混合后加入去离子水中，以300r/min恒速搅拌使其充分浸润，搅拌的同时滴加质量浓度为20%氢氧化钠溶液调节pH值为9，再离心脱去气泡，室温下静置14h使其充分溶胀、分散均匀，然后将樟油微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀，调整pH值为9即制得粒径为75nm的樟油微乳凝胶。
实施例4
油菜花-辣木多肽的制备：
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干，然后将晒干的辣木叶粉碎成30目的辣木粉；取新鲜的油菜花洗干净后晒干，将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成10目的油菜花粉；
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合，将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:10.0，调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到50℃后，加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀，进行酶解20min，加热到100℃进行灭酶处理，然后再将第一次酶解液pH值调节至7.0后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶，再通入交变磁场，在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理，设置交变磁场的磁场频率为50Hz，磁场强度为0.3A/m，设置微波加热温度为55℃、微波功率为600W处理时间为15min，酶解结束后关闭电磁场，再次启动微波将温度升至97℃，维持9min进行灭酶处理，冷却至室温得到酶解肽液，将酶解肽液以4000r/min的转速进行离心分离8.5min，然后取上清液在60℃进行真空浓缩，在-50℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽；
改性卡波姆凝胶基质材料的制备：
按照重量份数比称取以下原料：丙烯酸13份、海藻酸2.5份、N-羟乙基丙烯酰胺4份、硝酸铈铵和乙二胺四乙酸二钠引发剂共0.8份、环己烷分散剂50份、单聚异丁烯分散稳定剂5份；
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入环己烷分散剂50份、单聚异丁烯分散稳定剂5份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气，将反应瓶中温度升至66℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体；
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后，加入丙烯酸13份，使其充分反应配成中和度72%丙烯酸钠，然后加入N-羟乙基丙烯酰胺4份、硝酸铈铵和乙二胺四乙酸二钠引发剂共0.8份，搅拌混合均匀后得到水相；
向四口烧瓶中持续吹入氮气，同时保持温度为66℃，将制备得到的水相倒入滴液漏斗中，以2滴/s的速度在30min内将水相匀速滴入四口反应瓶中，滴毕后在66℃下继续反应3.5h，然后将四口烧瓶中的温度降至室温，过滤掉四口烧瓶体系中的油相，用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物3次后，过滤，在85℃下真空干燥2h，粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料；
将聚山梨脂和聚氧乙烯脂肪酸脂表面活性剂共20份、丙二醇助表面活性剂15份混匀置于平底锥形瓶中，在25℃恒温，磁力搅拌器250r/min恒速搅拌下加入甘油三酯油相15份，将芳樟醇4份、桉叶油素2.0份、龙脑2.5份、D-柠檬烯2份、榄香烯2.8份、油菜花-辣木多肽9.5份加入上述混合液中然后进行超声6分钟，再以250r/min的速度进行恒速搅拌，搅拌的同时滴入去离子水16份，充分溶解得均匀透明的樟油微乳液；
取改性卡波姆凝胶基质1.5份、羟苯乙酯和山梨酸钾防腐剂共2份、薄荷脑和樟脑透皮剂共0.7份、二氧化钛防晒剂0.6份混合后加入去离子水中，以250r/min恒速搅拌使其充分浸润，搅拌的同时滴加质量浓度为18%氢氧化钠溶液调节pH值为6，再离心脱去气泡，室温下静置12h使其充分溶胀、分散均匀，然后将樟油微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀，调整pH值为6即制得粒径为100nm的樟油微乳凝胶。
实施例5
油菜花-辣木多肽的制备：
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干，然后将晒干的辣木叶粉碎成20目的辣木粉；取新鲜的油菜花洗干净后晒干，将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成20目的油菜花粉；
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合，将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:8.0，调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到52℃后，加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀，进行酶解23min，加热到100℃进行灭酶处理，然后再将第一次酶解液pH值调节至7.5后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶，再通入交变磁场，在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理，设置交变磁场的磁场频率为50Hz，磁场强度为0.35A/m，设置微波加热温度为54℃、微波功率为400W处理时间为20min，酶解结束后关闭电磁场，再次启动微波将温度升至100℃，维持8.5min进行灭酶处理，冷却至室温得到酶解肽液，将酶解肽液以5000r/min的转速进行离心分离10min，然后取上清液在55℃进行真空浓缩，在-58℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽；
改性卡波姆凝胶基质材料的制备：
按照重量份数比称取以下原料：丙烯酸11.5份、海藻酸4份、N-羟乙基丙烯酰胺3.5份、过硫酸钠和过氧化叔丁基异丙苯引发剂共0.6份、正己烷和环戊烷分散剂共53份、聚甘油脂肪酸酯和丁二酰亚胺分散稳定剂共4.5份；
