CN109419515A

CN109419515A - 具有分级激活的可植入化学传感器

Info

Publication number: CN109419515A
Application number: CN201710730979.1A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·约翰·凯恩; 李颖波
Original assignee: Cardiac Pacemakers Inc
Current assignee: Cardiac Pacemakers Inc
Priority date: 2017-08-23
Filing date: 2017-08-23
Publication date: 2019-03-05
Anticipated expiration: 2037-08-23
Also published as: EP3672486B1; EP3672486A1; US11571151B2; US20190059792A1; CN109419515B; WO2019040635A1

Abstract

本文中的实施例包括可植入医疗设备，所述可植入医疗设备包括具有可生物降解掩模层的化学传感器，所述可生物降解掩模层用于允许对所述传感器进行分级激活。在实施例中，一种可植入医疗设备包括：衬底，所述衬底限定多个阱；以及布置在所述衬底的单独阱内的第一化学传感器和第二化学传感器。所述第一化学传感器和所述第二化学传感器可被配置用于检测一种或多种分析物。所述设备可包括：第一可生物降解掩模层，所述第一可生物降解掩模层布置在所述第二化学传感器上方，从而密封所述第二化学传感器。所述设备可进一步包括：保护性平坦化层，所述保护性平坦化层布置在所述第一化学传感器和所述第二化学传感器中的至少一者的上方，从而使得所述医疗设备在所述第一传感器上方的最外层表面与所述医疗设备在所述第二传感器上方的最外层表面平齐。本文中还包括其他实施例。

Description

具有分级激活的可植入化学传感器

技术领域

本文中的实施例包括可植入医疗设备，所述可植入医疗设备包括具有可生物降解掩模层的化学传感器，所述可生物降解掩模层用于允许对所述传感器进行分级激活。

背景技术

关于生理分析物的数据与许多病情和疾病状态的诊断和治疗高度相关。作为一个示例，钾离子浓度可影响患者的心律。因此，当诊断心律问题时，医疗专业人员频繁地评估生理钾离子浓度。然而，测量分析物(如，钾)的生理浓度一般需要从患者处抽血。血液抽取通常在医疗诊所或医院完成，并且因此一般需要患者亲自到访医疗设施。结果，尽管生理分析物浓度具有重要意义，但只是偶尔对其进行频繁地测量。

可植入化学传感器可用于在患者离开医疗护理设施并且无需从患者抽血或其他流体时收集关于生理分析物的数据。然而，由于固有设计限制、生物污染、宿主的异物反应等，许多可植入化学传感器具有有限的使用寿命跨度。

发明内容

在第一方面，包括一种可植入医疗设备。所述可植入医疗设备可包括：衬底，所述衬底限定多个阱；以及布置在所述衬底的单独阱内的第一化学传感器和第二化学传感器。所述第一化学传感器和所述第二化学传感器可被配置用于检测一种或多种分析物。第一可生物降解掩模层可布置在所述第二化学传感器的上方，并且可密封所述第二化学传感器。所述第一可生物降解掩模层可包括具有第一侵蚀速率的第一材料以及保护性平坦化层，所述保护性平坦化层布置在所述第一化学传感器和所述第二化学传感器中的至少一者的上方，从而使得所述医疗设备在所述第一传感器上方的最外层表面与所述医疗设备在所述第二传感器上方的最外层表面平齐。所述平坦化层可包括：第二材料，所述第二材料具有比所述第一可生物降解掩模层的所述侵蚀速率更快的侵蚀速率。

在第二方面，除了或代替本文中的其他方面，所述第一化学传感器和第二化学传感器中的每一者可包括感测元件以及布置在所述感测元件的顶部上的分析物窗口。

在第三方面，除了或代替本文中的其他方面，所述第一传感器在所述保护性平坦化层侵蚀之后变得暴露于体内环境下，但是所述第二传感器由于所述第一可生物降解掩模层而保持与所述体内环境隔离。

在第四方面，除了或代替本文中的其他方面，所述第一化学传感器被配置为在将所述可植入医疗设备植入到患者中后比所述第二化学传感器活跃得更快。

在第五方面，除了或代替本文中的其他方面，所述设备进一步包括：溶液，所述溶液具有比所述第二化学传感器被配置用于检测的一种或多种分析物更高的生理浓度，并且所述溶液渗透所述第二化学传感器并且由所述第一可生物降解掩模层密封在其中。

在第六方面，除了或代替本文中的其他方面，所述设备进一步包括包含光学染料的溶液，其中，所述溶液渗透所述第二化学传感器并且由所述第一可生物降解掩模层密封在其中。

在第七方面，除了或代替本文中的其他方面，所述设备进一步包括：第三化学传感器，其中，第二可生物降解掩模层布置在所述第三化学传感器的上方，所述第二可生物降解掩模层包括侵蚀速率不同于所述第一可生物降解掩模层的所述侵蚀速率的第三材料。

在第八方面，除了或代替本文中的其他方面，所述第一可生物降解掩模层的所述侵蚀速率比所述第二可生物降解掩模层的所述侵蚀速率更快。

在第九方面，除了或代替本文中的其他方面，所述设备进一步包括：第三化学传感器，其中，第二可生物降解掩模层布置在所述第三化学传感器的上方，其中，所述第二可生物降解掩模层比所述第一可生物降解掩模层更厚。

在第十方面，除了或代替本文中的其他方面，所述第一和第二可生物降解掩模层可包括以下各项中的一项或多项：聚乳酸(PLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)、聚-D,L-丙交酯(PDLA)、聚乙交酯、聚羟基链烷酸酯、多羟基醛或聚碳酸酯。

在第十一方面，除了或代替本文中的其他方面，所述分析物窗口可由亲水聚合物形成。

在第十二方面，除了或代替本文中的其他方面，所述分析物窗口可由聚甲基丙烯酸羟乙酯(聚HEMA)形成。

在第十三方面，除了或代替本文中的其他方面，所述平坦化层可由从由以下各项组成的组中选择的材料形成：聚结材料、糖、羟丙基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

在第十四方面，包括一种可植入医疗设备。所述设备可具有：衬底，所述衬底限定多个阱；以及布置在所述衬底的单独阱内的第一化学传感器和第二化学传感器。所述第一化学传感器和所述第二化学传感器可被配置用于检测一种或多种分析物。所述第一化学传感器和第二化学传感器中的每一者可包括感测元件。所述设备可进一步包括：第一可生物降解掩模层，布置在所述第二化学传感器上方，所述第一可生物降解掩模层可密封所述第二化学传感器。所述第一可生物降解掩模层可包括具有第一侵蚀速率的第一材料以及保护性平坦化层，所述保护性平坦化层布置在所述第一化学传感器和所述第二化学传感器中的至少一者的上方，从而使得所述医疗设备在所述第一传感器上方的最外层表面与所述医疗设备在所述第二传感器上方的最外层表面平齐。所述平坦化层可包括：第二材料，所述第二材料具有比所述第一可生物降解掩模层的所述侵蚀速率更快的侵蚀速率。所述设备可进一步包括：检测器单元，包括处理器，所述检测器单元可被配置用于监测至少所述第一化学传感器和第二化学传感器的操作状态。

