CN109432385A - 一种用于治疗痤疮的微乳凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于微乳凝胶加工技术领域,具体说是一种用于治疗痤疮的微乳凝胶及其制备方法。该微乳凝胶原料各组成成分及其重量份数比为:茶树油10~12份、油菜花‑辣木多肽12~15份、维生素E6~8份、薄荷精油4~6份、中草药提取物12~15份、表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份、油相15~18份、改性卡波姆凝胶基质材料1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份、去离子水适量。本发明得到的微乳凝胶均匀细腻,光泽度好,有利于皮肤吸收,具有抗菌、消炎、消肿止痛等作用,能够有效治疗痤疮。
Description
技术领域
本发明属于微乳凝胶加工技术领域,具体说是一种用于治疗痤疮的微乳凝胶及其制备方法。
背景技术
痤疮是毛囊皮脂腺单位的一种慢性炎症性皮肤病,主要好发于青少年,对青少年的心理和社交影响很大,但青春期后往往能自然减轻或痊愈,个别患者也可延长到30岁以上。虽然痤疮是有自愈倾向的疾病,但是痤疮本身以及痤疮治疗不及时引起的瘢痕可以严重影响患者的生活质量,造成患者的精神压力和经济负担,需引起关注。痤疮好发于面颊、额部、颊部和鼻唇沟,其次是胸部、背部和肩部。痤疮皮损一般无自觉症状,炎症明显时可伴有疼痛。
如何选择一种副作用小又易于接受的治疗寻常痤疮的药物是一个难题。微乳凝胶是近十几年来刚兴起的一种新剂型,它将微乳加入至由高分子聚合物、纤维素衍生物、嵌段聚合物等高分子材料组成的凝胶基质中国,形成透明、均质、稳定的凝胶网络结构,网络结构中含有微乳液滴。微乳凝胶不仅继承了微乳能够增加难溶性药物的溶解度、降低皮肤的扩散屏障、增加药物的经皮渗透量等优点,有提高了微乳的黏度,改善微乳与皮肤的粘附性和涂展性。药物可以在皮肤中作用更长的时间,与常规微乳相比,微乳凝胶更适宜用作经皮给药载体。
在治疗痤疮的药物中很多采用化学合成的药物,对皮肤伤害较大,刺激性大,很难能够使痤疮祛除,容易引起痤疮杆菌的耐药性。在现有产品中很多往往只选择单一的天然提取物来用于治疗痤疮,虽然能够起到一定的效果,但是作用缓慢,见效时间短,痤疮并未能够较好地根治。
发明内容
本发明提供一种用于治疗痤疮的微乳凝胶及其制备方法,该微乳凝胶均匀细腻,稠度适宜,富有光泽,透明性高,滞留时间长,疗效刺激性小,能够有效防止和治疗痤疮,且活性成分明确,质量可控性好,产品稳定性高。
本发明的方案是通过这样实现的:一种用于治疗痤疮的微乳凝胶,该微乳凝胶原料各组成成分及其重量份数比为:茶树油10~12份、油菜花-辣木多肽12~15份、维生素E6~8份、薄荷精油4~6份、中草药提取物12~15份、表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份、油相15~18份、改性卡波姆凝胶基质材料1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份、去离子水适量。
作为本发明的进一步改进,所述的油菜花-辣木多肽的制备方法为:
a.原料预处理:取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干,然后将晒干的辣木叶粉碎成20~30目的辣木粉;取新鲜的油菜花洗干净后晒干,将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成10~20目的油菜花粉;
b.按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合,将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:5.0~1:10.0,调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到50~60℃后,加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀,进行酶解20~30min,加热到100℃进行灭酶处理,然后再将第一次酶解液pH值调节至6.0~7.5后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶,再通入交变磁场,在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理,设置交变磁场的磁场频率为50Hz,磁场强度为0.3~0.5A/m,设置微波加热温度为50~55℃、微波功率为400~800W处理时间为15~20min,酶解结束后关闭电磁场,再次启动微波将温度升至95~100℃,维持8~10min进行灭酶处理,冷却至室温得到酶解肽液,将酶解肽液以4000~6000r/min的转速进行离心分离8~10min,然后取上清液在50~60℃进行真空浓缩,在-60~-50℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽。
作为本发明的进一步改进,所述的改性卡波姆凝胶基质材料制备方法为:
a.按照重量份数比称取以下原料:丙烯酸11~13份、海藻酸2~4份、N-羟乙基丙烯酰胺2~4份、引发剂0.5~1.0份、分散剂45~55份、分散稳定剂4~6份;
b.在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入分散剂45~55份、分散稳定剂4~6份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气,将反应瓶中温度升至65~70℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体;