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入正己烷和环戊烷分散剂共53份、聚甘油脂肪酸酯和丁二酰亚胺分散稳定剂共4.5份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气，将反应瓶中温度升至66℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体；
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后，加入丙烯酸11.5份，使其充分反应配成中和度71%丙烯酸钠，然后加入N-羟乙基丙烯酰胺3.5份、过硫酸钠和过氧化叔丁基异丙苯引发剂共0.6份，搅拌混合均匀后得到水相；
向四口烧瓶中持续吹入氮气，同时保持温度为65℃，将制备得到的水相倒入滴液漏斗中，以2滴/s的速度在26min内将水相匀速滴入四口反应瓶中，滴毕后在65℃下继续反应3h，然后将四口烧瓶中的温度降至室温，过滤掉四口烧瓶体系中的油相，用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物2次后，过滤，在82℃下真空干燥1.8h，粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料；
将氧乙烯脂肪酸醚和卵磷脂以及司盘80表面活性剂共25份、丙三醇助表面活性剂17份混匀置于平底锥形瓶中，在25℃恒温，磁力搅拌器260r/min恒速搅拌下加入油相16份，将芳樟醇3份、桉叶油素1.0份、龙脑2份、D-柠檬烯2.5份、榄香烯3份、油菜花-辣木多肽8.5份加入上述混合液中然后进行超声8分钟，再以260r/min的速度进行恒速搅拌，搅拌的同时滴入去离子水22份，充分溶解得均匀透明的樟油微乳液；
取改性卡波姆凝胶基质2份、羟苯乙酯和苯氧乙醇防腐剂共2.8份、氮酮和冰片透皮剂共1.0份、氧化锌防晒剂0.8份混合后加入去离子水中，以260r/min恒速搅拌使其充分浸润，搅拌的同时滴加质量浓度为19%氢氧化钠溶液调节pH值为8，再离心脱去气泡，室温下静置13h使其充分溶胀、分散均匀，然后将樟油微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀，调整pH值为8即制得粒径为10nm的樟油微乳凝胶。
为了验证本发明制备得到的改性卡波姆凝胶基质材料的性能，将本发明实施例1~5制备得到的改性卡波姆凝胶基质材料进行试验测试，同时以已公布的同类型专利为对照组进行试验，试验情况入下表1所示。
表1 改性卡波姆凝胶基质材料测试性能情况
为了考察本发明制备得到的一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶的性能，先将本发明实施例1~5制备得到的樟油微乳凝胶进行性能测试，同时以丙烯酸键合烯丙基蔗糖或季戊四醇烯丙醚制取得到的传统卡波姆为凝胶基质制备樟油微乳凝胶为对照组进行试验，试验情况入下表2所示。
表2 改性卡波姆凝胶基质樟油微乳凝胶质量考察情况
为了验证本发明制备得到的一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶疗效，将本发明实施例1~5制备得到的樟油微乳凝胶进行试验测试其疗效，按第六类中药，依国家《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》对樟油微乳凝胶进行临床前评价研究：
1磺酰罗丹明染色法（SRB）检测细胞生长抑制率
将本发明实施例1~5制备得到的樟油微乳凝胶与人鼻咽癌细胞进行共同培养测试其作用，同时以已未施加干预的人鼻咽癌细胞为空白对照组，以目前文献确证具有明显抑制人鼻咽癌细胞CNE-2生长作用田基黄作为阳性对照，的采用磺酰罗丹明染色法（SRB）检测细胞生长抑制率，试验情况如下表所示。
表3 樟油微乳凝胶对人鼻咽癌细胞CNE-2的生长抑制率
2荧光显微镜观察细胞形态的变化
将本发明实施例1~5制备得到的樟油微乳凝胶与人鼻咽癌细胞进行共同培养测试其作用，同时以已未施加干预的人鼻咽癌细胞为空白对照组。结果显示，对照组细胞呈均匀一致的低染状态，用药组出现绿色早期凋亡细胞和红色晚期凋亡细胞，且随药量的增加，作用时间的增长，凋亡细胞比例逐渐增多。
3采用流式细胞仪检测分析细胞凋亡情况
将本发明实施例1~5制备得到的樟油微乳凝胶与人鼻咽癌细胞作用24h后，以同期未施加干预的人鼻咽癌细胞为空白对照组，采用Annexin V和PI双染法细胞，流式细胞仪检测细胞凋亡率，试验结果如下表所示。Annexin V和PI双染法将细胞分为四种属性：I象限为坏死细胞；II象限为晚期凋亡细胞和继发坏死细胞；III象限为正常细胞；IV为早期凋亡细胞。
表4 樟油微乳凝胶作用24h对人鼻咽癌细胞CNE-2凋亡的影响
Δ：与对照组比较，P＜0.05
本发明上述实施例方案仅是对本发明的说明而不能限制本发明，权利要求中指出了本发明产品组成成分、成分比例、制备方法参数的范围，而上述的说明并未指出本发明参数的范围，因此，在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变，都应当认为是包括在权利要求书的范围内。
本发明是经过多位口腔护理技术人员长期工作经验积累，并通过创造性劳动创作而出，本发明制备得到的樟油微乳凝胶能够效抑制放疗、化疗所致口腔黏膜炎持续扩大以及促进创面愈合作用，使用简单，滞留时间长，作用效果好。

Claims (7)

1.一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶，其特征在于，该樟油微乳凝胶原料组成成分及其重量份数比为：芳樟醇2~4份、桉叶油素0.5~2.0份、龙脑1~3份、D-柠檬烯2~3份、榄香烯2~3份、油菜花-辣木多肽8~10份、表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份、油相15~18份、改性卡波姆凝胶基质材料1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份、去离子水适量；
所述的油菜花-辣木多肽的制备方法为：
a.原料预处理：取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干，然后将晒干的辣木叶粉碎成20~30目的辣木粉；取新鲜的油菜花洗干净后晒干，将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成10~20目的油菜花粉；