在第十五方面，除了或代替本文中的其他方面，所述第一化学传感器可被配置为在植入之后立即处于活跃状态，并且所述第二化学传感器可被配置为在植入之后立即处于非活跃状态。

在第十六方面，除了或代替本文中的其他方面，所述检测器单元可被配置用于将所述第一化学传感器的所述操作状态与所述第二化学传感器的所述操作状态进行比较。

在第十七方面，除了或代替本文中的其他方面，所述检测器单元可被配置用于周期性地评估所述第二化学传感器状态以监测所述分析物的所感测到的浓度从而评定所述第一可生物降解掩模层的侵蚀状态。

在第十八方面，除了或代替本文中的其他方面，所述检测器单元可被配置用于计算所述第一传感器的响应时间和所述第二传感器的响应时间，并且对所述两个响应时间进行比较。

在第十九方面，除了或代替本文中的其他方面，当由所述第二化学传感器状态感测到的所述分析物的浓度下降至生理水平并且所述第二传感器的所述响应时间在所述第二传感器的所述响应时间的5％以内时，所述检测器可确定所述第二传感器准备好供活跃使用。

在第二十方面，除了或代替本文中的其他方面，所述检测器单元可被配置用于：当确定所述第二化学传感器准备好供活跃使用并且可由所述可植入医疗设备确定所述第二化学传感器准备好供活跃使用或由所述可植入医疗设备从外部源接收到所述决定时，禁用所述第一化学传感器。

本发明内容是对本申请的一些传授内容的综述并且并不旨在是对本发明主题的排他性或穷尽性处理。进一步细节存在于详细描述和所附权利要求书中。通过阅读并理解以下详细描述并且查看形成所述详细描述的一部分的附图(其中的每一者均不应被认为具有限制意义)，其他方面对于本领域普通技术人员而言将是明显的。本文中的范围由所附权利要求书及其法律等效物来限定。

附图说明

结合以下附图可以更完全地理解多个方面，在附图中：

图1是根据本文中的实施例的可植入医疗设备的示意性俯视图。

图2是根据本文中的各实施例的化学传感器阵列的示意性视图。

图3是沿图2的线3-3’截取的化学传感器阵列的横截面视图。

图4是根据本文中的实施例的化学传感器的示意性横截面视图。

图5是根据本文中的附加实施例的可植入医疗设备的示意性俯视图。

图6是沿图5的线6-6’截取的化学传感器阵列的横截面视图。

图7是根据本文中的附加实施例的可植入医疗设备的示意性俯视图。

图8是沿图7的线8-8’截取的化学传感器阵列的横截面视图。

图9是根据本文中的各实施例的可植入医疗设备的示意性横截面视图。

图10是根据本文中的各实施例的可植入医疗设备的部件的示意图。

虽然实施例易于经历各种修改和替代形式，但是已经通过示例和附图的方式示出了其细节并且将对其进行详细描述。然而，应理解，本文中的范围不限于所描述的具体实施例。与此相反，本发明将覆盖落入本文中的精神和范围内的修改、等效物、以及替代方案。

具体实施方式

在本文中的各实施例中，可植入医疗设备配备有多个化学传感器，其中一些传感器在植入后最初被密封以免暴露于体内环境下，但是随后在掩模层侵蚀之后被暴露。

以此方式，感测分析物的能力延伸超过仅单个传感器的使用寿命，因为一些只暴露于体内环境下并且随后被激活。

现在参照图1，根据本文中的实施例示出了可植入医疗设备(IMD)100。IMD 100可包括可植入壳体102以及耦合至可植入壳体102的汇集管104。可使用各种材料。然而，在一些实施例中，壳体102可以由如金属、陶瓷、聚合物或复合物的材料形成。汇集管104可由各种材料形成，但是在一些实施例中，汇集管104可由半透明聚合物(如环氧树脂材料)形成。在一些实施例中，汇集管104可以是中空的。在其他实施例中，汇集管104可填充有部件和/或结构材料(如环氧树脂或其他材料)从而使得其是非中空的。

IMD 100还可包括耦合至可植入壳体102的化学传感器106、108和110阵列。化学传感器106、108和110各自可被配置用于当被植入人体中时检测分析物，如体液的离子浓度。体液可包括血液、间隙液、血清、淋巴液、浆液、脑脊液等。在一些实施例中，化学传感器106、108和110可以被配置用于检测电解质、蛋白质、糖、激素、肽、氨基酸、代谢产物等中的一项或多项。在一些实施例中，化学传感器106、108和110可被配置用于检测从由以下各项组成的组中选择的离子：钾、钠、氯、钙、镁、锂、水合氢、磷酸氢盐、碳酸氢盐等。在一些实施例中，传感器106、108和110可以被配置用于检测肌酸酐或葡萄糖。然而，本文中还设想了许多其他的生理分析物，并且在下文对其进一步讨论。

将理解的是，化学传感器106、108和110阵列可定位于沿IMD 100(包括沿可植入壳体102以及沿汇集管104)的任何位置处。还将理解的是，虽然图1示出了仅具有三个化学传感器106、108和110的阵列，但所述阵列中可以存在任何数量的化学传感器。例如，所述阵列可以包括至少1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个或更多个化学传感器。在一些实施例中，化学传感器106、108和110可以被配置用于检测相同的分析物，而在其他实施例中，化学传感器106、108和110可以被配置用于检测不同的分析物。

IMD 100可以采取各种尺寸。在本文中的具体实施例中，IMD 100可以大约为2至3英寸长、0.4至0.6英寸宽以及0.15至0.35英寸厚。然而，在一些实施例中，IMD100可以大约为0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0或5.0英寸长。在一些实施例中，所述长度可以在一个范围内，在所述范围中，只要上限大于下限，则前述长度中的任何长度都可以充当所述范围的上限或下限。在一些实施例中，IMD 100可以大约为0.25、0.5、0.75、1.0或2.0英寸宽。在一些实施例中，所述长度可以在一个范围内，在所述范围中，只要上限大于下限，则前述宽度中的任何宽度都可以充当所述范围的上限或下限。在一些实施例中，IMD 100可以大约为0.10、0.25、0.50、0.75或1.0英寸厚。在一些实施例中，所述厚度可以在一个范围内，在所述范围中，只要上限大于下限，则前述厚度中的任何厚度都可以充当所述范围的上限或下限。

现在参照图2，示出了关于图1而放大的化学传感器106、108和110阵列的自顶向下视图。化学传感器106、108和110被示出为圆形，然而，应当理解的是，本文中所体现的化学传感器可以采取许多几何形状和尺寸，包括但不限于方形、椭圆形、三角形、矩形、五边形、八边形、平行四边形等。

现在参照图3，示出了沿图2的线3-3’的化学传感器106、108和110的横截面视图。化学传感器106、108和110可以分别包括但不限于感测元件302、304和306。化学传感器106、108和110中的每一者还可以包括布置在感测元件302、304和306的顶部上的分析物窗口308。

每个分析物窗口308可以由可渗透材料(如离子渗透性聚合物基质材料)形成。许多不同的材料可以被用作离子渗透性聚合物基质材料。在一些实施例中，离子渗透性聚合物基体材料可以为水凝胶。在一些实施例中，离子渗透性聚合物基质材料可以为作为均聚物或者包括所述均聚物的共聚物的聚甲基丙烯酸羟乙酯(聚HEMA)。(多种)离子渗透性聚合物基质材料可以根据其对于电解质、蛋白质、糖、激素、肽、氨基酸或代谢产物中的一项或多项的渗透性来选择。以下更详细地讨论了具体的离子渗透性聚合物基质材料。