c.将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后,加入丙烯酸11~13份,使其充分反应配成中和度70%~75%丙烯酸钠,然后加入N-羟乙基丙烯酰胺2~4份、引发剂0.5~1.0份,搅拌混合均匀后得到水相;
d.向四口烧瓶中持续吹入氮气,同时保持温度为65~70℃,将制备得到的水相倒入滴液漏斗中,以2滴/s的速度在25~30min内将水相匀速滴入四口反应瓶中,滴毕后在65~70℃下继续反应3~4h,然后将四口烧瓶中的温度降至室温,过滤掉四口烧瓶体系中的油相,用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物2~3次后,过滤,在75℃~85℃下真空干燥1~2h,粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料。
作为本发明的进一步改进,所述的中草药提取物制备方法为将三七10~12份、当归8~12份、玉竹15~18份、白芨8~10份、白芷8~10份、鱼腥草12~15份、地肤子10~15份、灯笼草6~10份、紫花地丁6~10份混合后粉碎成40目,加入50%v/v乙醇溶液,在30~40℃下,超声波功率为150~200W条件下提取12~15min,然后6000r/min离心10min,取上清液进行浓缩为原来体积的1/5即得到中草药提取物。
作为本发明的进一步改进,所述的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨脂、聚氧乙烯脂肪酸脂,聚氧乙烯脂肪酸醚、卵磷脂、司盘80、吐温40、吐温80中的一种或两种以上的组合;所述的助表面活性剂为乙醇、聚乙二醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或一种以上的组合。
作为本发明的进一步改进,所述的油相为油酸、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙脂、乙基己基异壬酸脂、油酸乙酯、植物油、月桂酸异丙酯、甘油三酯中的一种或两种以上的组合。
作为本发明的进一步改进,所述的防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯氧乙醇中的一种或两种以上的组合;所述透皮制剂为氮酮、薄荷脑、冰片、樟脑中的一种或两种以上的组合;所述防晒剂为二氧化钛、氧化锌中的一种或两种的组合。
作为本发明的进一步改进,所述的引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、过氧化甲乙酮、过氧化叔丁基异丙苯、过氧乙酸叔丁酯、硝酸铈铵、乙二胺四乙酸二钠中的一种或两种以上的组合;所述的分散剂为正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷中的一种或两种以上的组合;所述的分散稳定剂为蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、司盘80、吐温40、单聚异丁烯、丁二酰亚胺中的一种或两种以上的组合。
一种制备用于治疗痤疮的微乳凝胶的方法,包括以下步骤:
(1)将表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份混匀置于平底锥形瓶中,在25℃恒温,磁力搅拌器200~300r/min恒速搅拌下加入油相15~18份,将茶树油10~12份、油菜花-辣木多肽12~15份、维生素E6~8份、薄荷精油4~6份、中草药提取物12~15份加入上述混合液中然后进行超声5~10分钟,再以200~300r/min的速度进行恒速搅拌,搅拌的同时滴入去离子水10~18份,充分溶解得均匀透明的微乳液;
(2)取改性卡波姆凝胶基质1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份混合后加入去离子水中,以200~300r/min恒速搅拌使其充分浸润,搅拌的同时滴加质量浓度为18%~20%氢氧化钠溶液调节pH值为6~9,再离心脱去气泡,室温下静置12~15h使其充分溶胀、分散均匀,然后将微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀,调整pH值为6~9即制得粒径在10~100nm的用于治疗痤疮的微乳凝胶。
本发明实现的技术原理是:
在本发明中提取油菜花、辣木叶中的肽类活性成分,通过采用酶解、磁场、微波等技术的相互作用,能够高效提取油菜花、辣木叶中的肽类活性成分,且能够有效保持油菜花、辣木叶中的具有消炎、抗菌、抗氧化的活性,油菜花-辣木肽能够对痤疮具有消炎、抑菌作用,能够抑制炎症细胞的侵润,抑制炎症反应,同时能够防止皮肤衰老,对疤痕有修复作用,使得愈后皮肤恢复光洁,不留疤痕。茶树油、灯笼草、鱼腥草也有抗菌消炎的作用,与油菜花-辣木肽相互作用能够有效防止皮肤进一步感染,有效防止痤疮的发生。三七、当归、紫花地丁、地肤子、白芨具有消肿止痛的功效,能够有效消除痤疮产生的红肿,玉竹具有润泽皮肤的作用,能够消散皮肤痤疮炎症。白芷能够消除由于痤疮带来的皮肤瘙痒问题,同时也能够消肿排脓。维生素E对痤疮印痕有淡化的功效。通过本发明各种药物的相互作用,对痤疮的治疗的治疗有较好的效果,减缓痤疮的复发,在治疗痤疮后能够对皮肤有一定的修复作用,减少疤痕,更为消费者所接受。
对原料中凝胶基质卡波姆进行改性,通过反相悬浮聚合法将丙烯酸与海藻酸和N-羟乙基丙烯酰胺进行聚合,增加聚合物的含量以减少释放通道,从而延缓有效成分从该剂型中的释放速率,降低有效成分进入机体的吸收速率,从而起到更佳的治疗效果;同时常规方法制取的卡波姆具有疏水性,导致其在溶液中的浸润速度慢,且制成胶体过程中常因胶体粘度过大而带入大量气泡,影响到凝胶质量与美观,为此加入具有优良水溶性,同时有具有增粘性能的海藻酸和N-羟乙基丙烯酰胺进行聚合,以解决上述问题;制备工艺中原材料的选用均兼顾工业上易获得、价格便宜、品质稳定;助表面活性剂选用具有保湿、抑菌作用的醇类以防止微乳凝胶硬化,加强微乳凝胶的抑菌性能及保藏性;卡波姆固体状态不支持细菌生长,但无抑菌作用,故在制备的工艺流程中加入防腐剂能够防止细菌生长;在增强卡波姆的缓释作用的同时,加入透皮剂可以提高药物活性成分在人体皮肤表面吸收和渗透速度,进一步提高疗效;添加防紫外线剂可防止紫外线照射时导致凝胶粘度降低,保证微乳凝胶的作用效果。