b.按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合，将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:5.0~1：10.0，调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到50~60℃后，加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀，进行酶解20~30min，加热到100℃进行灭酶处理，然后再将第一次酶解液pH值调节至6.0~7.5后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶，再通入交变磁场，在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理，设置交变磁场的磁场频率为50Hz，磁场强度为0.3~0.5A/m，设置微波加热温度为50~55℃、微波功率为400~800W处理时间为15~20min，酶解结束后关闭电磁场，再次启动微波将温度升至95~100℃，维持8~10min进行灭酶处理，冷却至室温得到酶解肽液，将酶解肽液以4000~6000r/min的转速进行离心分离8~10min，然后取上清液在50~60℃进行真空浓缩，在-60~-50℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽；
所述的改性卡波姆凝胶基质材料制备方法为：
a.按照重量份数比称取以下原料：丙烯酸11~13份、海藻酸2~4份、N-羟乙基丙烯酰胺2~4份、引发剂0.5~1.0份、分散剂45~55份、分散稳定剂4~6份；
b.在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入分散剂45~55份、分散稳定剂4~6份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气，将反应瓶中温度升至65~70℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体；
c.将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后，加入丙烯酸11~13份，使其充分反应配成中和度70%~75%丙烯酸钠，然后加入N-羟乙基丙烯酰胺2~4份、引发剂0.5~1.0份，搅拌混合均匀后得到水相；
d.向四口烧瓶中持续吹入氮气，同时保持温度为65~70℃，将制备得到的水相倒入滴液漏斗中，以2滴/s的速度在25~30min内将水相匀速滴入四口反应瓶中，滴毕后在65~70℃下继续反应3~4h，然后将四口烧瓶中的温度降至室温，过滤掉四口烧瓶体系中的油相，用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物2~3次后，过滤，在75℃~85℃下真空干燥1~2h，粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料。
2.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶，其特征在于，所述的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨脂、聚氧乙烯脂肪酸脂，聚氧乙烯脂肪酸醚、卵磷脂、司盘80、吐温40、吐温80中的一种或两种以上的组合；所述的助表面活性剂为乙醇、聚乙二醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或一种以上的组合。
3.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶，其特征在于，所述的油相为油酸、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙脂、乙基己基异壬酸脂、油酸乙酯、植物油、月桂酸异丙酯、甘油三酯中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶，其特征在于，所述的防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯氧乙醇中的一种或两种以上的组合；所述透皮制剂为氮酮、薄荷脑、冰片、樟脑中的一种或两种以上的组合；所述防晒剂为二氧化钛、氧化锌中的一种或两种的组合。
5.根据权利要求1中所述的一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶，其特征在于，所述的引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、过氧化甲乙酮、过氧化叔丁基异丙苯、过氧乙酸叔丁酯、硝酸铈铵、乙二胺四乙酸二钠中的一种或两种以上的组合；所述的分散剂为正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷中的一种或两种以上的组合；所述的分散稳定剂为蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、司盘80、吐温40、单聚异丁烯、丁二酰亚胺中的一种或两种以上的组合。
6.一种制备权利要求1所述的一种具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶的方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1)将表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份混匀置于平底锥形瓶中，在25℃恒温，磁力搅拌器250~300r/min恒速搅拌下加入油相15~18份，将芳樟醇2~4份、桉叶油素0.5~2.0份、龙脑1~3份、D-柠檬烯2~3份、榄香烯2~3份、油菜花-辣木多肽8~10份加入上述混合液中然后进行超声5~10分钟，再以250~300r/min的速度进行恒速搅拌，搅拌的同时滴入去离子水12~22份，充分溶解得均匀透明的樟油微乳液；
步骤2)取改性卡波姆凝胶基质1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份混合后加入去离子水中，以250~300r/min恒速搅拌使其充分浸润，搅拌的同时滴加质量浓度为18%~20%氢氧化钠溶液调节pH值为6~9，再离心脱去气泡，室温下静置12~15h使其充分溶胀、分散均匀，然后将樟油微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀，调整pH值为6~9即制得粒径在10~100nm的樟油微乳凝胶。
7.根据权利要求6所述的一种制备具有抗肿瘤消炎作用的樟油微乳凝胶的方法，其特征在于，制备得到的樟油微乳凝胶是放疗、化疗所致口腔黏膜炎患者专用药。
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