图3示出了作为光化学传感器的化学传感器106、108和110。然而，在其他实施例中，所述化学传感器可以为电化学传感器，如电位或伏安传感器、电传感器等，如以下更详细讨论的。所述光化学传感器可以包括光学激励组件312和光学检测组件314。以下更详细地讨论了在本文中使用的合适的光学激励组件和光学检测组件。

根据本文中的实施例，所述化学传感器中的一些化学传感器还可以包括可生物降解掩模层，所述可生物降解掩模层布置在化学传感器或分析物窗口(如果包括一个)的外表面上或上方，以便屏蔽化学传感器免受植入环境的影响，直到预定的时间点。掩模层310可以由各种可生物降解聚合物形成，包括但不限于聚乳酸、聚L-乳酸及其衍生物。以下更全面地描述了与本文中的实施例一起使用的附加掩模层材料及其物理特性。

在一些实施例中，每个掩模层310可以被设计为使得化学传感器保持隔离，并且因此在很大程度上不活跃，直到掩模层材料降解。每个掩模层310的尺寸和构成可以被配置用于在特定的时间点溶解并激活底层化学传感器。在一些实施例中，每个掩模层310的尺寸和构成可以是相同的。在一些实施例中，每个掩模层310的尺寸和构成可以是不同的。以下更全面地描述了关于传感器激活和去激活的具体细节。

在一些实施例中，每个掩模层310可以为以下厚度中的任何一种厚度：50μm、75μm、100μm、200μm、250μm、300μm、400μm、500μm、1mm或2mm厚。在一些实施例中，每个掩模层的厚度可以独立地处于一个范围内，在所述范围中，只要上限大于下限，则前述厚度中的任何厚度都可以充当所述范围的上限或下限。在一些实施例中，掩模层310可以在50μm至250μm之间。在一些实施例中，掩模层310的厚度可以在0.25mm至1mm之间。在一些实施例中，布置在(多个)分析物窗口308外表面上的每个掩模层310可以为不同的厚度。在一些实施例中，布置在(多个)分析物窗口308的外表面上的掩模层310可以为相同的厚度，但是由不同的材料制成。

在一些实施例中，掩模层310可以包括在其外周边的锥形边缘316。此锥形边缘316可以在植入期间向掩模层310提供免遭通过摩擦力意外去除的保护。锥形边缘316可以在掩模层310的全部侧上或仅在特定侧上。在一些实施例中，所述锥形边缘可以具有大约10度至大约80度的斜率。然而，还应当理解的是，在一些实施例中，掩模层310还可以被配置为使得其不包括锥形边缘316。

现在参照图4，根据本文中的实施例示出了化学传感器400的横截面视图。化学传感器400可以包括感测元件402、分析物窗口308和掩模层310。感测元件402可以包括全部或部分地由可渗透材料(如以下所述的离子渗透性聚合物基体材料)形成的外部阻挡层404。外部阻挡层404可以包括底部406、以及围绕感测元件402的内部体积的相对侧408和410。在一些实施例中，分析物窗口308可以与外部阻挡层404的顶部集成和/或形成所述外部阻挡层的顶部，并且在一些情况下采用与外部阻挡层404的其他部分相同的材料。在其他实施例中，分析物窗口308可以由不同于外部阻挡层404的材料形成。在一些实施例中，仅分析物窗口308可以渗透到分析物。在一些实施例中，整个外部阻挡层404可以渗透到分析物。在一些实施例中，分析物窗口可以由离子渗透性聚合物基质材料、聚甲基丙烯酸羟乙酯(聚HEMA)创建。

在一些实施例中，可植入壳体102可以包括凹陷的盘412，感测元件402装配到所述凹陷的盘中。在一些实施例中，凹陷的盘412的顶部可以基本上与感测元件402的顶部平齐。在其他实施例中，凹陷的盘412的顶部可以高于感测元件402的顶部以便在感测元件402的顶部与凹陷的盘的顶部之间创建空间416。在一些实施例中，可以由掩模层310覆盖空间416。在一些实施例中，空间416可以填充有也可以渗透感测元件的溶液，所述溶液的分析物的浓度大于或小于相同分析物的生理浓度。仅作为一个示例，设想感测元件特定用于检测钾离子，空间416可以填充有并且感测元件可被其渗透的溶液，所述溶液的钾离子浓度大于可能的生理值，如7mM钾离子溶液。

在一些实施例中，可植入壳体102可以限定由透明构件414阻塞的孔口。透明构件414可以为玻璃(包括但不限于硼硅酸盐玻璃)、聚合物或其他透明材料。所述孔口可以布置在凹陷的盘412的底部。所述孔口可以提供允许在感测元件402与光学激励组件312和光学检测组件314之间进行光学通信的接口。

应当理解的是，外部阻挡层404或其部分(如底部406)可以由允许在感测元件402与光学激励组件312和光学检测组件314之间进行光学通信的透明聚合物基质材料制成。然而，应当理解的是，感测元件402的那个底部406可以是或者可以不是离散层。例如，在一些实施例中，底部406和透明构件414可以与不同的材料融合或者与相同类型的材料融合为一层。

光学激励组件312可以被配置用于照亮感测元件402。光学激励组件312可以包括光源(诸如发光二极管(LED))、垂直腔面发射激光器(VCSEL)、电致发光(EL)器件等。光学检测组件314可以包括由以下各项组成的组中选择的部件：光电二极管、光电晶体管、电荷耦合器件(CCD)、结型场效应晶体管(JFET)光学传感器、互补金属氧化物半导体(CMOS)光学传感器、集成光检测器集成电路、光-电压转换器等。以下进一步详细讨论了光学激励组件312和光学检测组件314。

现在参照图5，根据本文中的各实施例示出了可植入医疗设备IMD 500的附加实施例。类似于图1中所呈现的，IMD 500可包括可植入壳体102以及耦合至可植入壳体102的汇集管104。同样，IMD 500可以包括耦合至可植入壳体102的化学传感器106、108和110阵列，如图1至图4中所示出的那样。IMD 500可以附加地包括可生物降解平坦化层502。在一些实施例中，可生物降解平坦化层502可以布置在凹陷的平坦化阱560内。

可生物降解平坦化层502可以被配置为具有快速溶解特性，从而使得平坦化层502在IMD 500植入期间保持其完整性以便在植入程序期间保护化学传感器阵列和掩模层。然而，一旦IMD 500在植入部位处就位，则平坦化层502可以快速溶解以向植入环境显露一个或多个化学传感器。如将参照图6所讨论的，受平坦化层502保护的一些化学传感器还可以受到掩模层310保护，所述掩模层也在设备放置到体内后侵蚀。

这样，平坦化层502和(多个)掩模层两者都可以为可生物降解的。然而，平坦化层502一般比掩模层侵蚀得更快。在各实施例中，所述平坦化层通过不同于(多个)掩模层的机制进行侵蚀。在一些实施例中，所述平坦化层仅在接触水性体内环境后溶解。相比之下，在一些实施例中，(多个)掩模层在侵蚀发生之前必须经历化学反应，如水解。换言之，在一些实施例中，(多个)掩模层的侵蚀不仅仅是溶解的问题，尽管可以包括溶解。例如，在一些实施例中，水解反应使掩模层中发现的聚合物的主链裂解。还可以发生各种其他反应以导致掩模层侵蚀。