本发明具备以下良好效果:
1.本发明制备得到的微乳凝胶均匀细腻,稠度适宜,性质稳定,富有光泽,透明性高,滞留时间长,疗效刺激性小,其形成粒径在10-100nm的微乳,粘度在15000-90000mPa.s,透光率在92%~96%,用于痤疮的临床治疗上,能够对中重度痤疮有较好的治疗效果,通过3个疗程治疗后有效率为88%~94%。
2.本发明的微乳凝胶用于治疗痤疮起效快,用量较少,疗效较好,能够祛除深度炎症,修复痤疮疤痕,愈后恢复皮肤光洁,毒副作用小。
3.本发明制备得到的改性卡波姆凝胶基质材料降低了卡波姆在水溶液的疏水性,使得溶胀时间缩短,减少溶胀过程中气体的带入。
具体实施方式
以下结合实施例描述本发明一种用于治疗痤疮的微乳凝胶及其制备方法,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。
实施例1
油菜花-辣木多肽的制备:
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干,然后将晒干的辣木叶粉碎成20目的辣木粉;取新鲜的油菜花洗干净后晒干,将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成20目的油菜花粉;
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合,将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:5.0,调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到58℃后,加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀,进行酶解30min,加热到100℃进行灭酶处理,然后再将第一次酶解液pH值调节至7.0后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶,再通入交变磁场,在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理,设置交变磁场的磁场频率为50Hz,磁场强度为0.45A/m,设置微波加热温度为50℃、微波功率为700W处理时间为17min,酶解结束后关闭电磁场,再次启动微波将温度升至96℃,维持8min进行灭酶处理,冷却至室温得到酶解肽液,将酶解肽液以6000r/min的转速进行离心分离9.5min,然后取上清液在58℃进行真空浓缩,在-55℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽;
改性卡波姆凝胶基质材料的制备:
按照重量份数比称取以下原料:丙烯酸12.5份、海藻酸3.5份、N-羟乙基丙烯酰胺3份、过硫酸钾引发剂0.7份、正己烷分散剂55份、聚甘油脂肪酸酯分散稳定剂6份;
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入正己烷分散剂55份、聚甘油脂肪酸酯分散稳定剂6份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气,将反应瓶中温度升至68℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体;
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后,加入丙烯酸12.5份,使其充分反应配成中和度75%丙烯酸钠,然后加入N-羟乙基丙烯酰胺3份、过硫酸钾引发剂0.7份,搅拌混合均匀后得到水相;
向四口烧瓶中持续吹入氮气,同时保持温度为68℃,将制备得到的水相倒入滴液漏斗中,以2滴/s的速度在28min内将水相匀速滴入四口反应瓶中,滴毕后在68℃下继续反应4h,然后将四口烧瓶中的温度降至室温,过滤掉四口烧瓶体系中的油相,用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物2次后,过滤,在78℃下真空干燥1.2h,粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料;
中草药提取物的制备:将三七12份、当归10份、玉竹15份、白芨9份、白芷10份、鱼腥草15份、地肤子10份、灯笼草8份、紫花地丁10份混合后粉碎成40目,加入50%v/v乙醇溶液,在30℃下,超声波功率为160W条件下提取13.5min,然后6000r/min离心10min,取上清液进行浓缩为原来体积的1/5即得到中草药提取物。
将聚氧乙烯蓖麻油和卵磷脂表面活性剂共21份、乙醇助表面活性剂18份混匀置于平底锥形瓶中,在25℃恒温,磁力搅拌器280r/min恒速搅拌下加入油酸油相16份,将茶树油11.5份、油菜花-辣木多肽13.5份、维生素E7份、薄荷精油4.5份、中草药提取物13份加入上述混合液中然后进行超声10分钟,再以280r/min的速度进行恒速搅拌,搅拌的同时滴入去离子水10份,充分溶解得均匀透明的微乳液;
取改性卡波姆凝胶基质2.5份、羟苯甲酯防腐剂3份、氮酮透皮剂1.2份、二氧化钛防晒剂0.9份混合后加入去离子水中,以280r/min恒速搅拌使其充分浸润,搅拌的同时滴加质量浓度为19%氢氧化钠溶液调节pH值为8,再离心脱去气泡,室温下静置15h使其充分溶胀、分散均匀,然后将微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀,调整pH值为8即制得粒径为30nm的用于治疗痤疮的微乳凝胶。