应当理解的是，平坦化层502可以被配置用于仅涂覆IMD 500的一部分(如化学传感器106、108和110阵列)或者替代性地其可以被配置用于涂覆IMD 500的整个表面区域。以下更详细描述了平坦化层的示例性构成和物理特性。

现在参照图6，示出了IMD 500的沿图5的线6-6’截取的化学传感器阵列的横截面视图。IMD 500的化学传感器阵列可以包括化学传感器106、108和110。化学传感器106、108和110中的每个化学传感器可以分别包括但不限于感测元件302、304和306。化学传感器106、108和110中的每一者还可以包括布置在感测元件302、304和306的顶部上的分析物窗口308。每个分析物窗口308可以由可渗透材料(如离子渗透性聚合物基质材料)形成。在一些实施例中，分析物窗口可以由离子渗透性聚合物基质材料、聚甲基丙烯酸羟乙酯(聚HEMA)创建。在其他实施例中，所述分析物窗口可以由如以下更详细讨论的其他离子渗透性聚合物基质材料创建。

每个化学传感器106、108和110还可以包括可生物降解掩模层310，所述可生物降解掩模层布置在这些化学传感器中的一个或多个化学传感器的分析物窗口308的外表面上，以便屏蔽化学传感器免受植入环境的影响，直到预定的时间点。掩模层310可以由可生物降解聚合物形成，包括但不限于聚乳酸、聚L-乳酸及其衍生物。在一些实施例中，掩模层310还可以包括抗炎剂。在一些实施例中，所述抗炎剂可以包括：酮咯酸、地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、吲哚美辛、双氯芬酸、酮洛芬、吡罗昔康、米莫司咪镁等。在一些实施例中，抗炎剂可以被配置用于在设备植入之后不久被洗脱。以下更全面地描述了与本文中的实施例一起使用的附加掩模层材料及其物理特性。

在一些实施例中，每个掩模层310可以密封化学传感器，并且因此用于隔离所述化学传感器直到掩模层材料降解。每个掩模层310的尺寸和构成可以如以上参照图3以及以下更全面描述的。在一些实施例中，布置在(多个)分析物窗口308外表面上的每个掩模层310可以是不同的厚度。在一些实施例中，布置在(多个)分析物窗口308的外表面上的掩模层310可以是相同的厚度。在一些实施例中，布置在(多个)分析物窗口308的外表面上的每个掩模层310可以由相同的材料产生。在一些实施例中，布置在(多个)分析物窗口308的外表面上的掩模层310可以由不同的材料产生。

如参照图5所讨论的，IMD 500还可以包括平坦化层502，所述平坦化层被配置用于仅涂覆IMD 500的一部分(如化学传感器106、108和110阵列)或者替代性地其可以被配置用于涂覆IMD 500的整个表面区域。平坦化层502可以被配置用于在几毫秒、几秒、几分钟、或几小时内基本上分解，并且立即暴露不具有布置在其上的附加掩模层310的任何底层化学传感器。平坦化层502可以被配置为足够厚以便足以与布置在IMD表面上的最厚掩模层的厚度相匹配或者足以覆盖所述最厚掩模层。

在一些实施例中，平坦化层502的厚度可以在50μm至500μm之间。在一些实施例中，所述平坦化层的厚度可以在0.5mm至2mm之间。在一些实施例中，每个平坦化层可以为以下厚度中的任何一种厚度：50μm、75μm、100μm、200μm、250μm、300μm、400μm、500μm、1mm、2mm或3mm厚。在一些实施例中，平坦化层502的厚度可以在一个范围内，在所述范围中，只要上限大于下限，则前述厚度中的任何厚度都可以充当所述范围的上限或下限。

现在参照图7，根据本文中的实施例示出了可植入医疗设备IMD 700的附加实施例。IMD 700可包括可植入壳体102以及耦合至可植入壳体102的汇集管104，如本文中其他地方所描述的。IMD 700还可以包括三组化学传感器706、708和710的阵列，其中，每组化学传感器每排包括四个单独的化学传感器。在一些实施例中，IMD 700可以包括多组化学传感器，例如，可以存在1组、2组、3组、4组、5组、6组、7组、8组、9组、10组或更多组的化学传感器。在一些实施例中，IMD 700可以每组包括多个单独的化学传感器，每个化学传感器组包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个或更多个单独的化学传感器。应当理解的是，根据本文中的实施例，可以设想多种化学传感器组和每个化学传感器组的单独化学传感器的多种组合。还应当理解的是，如本文中其他地方所讨论的，可以由平坦化层覆盖三组化学传感器706、708和710的阵列。

在图7中所示的实施例中，化学传感器组706的每个单独的化学传感器可以被配置用于检测相同的分析物，如例如，钾。在化学传感器组706中，每个单独的传感器可以在预定的时间段被激活以检测钾。在一些实施例中，化学传感器组706的每个单独的化学传感器可以在相同的时间被激活以检测钾。在一些实施例中，化学传感器组706的每个单独的化学传感器可以在不同的时间点被激活以检测钾。在一些实施例中，当化学传感器组706中的单独化学传感器之一被激活时，其他三个单独的化学传感器处于非激活、去激活或两者的状态。在一些实施例中，当确定化学传感器组706中的一个单独化学传感器需要替换时，可以对其进行去激活并且所述组中的下一个传感器可以在其可生物降解掩模层已经被降解之后被激活。

在一些实施例中，化学传感器组708的每个单独的化学传感器可以被配置用于检测与化学传感器组706的每个单独的化学传感器不同的分析物。例如，如果化学传感器组706被配置用于检测钾，则化学传感器组708可以被配置用于检测肌酸酐。类似地，化学传感器组710可以被配置用于检测不同于化学传感器组706和化学传感器组708的分析物。例如，如果化学传感器组706被配置用于检测钾并且化学传感器组708被配置用于检测肌酸酐，则化学传感器组710可以被配置用于检测碳酸氢盐离子。在一些实施例中，在化学传感器组706、708和710中的每个化学传感器组中的所有单独的化学传感器可以被配置用于检测相同的分析物。应当理解的是，可以在各化学传感器组内并且跨所述各化学传感器组设想多种配置，从而使得可以通过在IMD 700上呈现的化学传感器组阵列来检测适当分析物的多种组合。

现在参照图8，示出了IMD 700沿图7的线8-8’的化学传感器组706的示意性横截面视图。IMD 700的化学传感器组706的单独化学传感器可以包括感测元件802、804、806和808。化学传感器组706的每个单独的化学传感器还可以包括布置在感测元件802、804、806和808的顶部上的分析物窗口308。每个分析物窗口308可以由可渗透材料(如离子渗透性聚合物基质材料)形成，如以下更详细讨论的。

现在参照图9，根据本文中的各实施例示出了IMD的示意性横截面视图。所述IMD可以包括可植入壳体102。可植入壳体102可以包括各种材料，如金属、聚合物、陶瓷等。在一些实施例中，可植入壳体102可以为单个集成单元。在其他实施例中，可植入壳体102可包括可植入壳体102和环氧树脂汇集管104(未示出)，如以上所讨论的。在一些实施例中，可植入壳体102或其一个或多个部分可以由钛形成。在一些实施例中，可以气密密封可植入壳体102的一个或多个分段。

可植入壳体102可以限定在一些实施例中与IMD外部的区域906气密密封的内部体积904。IMD可包括电路系统908，所述电路系统可布置在内部体积904内、汇集管内(参见图1中的104)或分布在两者之间。电路系统908可以包括各种部件，如部件910、912、914、916、918和920。在一些实施例中，这些部件可以是集成的，并且在其他实施例中，这些部件可以是分开的。在一些实施例中，所述部件可以包括以下各项中的一项或多项：微处理器、存储器电路系统(如随机存取存储器(RAM)和/或只读存储器(ROM))、记录器电路系统、遥测电路系统、化学传感器接口电路系统、电源电路系统(其可以包括一个或多个电池)、归一化电路系统、化学传感器控制电路系统等。在一些实施例中，记录器电路系统可记录由化学传感器产生的数据并且记录关于其的时间戳。在一些实施例中，所述电路系统可被硬接线以用于执行各种功能，而在其他实施例中，所述电路系统可被实现为在微处理器或其他计算设备上执行的指令。

遥测接口922可以被提供用于与外部设备(诸如程控器、基于家庭的单元和/或移动单元(例如，蜂窝电话、便携式计算机等))进行通信。在一些实施例中，遥测接口922可以被提供用于与植入设备(诸如治疗递送设备(例如，起搏器、心脏复律除颤器)或仅监测设备(例如，可植入环路记录器))进行通信。在一些实施例中，所述电路系统可以经由近场、远场、传导、体内或体外通信根据在任何外部或植入设备等上执行的指令来远程实现。在一些实施例中，遥测接口922可以位于可植入壳体102内。在一些实施例中，遥测接口922可位于汇集管104中。

本文中所体现的化学传感器的光学激励组件312和光学检测组件314可以在内部体积904内与电路系统908电通信。在一些实施例中，控制电路系统908可以被配置用于选择性地激活本文中所体现的化学传感器的光学激励组件312和光学检测组件314。在一些实施例中，控制电路系统908可以被配置用于仅在掩模层已经完全降解之后选择性地激活本文中所体现的一个或多个化学传感器的光学激励组件312和光学检测组件314。在一些实施例中，控制电路系统908可以被配置用于通过在监测任何特定的掩模层降解的时间之前以预定时间间隔激活对应的光学激励组件312和光学检测组件314来周期性地监测一个或多个掩蔽的化学传感器。

现在参照图10，根据本文中的各实施例示出了可植入医疗设备的部件的示意性图。应当理解的是，一些实施例可包括图10中所示的那些元件之外的附加元件。此外，一些实施例可能缺少图10中所示的一些元件。IMD可以通过一个或多个感测通道来收集信息。微处理器1002可以经由双向数据总线与存储器1004进行通信。存储器1004可包括用于程序存储的只读存储器(ROM)或随机存取存储器(RAM)以及用于数据存储的RAM或其任意组合。所述可植入医疗设备还可以包括一个或多个化学传感器1000以及可以与微处理器1002的端口进行通信的一个或多个化学传感器通道接口1006。化学传感器通道接口1006可以包括各种部件，诸如用于将信号输入数字化的模数转换器、感测放大器、可通过控制电路系统对其进行写入以便调整感测放大器的增益和阈值的寄存器、源驱动器、调制器、解调器、多路复用器等。遥测接口1008还可以被提供用于与外部设备(诸如程控器、基于家庭的单元和/或移动单元(例如，蜂窝电话、便携式计算机等))、植入设备(诸如起搏器、心脏复律除颤器、环路记录器等)进行通信。

掩模层

本文中所体现的掩模层可以被配置用于在任何数量的化学传感器使用之前将其保持在隔离状态预定的时间段。结果，掩模层可以在设备的寿命内向IMD提供许多有益特征。例如，一旦之前的化学传感器已经废弃，则掩模层可以通过相继暴露并激活每个附加化学传感器来延长IMD的寿命。因此，掩模层可以允许在IMD的寿命内对患者进行长期监测。掩模层还可以消除频繁更换IMD的需要。

本文中所体现的掩模层可以由许多生物相容性材料和可生物降解材料产生。在一些实施例中，掩模层可以由生物相容性聚合物和可生物降解聚合物来制备，诸如聚乳酸(PLA)、聚-L-乳酸(PLLA)、聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)、聚-D，L-丙交酯(PDLA)、聚乙交酯、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯或聚碳酸酯以及其衍生物和共聚物。在一些实施例中，掩模层可以由生物相容性金属和可生物降解金属来制备，诸如镁、不锈钢、铁、锌、钴、钨、钼、银、铬、镍以及氧化物、硝酸盐或其合金。

在一些实施例中，可以通过使用具有独特降解速率的一种或多种类型的可生物降解材料来产生沉积在第一化学传感器上的掩模层，并且可以通过使用不同类型的可生物降解材料或其组合以产生不同于第一独特降解速率的第二独特降解速率来产生沉积在第二化学传感器上的掩模层。应当理解的是，可以设想任何数量的掩模层，每个掩模层具有其自己独特的构成和与其相关联的降解速率，从而使得每个化学传感器可以由具有比其他化学传感器相继更长的降解速率的独特掩模层来保护。

在一些实施例中，掩模层可以被配置用于在特定时间量内降解。在一些实施例中，掩模层可以被配置用于在几分钟的时间段内降解。在一些实施例中，掩模层可以被配置用于在几小时的时间段内降解。在一些实施例中，掩模层可以被配置用于在几天的时间段内降解。在一些实施例中，掩模层可以被配置用于在几个月的时间段内降解。在一些实施例中，掩模层可以被配置用于在几年的时间段内降解。

在一些实施例中，掩模层可以被配置用于在包括1天、2天、3天、4天、5天、10天、15天、20天、25天或30天的时间段内降解。在一些实施例中，掩模层可以被配置用于在包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个月的时间段内降解。在一些实施例中，掩模层可以被配置用于在包括1年、2年、3年、4年或5年的时间段内降解。在一些实施例中，掩模层的降解时间段可以独立地处于一个范围内，在所述范围中，只要上限大于下限，则前述时间中的任何时间都可以充当所述范围的上限或下限。

在一些实施例中，掩模层可以由这种呈现出表面侵蚀特性的材料制成。表面侵蚀可能在材料(如聚合物)从外部表面向内降解时发生。因此，在一段时间内所述材料不断地脱落外表面，直到材料完全降解。在其他实施例中，掩模层可以由这种呈现出整体侵蚀特性的材料制成。整体侵蚀可能在材料贯穿所述材料均匀地降解直到材料完全降解时发生。在一些实施例中，可以通过水解过程来降解掩模层。在一些实施例中，可以通过溶解来降解掩模层。在一些实施例中，可以随着包围掩模层周围的局部pH的变化来降解掩模层。在一些实施例中，可以通过光解来降解掩模层。在一些实施例中，如果掩模层是由金属或金属合金产生的，则可以通过对掩模层施加电流来降解每个掩模层。

应当理解的是，掩模层的降解速率可能不仅取决于掩模层的厚度，而且还取决于掩模层的材料构成。因此，例如，具有相同厚度但不同材料构成的两个掩模层可以基于每个掩模层的材料构成而呈现明显不同的降解速率。类似地，具有不同厚度但相同材料构成的两个掩模层可以基于每个掩模层的厚度而呈现明显不同的降解速率。应当理解的是，可以在本文中的实施例的精神和范围中利用具有独特构成和/或厚度以及因此独特降解速率的许多掩模层。