实施例2
油菜花-辣木多肽的制备:
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干,然后将晒干的辣木叶粉碎成20目的辣木粉;取新鲜的油菜花洗干净后晒干,将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成10目的油菜花粉;
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合,将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:7.0,调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到60℃后,加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀,进行酶解26min,加热到100℃进行灭酶处理,然后再将第一次酶解液pH值调节至6.5后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶,再通入交变磁场,在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理,设置交变磁场的磁场频率为50Hz,磁场强度为0.4A/m,设置微波加热温度为52℃、微波功率为800W处理时间为16min,酶解结束后关闭电磁场,再次启动微波将温度升至98℃,维持9.5min进行灭酶处理,冷却至室温得到酶解肽液,将酶解肽液以5500r/min的转速进行离心分离8min,然后取上清液在50℃进行真空浓缩,在-60℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽;
改性卡波姆凝胶基质材料的制备:
按照重量份数比称取以下原料:丙烯酸11份、海藻酸2份、N-羟乙基丙烯酰胺2.5份、过氧化甲乙酮引发剂1.0份、正庚烷分散剂48份、蔗糖脂肪酸酯分散稳定剂4份;
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入正庚烷分散剂48份、蔗糖脂肪酸酯分散稳定剂4份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气,将反应瓶中温度升至70℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体;
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后,加入丙烯酸11份,使其充分反应配成中和度73%丙烯酸钠,然后加入N-羟乙基丙烯酰胺2.5份、过氧化甲乙酮引发剂1.0份,搅拌混合均匀后得到水相;
向四口烧瓶中持续吹入氮气,同时保持温度为70℃,将制备得到的水相倒入滴液漏斗中,以2滴/s的速度在25min内将水相匀速滴入四口反应瓶中,滴毕后在70℃下继续反应3h,然后将四口烧瓶中的温度降至室温,过滤掉四口烧瓶体系中的肉豆蔻酸异丙脂油相,用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物3次后,过滤,在75℃下真空干燥1h,粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料;
中草药提取物的制备:将三七11.5份、当归9份、玉竹17份、白芨8份、白芷9.5份、鱼腥草13份、地肤子15份、灯笼草10份、紫花地丁9份混合后粉碎成40目,加入50%v/v乙醇溶液,在33℃下,超声波功率为150W条件下提取15min,然后6000r/min离心10min,取上清液进行浓缩为原来体积的1/5即得到中草药提取物;
将聚氧乙烯脂肪酸醚表面活性剂23份、聚乙二醇助表面活性剂20份混匀置于平底锥形瓶中,在25℃恒温,磁力搅拌器200r/min恒速搅拌下加入油相17份,将茶树油10份、油菜花-辣木多肽12份、维生素E7.5份、薄荷精油5份、中草药提取物15份加入上述混合液中然后进行超声5分钟,再以200r/min的速度进行恒速搅拌,搅拌的同时滴入去离子水12份,充分溶解得均匀透明的微乳液;
取改性卡波姆凝胶基质1份、尼泊金乙酯防腐剂2.2份、薄荷脑透皮剂0.5份、氧化锌防晒剂1.0份混合后加入去离子水中,以200r/min恒速搅拌使其充分浸润,搅拌的同时滴加质量浓度为19%氢氧化钠溶液调节pH值为7,再离心脱去气泡,室温下静置13h使其充分溶胀、分散均匀,然后将微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀,调整pH值为7即制得粒径为55nm的用于治疗痤疮的微乳凝胶。
实施例3
油菜花-辣木多肽的制备:
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干,然后将晒干的辣木叶粉碎成30目的辣木粉;取新鲜的油菜花洗干净后晒干,将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成20目的油菜花粉;
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合,将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:6.0,调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到55℃后,加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀,进行酶解28min,加热到100℃进行灭酶处理,然后再将第一次酶解液pH值调节至6.0后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶,再通入交变磁场,在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理,设置交变磁场的磁场频率为50Hz,磁场强度为0.5A/m,设置微波加热温度为53℃、微波功率为500W处理时间为19min,酶解结束后关闭电磁场,再次启动微波将温度升至95℃,维持10min进行灭酶处理,冷却至室温得到酶解肽液,将酶解肽液以4500r/min的转速进行离心分离9min,然后取上清液在52℃进行真空浓缩,在-56℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽;