在一些实施例中，本文中所体现的掩模层可以包含附加添加剂。在一些实施例中，掩模层可以包括活性治疗剂，如抗炎剂。在一些实施例中，所述抗炎剂可以包括皮质类固醇，如地塞米松。在一些实施例中，所述抗炎剂可以包括但不限于：酮咯酸、地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、吲哚美辛、双氯芬酸、酮洛芬、吡罗昔康、米莫司咪镁等。

平坦化层

本文中所体现的平坦化层可以被配置用于在植入期间保护底层掩模层和化学传感器。本文中所体现的平坦化层可以由许多具有快速侵蚀特性的生物相容性材料和可生物降解材料产生。例如，平坦化层可以由任何数量的糖产生，包括但不限于：蔗糖、右旋糖、葡萄糖、果糖、乳糖、甘露醇、甘露糖、羟丙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、聚乙二醇(PEG)等。在一些实施例中，平坦化层可以由聚结材料(例如，可以为聚结体)制成。

一旦IMD在植入部位就位，则平坦化层可以在植入后的预定时间量内侵蚀掉。在一些实施例中，平坦化层可以被配置用于几乎瞬间降解。在一些实施例中，平坦化层可以被配置用于在50ms、75ms、100ms、250ms、500ms、750ms、1s、10s、15s、30s、45s、1min、5min、10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min、1hr、2hr、3hr、4hr、5hr、6hr、7hr、8hr、9hr、10hr、11hr或12hr内降解。在一些实施例中，平坦化层的侵蚀时间段可以独立地处于一个范围内，在所述范围中，只要上限大于下限，则前述时间中的任何时间都可以充当所述范围的上限或下限。

在一些实施例中，每个平坦化层可以为以下厚度中的任何一种厚度：50μm、75μm、100μm、200μm、250μm、300μm、400μm、500μm、1mm、2mm或3mm厚。在一些实施例中，每个平坦化层的厚度可以独立地处于一个范围内，在所述范围中，只要上限大于下限，则前述厚度中的任何厚度都可以充当所述范围的上限或下限。在一些实施例中，所述平坦化层的厚度可以在50μm至500μm之间。在一些实施例中，所述平坦化层的厚度可以在0.5mm至2mm之间。

在一些实施例中，所述平坦化层可以足够厚以覆盖具有相同或不同厚度的任何数量的掩模层。在一些实施例中，所述平坦化层可以被配置用于仅涂覆化学传感器。在其他实施例中，所述平坦化层可以被配置用于涂覆整个IMD或其上的平坦化阱。在一个或多个掩模层具有不同厚度的实施例中，应当理解的是，在布置在掩模层表面上的区域中，平坦化层的厚度将类似地发生变化。

传感器操作状态和校准

在一些实施例中，在植入之前，可以用具有感兴趣的生理分析物的溶液以已知的浓度(以高于生理浓度、以生理浓度或以低于生理浓度)来渗透每个化学传感器的每个感测元件。以下更全面地描述了适用于本文中的化学传感器的各种生理分析物。

虽然不旨在被理论束缚，如果用分析物的非生理浓度(生理上不可能在患者身上自然发生的比生理的大的多或比生理的小得多的值)渗透感测元件(在植入之前)，则评定何时感测元件开始上报生理上可能的浓度，允许做出何时传感器已经暴露的决定(因为部分暴露允许扩散以使感测元件中的分析物浓度与周围组织相等)。

例如，本文中所体现的一个或多个化学传感器可以包括由具有大约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30mM或更多钾(或在任何前述之间的范围内下降的钾的浓度)的溶液渗透的感测元件，以上全部的浓度都在钾的正常生理范围之上。生理钾浓度可以通常在大约从3.5mM至5.0mM的范围中。在大多数情况下，10mM(例如)以上的钾浓度在生理上不可能存在于血液、间隙液或血清中。

在一些实施例中，在植入之前，可以用包含干扰感测元件的光学感测的光学染料(或吸收一个或多个波长的光的其他可扩散化合物)的溶液来渗透每个化学传感器的每个感测元件。可以根据期望干扰的特定波长来选择光学染料。示例性光学染料可以包括生物相容性的那些。光学染料可以包括但不限于：花青、吲哚菁、荧光素、cytate、cybesin等。当传感器变为部分暴露时，则此光学染料可以扩散到感测元件之外，并且因此将停止干扰感测元件的光学感测。因此，在这些类型的实施例中，感测到缺少来自光学染料的干扰可以用作感测元件已经变为部分暴露的指示。

完全密封的传感器

与体内环境完全密封的传感器元件(如果被用光学激励设备或组件询问)将指示与最初与传感器元件一起放置到阱中的溶液中的分析物的任何已知浓度相匹配的浓度。密封传感器将不会反映体内环境中植入设备周围的分析物的实际浓度，其也将不会反映这些实际浓度的变化。因此，在一些实施例中，这些密封传感器可以作为对照(因为浓度值是已知的)或作为测试被周期性地询问以查看掩模层是否已经侵蚀到足以开始允许分析物进入和离开感测元件的一些扩散。在包括平坦化层的实施例中，平坦化还可以(尽管时间很短)有助于化学传感器的完全密封。

部分暴露的传感器

当掩模层侵蚀掉时，会出现扩散路径打开的点，这将允许扩散发生，并且在现在部分暴露的传感器元件中的分析物浓度将逐渐与植入设备周围的组织中的钾的量相匹配。因此，由部分暴露的传感器上报的浓度值可以反映实际生理值。

然而，如果掩模层仍然部分地阻挡传感器，则扩散将受限制，并且响应时间将比不被掩模层部分阻挡(例如，完全暴露)的其他形式的类似化学传感器慢。在包括平坦化层的实施例中，平坦化还可以(尽管时间很短)有助于化学传感器的部分暴露。

完全暴露的传感器

在一些实施例中，当IMD被植入到人体中时，没有被掩模层和/或平坦化层保护的任何化学传感器可以在植入时基本上立即被激活。通过分析物进入和离开传感器元件的被动扩散，在未掩蔽的传感器元件中的分析物浓度将很快与在植入设备周围的组织中的钾的量匹配，并且提供反映设备植入到的组织中的分析物浓度的浓度读数。

进一步地，由于进入和离开传感器元件的扩散不被阻塞，因此响应时间(例如，传感器反映在体内环境中已经发生的分析物的浓度变化所花费的时间)与部分阻挡的化学传感器相比将相对较快。

以下表1中总结了处于这三种不同功能状态下的传感器的一些关键方面。

*应当理解的是，K+仅是分析物的一个示例，并且本文中设想了多种不同的分析物；进一步地，7.0mM只是一种示例性浓度，并且本文中设想了分析物的多种不同的特定浓度。

在依赖于由特定化学传感器产生的浓度数据之前，植入医疗设备(或与植入医疗设备通信的另一设备)可以对数据进行评估以判定传感器是否完全暴露。在一些实施例中，植入医疗设备可以包括检测器单元，所述检测器单元包括处理器(如微处理器、微控制器、专用集成电路等)，并且所述检测器单元可以被配置用于监测至少第一化学传感器和第二化学传感器的操作状态。

在一些实施例中，所述检测器单元被配置用于将所述第一化学传感器的所述操作状态与所述第二化学传感器的所述操作状态进行比较。在一些实施例中，所述检测器单元被配置用于周期性地评估所述第二化学传感器状态以监测所述分析物的所感测到的浓度从而评定所述第一可生物降解掩模层的侵蚀状态。在一些实施例中，所述检测器单元被配置用于计算所述第一传感器的响应时间和所述第二传感器的响应时间，并且对所述两个响应时间进行比较。在一些实施例中，当由所述第二化学传感器状态感测到的所述分析物的浓度下降至生理水平并且所述第二传感器的所述响应时间在所述第二传感器的所述响应时间的某个阈值以内时，所述检测器确定所述第二传感器准备好供活跃使用(例如，可以使用和依赖于由此产生的数据)。例如，当第二传感器的响应时间在第一传感器(或之前活跃的传感器)的响应时间的100％、80％、60％、40％、30％、20％、10％内或更少。在一些实施例中，检测器单元被配置用于当确定另一化学传感器(或第二化学传感器)准备好供活跃使用时禁用第一化学传感器(或之前使用的化学传感器)。禁用可以包括各种步骤，如不再激活禁用的化学传感器的光学激励器件或组件以及丢弃由禁用的化学传感器产生的数据中的一项或多项。

在一些实施例中，可以通过选择性地激活化学传感器的光学激励组件和检测组件并记录那个化学传感器的输出来周期性地监测掩模层的降解过程。在一些实施例中，跟踪特定化学传感器随时间变化的响应时间可以用于预测特定化学传感器何时能够完全激活。例如，如果已经观察到特定化学传感器的响应时间每天下降一定量或百分比，并且其当前的响应时间是与之前依赖的化学传感器不同的某个固定值或百分比，则这两个化学传感器的响应时间变得大约相等的时间量可以通过假设随时间呈线性或非线性变化的外推法来估计。

应当理解的是，如果在任何时间化学传感器上报大于分析物溶液的原始浓度(假设传感器完全密封)或完全在生理范围之外(假设传感器完全暴露)的信号，则可以对那个传感器进行标记以进行进一步分析，或者可以将其禁用或去激活，其他干预等。

在一些实施例中，生理分析物的绝对值可以用于校准或以其他形式测试从由化学传感器产生的数据导出的浓度值的准确度。例如，可以大约在化学传感器预计要完全暴露或在此之后的时间从患者收集血液样本。如通过血液样本的体外分析确定的生理分析物的浓度然后可以与如由特定化学传感器上报的那个分析物的浓度进行比较。如果这些值匹配，则可以假设化学传感器是准确的并且可以依赖，假设其响应时间也与之前的传感器相同。然而，如果这些值不匹配并且此差异是稳定的，则可以假设所述传感器可能需要校准和/或调整。在另一示例中，如由之前校准的以及准确的化学传感器上报的分析物浓度可以单独使用或结合从血液样本分析获得的数据使用以提供生理分析物的绝对值。

在一些实施例中，IMD可被配置用于在一个或多个化学传感器稳定地上报比预期更高或更低的生理分析物浓度时执行自动化化学传感器错误校正程序。例如，化学传感器可能达到完全正常的响应时间(例如，与之前活跃的其他传感器相比较)，但是由那个化学传感器上报的分析物的浓度保持高于或低于预期或根据经验确定的生理水平。在这种情况下，可以由IMD触发阶跃变化错误校正程序或类似的误差校正程序。在一些实施例中，IMD可以触发警报以指示患者必须到医疗诊所进行血液抽取，以便出于校准或误差校正的目的而将生理分析物的绝对值与由化学传感器上报的值进行比较。在一些实施例中，如果已经确定之前的化学传感器是最近校准的并且准确地上报生理分析物的浓度，则IMD可以使用来自之前的化学传感器的数据以用于误差校正。在各实施例中，可以通过施加偏移来校正可疑化学传感器，以使得化学传感器上报如在血液样本分析期间获得的或者如从之前的化学传感器获得的值。

化学传感器

本文中的化学传感器可以是各种类型。在一些实施例中，对分析物的生理浓度进行直接感测。在其他实施例中，对分析物的生理浓度进行间接感测。通过示例的方式，可感测特定分析物的代谢物，而非特定分析物自身。在其他实施例中，可以化学方式将分析物转换成另一种形式以使得检测过程更加容易。通过示例的方式，酶可用于将分析物转换成更易于检测的另一种化合物。例如，将肌酸酐水解成氨和N-甲基海因可通过肌酸酐脱亚氨酶来催化，并且所产生的氨可由化学传感器进行检测。在一些实施例中，本文中的化学传感器可包括至少两个功能元件：接收器和换能器。将认识到的是，还可包括其他元件。化学传感器的接收器可将化学信息转变为可由换能器测量的能量或信号的形式。换能器可转变和/或输送携带化学信息的能量或信号以便提供有用的分析信号。

化学传感器可包括利用光学现象或特性的变化的光学设备，所述光学现象或特性是分析物与所述传感器的接收器部分进行交互的结果。这种光学特性可包括：吸收度，由分析物自身的吸收性或由与某种合适的指示剂进行反应引起；反射率，使用身体成分、组织、或流体或者使用固定化指示剂；发光性，基于对通过在接收器系统中的化学反应发出的光的强度的测量；荧光性，被测量作为由荧光的照射或选择性淬灭引起的积极发射效应；折射率，被测量作为溶液组合物的变化结果，在一些情况下包括表面等离子体子共振效应；光热效应，基于对由光吸收引起的热效应的测量；光散射；等。在一些实施例中，光化学传感器可包括光极。

化学传感器还可包括电化学设备，所述电化学设备将分析物与电极之间的电化学交互效应转变为有用的信号。这种传感器可包括伏安型传感器，包括电流型设备。还包括基于化学惰性电极、化学活性电极和修改电极的传感器。还包括具有且不具有(电偶传感器)电流源的传感器。传感器还可包括电位传感器，其中，针对参考电极来测量指示电极(离子选择性电极、氧化还原电极、金属氧化物电极等)的电势。传感器可包括化学敏感场效应晶体管(CHEMFET)，其中，分析物与活性涂层之间的交互效应被转变为源漏电流的变化。传感器可包括电位固体电解质气体传感器。

化学传感器还可包括基于测量的电气设备，其中，不发生电化学过程，但是信号由与分析物进行交互引起的电气特性变化产生。这种传感器还包括基于分析物气体成分的可逆氧化还原过程的金属氧化物半导体传感器、基于形成电荷传递络合物的有机半导体传感器(其修改电荷载流子密度)、电解导电率传感器、以及电导率传感器。

化学传感器还可包括质量敏感型设备，所述质量敏感型设备将在经特殊修改的表面处的质量变化转变为支撑材料的特性变化。质量变化可由分析物聚结引起。这种传感器可包括：压电设备，所述压电设备基于对石英振荡板的(由在振荡器处吸附分析物的质量引起的)频率变化的测量；以及表面声波设备，所述表面声波设备取决于对所生成的声波的(受分析物的一定质量的沉积的影响)传播速度的修改。

化学传感器还可包括基于正在分析的气体的顺磁特性的变化的磁设备。化学传感器还可包括基于对涉及分析物的特定化学反应或吸附的热效应的测量的测温设备。

在光化学传感器的操作的一个示例中，来自体内环境的感兴趣分析物可扩散到化学感测元件中，从而引起化学感测元件的光学性能的可检测变化。光可由光学激励设备或发射器(诸如LED或类似的设备)生成，并且可穿过光学窗口并进入化学感测元件中。光然后可成比例地优先从化学感测元件反射或者由化学感测元件重新发射至所感测的分析物并且在由光检测设备或接收器(诸如电荷耦合设备(CCD)、光电二极管、结型场效应晶体管(JFET)类型的光学传感器、互补金属氧化物半导体(CMOS)类型的光学传感器)接收之前返回通过光学窗口。在美国专利申请号No.7,809,441中更详细地描述了示例性化学传感器的各方面，所述美国专利的内容通过引用以其全文结合在此。在光化学传感器的操作的另一示例中，可直接分析体内的组织或流体的光学特性。通过示例的方式，光可由光学激励设备生成，所述光学激励设备可被递送至体内的成分、组织或流体，并且光检测设备可用于感测与所述成分、组织或流体对接的光的光学特性。