改性卡波姆凝胶基质材料的制备:
按照重量份数比称取以下原料:丙烯酸12份、海藻酸3份、N-羟乙基丙烯酰胺2份、过氧乙酸叔丁酯引发剂0.5份、环戊烷分散剂45份、司盘80和吐温40分散稳定剂共5.5份;
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入环戊烷分散剂45份、司盘80和吐温40分散稳定剂共5.5份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气,将反应瓶中温度升至67℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体;
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后,加入丙烯酸12份,使其充分反应配成中和度70%丙烯酸钠,然后加入N-羟乙基丙烯酰胺2份、过氧乙酸叔丁酯引发剂0.5份,搅拌混合均匀后得到水相;
向四口烧瓶中持续吹入氮气,同时保持温度为67℃,将制备得到的水相倒入滴液漏斗中,以2滴/s的速度在27min内将水相匀速滴入四口反应瓶中,滴毕后在67℃下继续反应4h,然后将四口烧瓶中的温度降至室温,过滤掉四口烧瓶体系中的油相,用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物3次后,过滤,在80℃下真空干燥1.5h,粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料;
中草药提取物的制备:将三七10份、当归11份、玉竹15.5份、白芨9.5份、白芷9份、鱼腥草14份、地肤子12份、灯笼草7份、紫花地丁6份混合后粉碎成40目,加入50%v/v乙醇溶液,在40℃下,超声波功率为180W条件下提取12min,然后6000r/min离心10min,取上清液进行浓缩为原来体积的1/5即得到中草药提取物;
将聚山梨脂和司盘80以及吐温40表面活性剂共24份、异丙醇助表面活性剂16份混匀置于平底锥形瓶中,在25℃恒温,磁力搅拌器230r/min恒速搅拌下加入肉豆蔻酸异丙脂和植物油油相共18份,将茶树油11份、油菜花-辣木多肽15份、维生素E6份、薄荷精油5.5份、中草药提取物13.5份加入上述混合液中然后进行超声7分钟,再以230r/min的速度进行恒速搅拌,搅拌的同时滴入去离子水18份,充分溶解得均匀透明的微乳液;
取改性卡波姆凝胶基质3份、三氯叔丁醇防腐剂2.5份、冰片透皮剂0.9份、二氧化钛和氧化锌防晒剂共0.5份混合后加入去离子水中,以230r/min恒速搅拌使其充分浸润,搅拌的同时滴加质量浓度为20%氢氧化钠溶液调节pH值为9,再离心脱去气泡,室温下静置14h使其充分溶胀、分散均匀,然后将微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀,调整pH值为9即制得粒径为75nm的用于治疗痤疮的微乳凝胶。
实施例4
油菜花-辣木多肽的制备:
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干,然后将晒干的辣木叶粉碎成30目的辣木粉;取新鲜的油菜花洗干净后晒干,将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成10目的油菜花粉;
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合,将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:10.0,调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到50℃后,加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀,进行酶解20min,加热到100℃进行灭酶处理,然后再将第一次酶解液pH值调节至7.0后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶,再通入交变磁场,在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理,设置交变磁场的磁场频率为50Hz,磁场强度为0.3A/m,设置微波加热温度为55℃、微波功率为600W处理时间为15min,酶解结束后关闭电磁场,再次启动微波将温度升至97℃,维持9min进行灭酶处理,冷却至室温得到酶解肽液,将酶解肽液以4000r/min的转速进行离心分离8.5min,然后取上清液在60℃进行真空浓缩,在-50℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽;
改性卡波姆凝胶基质材料的制备:
按照重量份数比称取以下原料:丙烯酸13份、海藻酸2.5份、N-羟乙基丙烯酰胺4份、硝酸铈铵和乙二胺四乙酸二钠引发剂共0.8份、环己烷分散剂50份、单聚异丁烯分散稳定剂5份;
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入环己烷分散剂50份、单聚异丁烯分散稳定剂5份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气,将反应瓶中温度升至66℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体;
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后,加入丙烯酸13份,使其充分反应配成中和度72%丙烯酸钠,然后加入N-羟乙基丙烯酰胺4份、硝酸铈铵和乙二胺四乙酸二钠引发剂共0.8份,搅拌混合均匀后得到水相;
向四口烧瓶中持续吹入氮气,同时保持温度为66℃,将制备得到的水相倒入滴液漏斗中,以2滴/s的速度在30min内将水相匀速滴入四口反应瓶中,滴毕后在66℃下继续反应3.5h,然后将四口烧瓶中的温度降至室温,过滤掉四口烧瓶体系中的油相,用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物3次后,过滤,在85℃下真空干燥2h,粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料;
中草药提取物的制备:将三七10.5份、当归12份、玉竹18份、白芨8.5份、白芷8份、鱼腥草12份、地肤子14份、灯笼草6份、紫花地丁8份混合后粉碎成40目,加入50%v/v乙醇溶液,在35℃下,超声波功率为200W条件下提取14min,然后6000r/min离心10min,取上清液进行浓缩为原来体积的1/5即得到中草药提取物;
将聚山梨脂和聚氧乙烯脂肪酸脂表面活性剂共20份、丙二醇助表面活性剂15份混匀置于平底锥形瓶中,在25℃恒温,磁力搅拌器300r/min恒速搅拌下加入甘油三酯油相15份,将茶树油12份、油菜花-辣木多肽13份、维生素E6.5份、薄荷精油4份、中草药提取物12份加入上述混合液中然后进行超声6分钟,再以300r/min的速度进行恒速搅拌,搅拌的同时滴入去离子水14份,充分溶解得均匀透明的微乳液;
取改性卡波姆凝胶基质1.5份、羟苯乙酯和山梨酸钾防腐剂共2份、薄荷脑和樟脑透皮剂共0.7份、二氧化钛防晒剂0.6份混合后加入去离子水中,以300r/min恒速搅拌使其充分浸润,搅拌的同时滴加质量浓度为18%氢氧化钠溶液调节pH值为6,再离心脱去气泡,室温下静置12h使其充分溶胀、分散均匀,然后将微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀,调整pH值为6即制得粒径为100nm的用于治疗痤疮的微乳凝胶。
实施例5
油菜花-辣木多肽的制备:
取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干,然后将晒干的辣木叶粉碎成20目的辣木粉;取新鲜的油菜花洗干净后晒干,将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成20目的油菜花粉;
按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合,将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:8.0,调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到52℃后,加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀,进行酶解23min,加热到100℃进行灭酶处理,然后再将第一次酶解液pH值调节至7.5后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶,再通入交变磁场,在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理,设置交变磁场的磁场频率为50Hz,磁场强度为0.35A/m,设置微波加热温度为54℃、微波功率为400W处理时间为20min,酶解结束后关闭电磁场,再次启动微波将温度升至100℃,维持8.5min进行灭酶处理,冷却至室温得到酶解肽液,将酶解肽液以5000r/min的转速进行离心分离10min,然后取上清液在55℃进行真空浓缩,在-58℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽;
改性卡波姆凝胶基质材料的制备:
按照重量份数比称取以下原料:丙烯酸11.5份、海藻酸4份、N-羟乙基丙烯酰胺3.5份、过硫酸钠和过氧化叔丁基异丙苯引发剂共0.6份、正己烷和环戊烷分散剂共53份、聚甘油脂肪酸酯和丁二酰亚胺分散稳定剂共4.5份;
在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入正己烷和环戊烷分散剂共53份、聚甘油脂肪酸酯和丁二酰亚胺分散稳定剂共4.5份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气,将反应瓶中温度升至66℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体;
将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后,加入丙烯酸11.5份,使其充分反应配成中和度71%丙烯酸钠,然后加入N-羟乙基丙烯酰胺3.5份、过硫酸钠和过氧化叔丁基异丙苯引发剂共0.6份,搅拌混合均匀后得到水相;
向四口烧瓶中持续吹入氮气,同时保持温度为65℃,将制备得到的水相倒入滴液漏斗中,以2滴/s的速度在26min内将水相匀速滴入四口反应瓶中,滴毕后在65℃下继续反应3h,然后将四口烧瓶中的温度降至室温,过滤掉四口烧瓶体系中的油相,用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物2次后,过滤,在82℃下真空干燥1.8h,粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料;
中草药提取物的制备:将三七11份、当归8份、玉竹16份、白芨10份、白芷8.5份、鱼腥草13.5份、地肤子13份、灯笼草9份、紫花地丁7份混合后粉碎成40目,加入50%v/v乙醇溶液,在38℃下,超声波功率为170W条件下提取13min,然后6000r/min离心10min,取上清液进行浓缩为原来体积的1/5即得到中草药提取物;
将氧乙烯脂肪酸醚和卵磷脂以及司盘80表面活性剂共25份、丙三醇助表面活性剂17份混匀置于平底锥形瓶中,在25℃恒温,磁力搅拌器250r/min恒速搅拌下加入油相16份,将茶树油10.5份、油菜花-辣木多肽14份、维生素E8份、薄荷精油6份、中草药提取物14份加入上述混合液中然后进行超声8分钟,再以250r/min的速度进行恒速搅拌,搅拌的同时滴入去离子水16份,充分溶解得均匀透明的微乳液;
取改性卡波姆凝胶基质2份、羟苯乙酯和苯氧乙醇防腐剂共2.8份、氮酮和冰片透皮剂共1.0份、氧化锌防晒剂0.8份混合后加入去离子水中,以250r/min恒速搅拌使其充分浸润,搅拌的同时滴加质量浓度为19%氢氧化钠溶液调节pH值为8,再离心脱去气泡,室温下静置13h使其充分溶胀、分散均匀,然后将微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀,调整pH值为8即制得粒径为10nm的用于治疗痤疮的微乳凝胶。
为了验证本发明制备得到的改性卡波姆凝胶基质材料的性能,将本发明实施例1~5制备得到的改性卡波姆凝胶基质材料进行试验测试,同时以已公布的同类型专利为对照组进行试验,试验情况入下表1所示。
表1 改性卡波姆凝胶基质材料测试性能情况
为了验证本发明制备得到的微乳凝胶治疗痤疮的效果,将本发明实施例1~5制备得到的微乳凝胶进行临床试验,同时以市售的同类产品为对照组,试验情况如下所示。
1 资料与方法
1.1 病例情况与分组
痤疮患者患病3年以上,曾用其他药物治疗后疗效不明显或大面积爆发,经诊断符合Pillsbury4级分级法中Ⅲ度、Ⅳ度痤疮,查无其他皮肤病,无肝、肾、血液系统严重原发性疾病,志愿签署知情同意书,即入选本试验。选取2017年4月到2018年4月参与试验的患者300例。将入选的300例患者随机分成6组,第1~5组患者采用本发明实施例1~5方法制备得到的微乳凝胶,第6组使用市售的同类微乳凝胶产品。
1.2 治疗药物与给药方法
试验的患者在治疗过程中不得使用任何其他治疗痤疮的药物,如正在使用治痘化妆品,则需停止使用7~10天后才能加入本实验。用药方法为:用药前先用清水洗净患处,再用洗净的手指沾取少量药膏涂于痤疮患处,轻柔10~30s,直至皮肤表面涂药痕迹消失,用量为0.05~0.07g.cm-2。由专业药师指导患者用药,每天1次,2周为1个疗程,3个疗程后判断疗效。
1.3 观察指标与疗效判断
依照分区计数法,观察并记录Ⅲ度、Ⅳ度2个级别组的患者在治疗前、后,双面颊、额、下颏部的脓胞、结节、丘疹的形态、颜色、数目或累积面积。每个疗程结束时询问、记录患者治疗情况;3个疗程结束后,采用自身对照法,综合评价皮损改变状况。依据国家皮肤病外用药规定及同行治疗重度痤疮疗效标准制定4级疗效判断标准:痊愈:皮损消退≥90%,炎症消失,皮肤光洁,无新发皮疹;显效:皮损消退70%~89%,炎症基本消失,有少量淡红色痘痕,新发皮疹少于5%;好转:皮损消退30%~69%,炎症明显减轻,新发皮疹少于10%;无效:皮损消退<30%,炎症同前或加剧。有效率=(痊愈数+显效数)/观察数×100%。
1.4 安全性指标
用药期间观察是否出现较严重的不良反应,如过敏及其他异常反应;有无皮肤脱屑、红斑、刺激性反应,其程度和可逆性怎样。应及时处理,若情况严重及时停药。
1.5 治疗结果
表2 临床试验治疗结果
本发明上述实施例方案仅是对本发明的说明而不能限制本发明,权利要求中指出了本发明产品组成成分、成分比例、制备方法参数的范围,而上述的说明并未指出本发明参数的范围,因此,在与本发明的权利要求书相当的含义和范围内的任何改变,都应当认为是包括在权利要求书的范围内。
本发明是经过多位微乳凝胶加工技术人员长期工作经验积累,并通过创造性劳动创作而出,本发明制备得到的微乳凝胶能够效治疗痤疮,起效快,剂量小,使用简单,滞留时间长,作用效果好。
Claims (7)
1.一种用于治疗痤疮的微乳凝胶,其特征在于,该微乳凝胶原料各组成成分及其重量份数比为:茶树油10~12份、油菜花-辣木多肽12~15份、维生素E6~8份、薄荷精油4~6份、中草药提取物12~15份、表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份、油相15~18份、改性卡波姆凝胶基质材料1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份、去离子水适量;
所述的油菜花-辣木多肽的制备方法为:
a.原料预处理:取新鲜无霉斑的辣木叶用清水洗净后晒干,然后将晒干的辣木叶粉碎成20~30目的辣木粉;取新鲜的油菜花洗干净后晒干,将晒干后的油菜花进行研磨粉碎成10~20目的油菜花粉;
b.按照质量比为1:1分别取辣木粉和油菜花粉进行混合,将辣木粉、油菜花粉混合均匀后加入纯净水使得料液比为1:5.0~1:10.0,调节料液pH值为9.0然后再将料液加热到50~60℃后,加入碱性蛋白酶充分搅拌均匀,进行酶解20~30min,加热到100℃进行灭酶处理,然后再将第一次酶解液pH值调节至6.0~7.5后按照底物溶液重量的2%加入中性蛋白酶、按照底物溶液重量的2%加入胰蛋白酶、按照底物溶液重量的3%加入木瓜蛋白酶,再通入交变磁场,在交变磁场常开的条件下启动微波进行处理,设置交变磁场的磁场频率为50Hz,磁场强度为0.3~0.5A/m,设置微波加热温度为50~55℃、微波功率为400~800W处理时间为15~20min,酶解结束后关闭电磁场,再次启动微波将温度升至95~100℃,维持8~10min进行灭酶处理,冷却至室温得到酶解肽液,将酶解肽液以4000~6000r/min的转速进行离心分离8~10min,然后取上清液在50~60℃进行真空浓缩,在-60~-50℃下进行冷冻干燥即得油菜花-辣木多肽;
所述的改性卡波姆凝胶基质材料制备方法为:
a.按照重量份数比称取以下原料:丙烯酸11~13份、海藻酸2~4份、N-羟乙基丙烯酰胺2~4份、引发剂0.5~1.0份、分散剂45~55份、分散稳定剂4~6份;
b.在带有温度计、搅拌器、回流冷凝管以及氮气导入管的四口反应瓶中加入分散剂45~55份、分散稳定剂4~6份搅拌混合后均匀通入氮气逐出瓶中氧气,将反应瓶中温度升至65~70℃后继续搅拌反应得到透明状油状液体;
c.将质量浓度为0.6%氢氧化钠溶液充分搅拌散热后,加入丙烯酸11~13份,使其充分反应配成中和度70%~75%丙烯酸钠,然后加入N-羟乙基丙烯酰胺2~4份、引发剂0.5~1.0份,搅拌混合均匀后得到水相;
d.向四口烧瓶中持续吹入氮气,同时保持温度为65~70℃,将制备得到的水相倒入滴液漏斗中,以2滴/s的速度在25~30min内将水相匀速滴入四口反应瓶中,滴毕后在65~70℃下继续反应3~4h,然后将四口烧瓶中的温度降至室温,过滤掉四口烧瓶体系中的油相,用甲醇洗涤四口烧瓶中的剩余物2~3次后,过滤,在75℃~85℃下真空干燥1~2h,粉碎、过筛后得到改性卡波姆凝胶基质材料。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗痤疮的微乳凝胶,其特征在于,所述的中草药提取物制备方法为将三七10~12份、当归8~12份、玉竹15~18份、白芨8~10份、白芷8~10份、鱼腥草12~15份、地肤子10~15份、灯笼草6~10份、紫花地丁6~10份混合后粉碎成40目,加入50%v/v乙醇溶液,在30~40℃下,超声波功率为150~200W条件下提取12~15min,然后6000r/min离心10min,取上清液进行浓缩为原来体积的1/5即得到中草药提取物。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗痤疮的微乳凝胶,其特征在于,所述的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚山梨脂、聚氧乙烯脂肪酸脂,聚氧乙烯脂肪酸醚、卵磷脂、司盘80、吐温40、吐温80中的一种或两种以上的组合;所述的助表面活性剂为乙醇、聚乙二醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇中的一种或一种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的一种用于治疗痤疮的微乳凝胶,其特征在于,所述的油相为油酸、亚油酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙脂、乙基己基异壬酸脂、油酸乙酯、植物油、月桂酸异丙酯、甘油三酯中的一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1所述的一种用于治疗痤疮的微乳凝胶,其特征在于,所述的防腐剂为羟苯甲酯、羟苯乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、山梨酸、山梨酸钾、三氯叔丁醇、苯氧乙醇中的一种或两种以上的组合;所述透皮制剂为氮酮、薄荷脑、冰片、樟脑中的一种或两种以上的组合;所述防晒剂为二氧化钛、氧化锌中的一种或两种的组合。
6.根据权利要求1中所述的一种用于治疗痤疮的微乳凝胶,其特征在于,所述的引发剂为过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸钠、过氧化甲乙酮、过氧化叔丁基异丙苯、过氧乙酸叔丁酯、硝酸铈铵、乙二胺四乙酸二钠中的一种或两种以上的组合;所述的分散剂为正己烷、正庚烷、环戊烷、环己烷中的一种或两种以上的组合;所述的分散稳定剂为蔗糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、司盘80、吐温40、单聚异丁烯、丁二酰亚胺中的一种或两种以上的组合。
7.一种制备权利要求1所述的用于治疗痤疮的微乳凝胶的方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1)将表面活性剂20~25份、助表面活性剂15~20份混匀置于平底锥形瓶中,在25℃恒温,磁力搅拌器200~300r/min恒速搅拌下加入油相15~18份,将茶树油10~12份、油菜花-辣木多肽12~15份、维生素E6~8份、薄荷精油4~6份、中草药提取物12~15份加入上述混合液中然后进行超声5~10分钟,再以200~300r/min的速度进行恒速搅拌,搅拌的同时滴入去离子水10~18份,充分溶解得均匀透明的微乳液;
步骤2)取改性卡波姆凝胶基质1~3份、防腐剂2~3份、透皮剂0.5~1.2份、防晒剂0.5~1.0份混合后加入去离子水中,以200~300r/min恒速搅拌使其充分浸润,搅拌的同时滴加质量浓度为18%~20%氢氧化钠溶液调节pH值为6~9,再离心脱去气泡,室温下静置12~15h使其充分溶胀、分散均匀,然后将微乳液缓慢加入其中并搅拌均匀,调整pH值为6~9即制得粒径在10~100nm的用于治疗痤疮的微乳凝胶。
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US11517578B1 (en) * | 2021-07-29 | 2022-12-06 | Innomed Technologies, Inc. | Topical formulations containing erythritol and methods of treating skin conditions |
CN116236552A (zh) * | 2023-05-08 | 2023-06-09 | 江西中医药大学 | 一种复方精油组合物、微乳凝胶及其制备方法 |
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