离子选择传感器

根据本文中的实施例，(多个)感测元件可以包括一个或多个离子选择性传感器。离子性选择传感器可以依赖于表面现象或者依赖于在相的主体内的浓度变化。离子选择性传感器可以包括光学传感器(包括非载体光学传感器和基于载体的光学传感器)以及离子选择性电极(ISE)。在一些实施例中，离子选择性传感器是荧光测定的，并且可以包括络合部分和荧光部分。荧光测定离子选择性传感器可以基于分析物与络合部分的络合而呈现不同的荧光强度。在一些实施例中，离子选择性传感器可以是比色的，并且可以包括络合部分和比色部分。比色离子选择性传感器可以基于分析物与络合部分的络合而呈现不同的吸光率。

在一些实施例中，离子选择性传感器包括非载体或基于载体的荧光或比色离子载体组合物，所述组合物包括用于可逆地结合待分析离子的络合部分、以及随着络合剂结合或释放离子而改变其光学特性的荧光或比色部分。本发明的络合剂可以可选地附加被选择用于赋予对制定离子感测组合物有用的期望特性的一个或多个有机取代基。通过示例的方式，可以选择这些取代基以使络合剂相对于浸取到待感测的溶液中稳定，例如，通过结合疏水的或聚合的尾部或通过提供用于将络合剂共价连接至离子选择性传感器内的聚合物载体的装置。

在一些实施例中，感测元件可以包括如离子载体或荧光载体的离子选择传感器。与本文中的实施例一起使用的适当离子载体可以包括但不限于：钠专用离子载体、钾专用离子载体、钙专用离子载体、镁专用离子载体和锂专用离子载体。与本文中的实施例一起使用的适当荧光载体可以包括但不限于：锂专用荧光载体、钠专用荧光载体和钾专用荧光载体。

在共同转让的美国专利号7,809,441中公开了示例性离子选择性传感器及其使用方法，所述美国专利的内容通过引用以其全文结合在此。

光学激励组件和检测组件

在一些实施例中，光学激励组件312可以包括固态光源，诸如GaAs、GaAlAs、GaAlAsP、GaAlP、GaAsP、GaP、GaN、InGaAlP、InGaN、ZnSe或SiC发光二极管或激光二极管的，所述固态光源在最大吸收波长处或附近激励(多个)感测元件足以发射返回信号的时间。然而，应当理解的是，在一些实施例中，最大吸收/反射波长根据比色传感器中的浓度而发生变化。

在一些实施例中，光学激励组件312可以包括其他发光部件，所述其他发光部件包括白炽部件。在一些实施例中，光学激励组件312可以包括波导。光学激励组件312还可以包括一个或多个带通滤波器、高通滤波器、低通滤波器、防反射元件和/或聚焦光学器件。

在一些实施例中，光学激励组件312可以包括具有带通滤波器的多个LED，LED滤波器组合中的每一个以不同的中心频率发射。根据各实施例，LED可以以不同的中心频率进行操作，在测量期间连续地打开和关闭，照亮(多个)感测元件。由于多个不同的中心频率测量是连续进行的，因此在一些实施例中可以使用单个未经滤波的检测器。然而，在一些实施例中，多色源可以与各自都被带通滤波至特定的中心频率的多个检测器一起使用。

(多个)感测元件可以包括一种或多种类型的指示器珠，所述指示器珠在其中嵌入各种类型的离子选择性传感器。感兴趣的生理分析物可以扩散进入和离开(多个)感测元件，并且与离子选择性传感器结合以产生荧光或比色响应。参考分析物可以类似地扩散进入和离开(多个)感测元件并充当对照样本。以下更全面地描述了示例性离子选择性传感器。

光学检测组件314可以被配置用于从(多个)感测元件接收光。在实施例中，光学检测组件314可以包括用于接收光的部件。通过示例的方式，在一些实施例中，光学检测组件314可以包括电荷耦合器件(CCD)。在其他实施例中，光学检测组件314可以包括光电二极管、结型场效应晶体管(JFET)类型的光学传感器、或互补金属氧化物半导体(CMOS)的光学传感器。在一些实施例中，光学检测组件314可以包括包括光学感测部件阵列。在一些实施例中，光学检测组件314可以包括波导。光学检测组件314还可以包括一个或多个带通滤波器和/或聚焦光学器件。在一些实施例中，光学检测组件314可以包括一个或多个光电二极管检测器，每个光电二极管检测器具有被调谐至特定波长范围的光学带通滤波器。

本文中所体现的光学激励组件和检测组件可以使用将来自光源的激励光引导至一个或多个感测元件或同时地引导至(多个)感测元件和参考通道的分叉光纤进行集成。返回光纤可以将来自(多个)感测元件和参考通道的发射信号引导至一个或多个光学检测组件314以用于由处理器(如微处理器)进行分析。在一些实施例中，光学激励组件和光学检测组件使用分光器组件和光学聚焦透镜进行集成，所述光学聚焦透镜将来自光源的激励光引导至感测元件并且将来自感测元件的发射光或反射光引导至光学检测器以用于由处理器进行分析。

离子渗透性聚合物基质材料

如上文所引用的，在一些实施例中，分析物窗口308和每个感测元件的外部阻挡层404可以由离子渗透性聚合物基质材料形成。用作离子渗透性聚合物基质材料的适当聚合物包括但不限于形成水凝胶的聚合物。本文中的水凝胶可以包括均聚水凝胶，共聚水凝胶和多聚物互穿聚合物水凝胶。本文中的水凝胶具体地可以包括非离子水凝胶。在一些实施例中，本文中的水凝胶可以由各种单体或大分子单体的聚合来制备，所述大分子单体包括甲基丙烯酸2-羟乙基酯(HEMA)、甲基丙烯酸2-羟丙酯(HPMA)、丙烯酰胺、丙烯酸、N-异丙基丙烯酰胺(NIPAm)、甲氧基聚乙二醇单丙烯酸酯(PEGMA)等中的一项或多项。在一些实施例中，聚合物可以包括但不限于聚甲基丙烯酸羟乙酯(聚HEMA)、纤维素、聚乙烯醇、葡聚糖、聚丙烯酰胺、聚羟基烷基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物和共聚物。在一些实施例中，本文中所描述的与离子渗透性聚合物基质材料一起使用的适当聚合物包括透明的那些聚合物。

生理分析物

可以根据本文中的实施例的化学传感器来进行测量的生理分析物的示例可以包括但不限于电解质、激素、蛋白质、糖、代谢物等。

本文中的化学传感器可以涉及特定的分析物或者多种不同的分析物。在实施例中，所感测的分析物是与心脏健康相关的一种或多种分析物。在实施例中，所感测的分析物是指示肾脏健康的一种或多种分析物。所感测的分析物可以是离子或非离子。所感测的分析物可以是阳离子或阴离子。可感测的分析物的具体示例包括：乙酸(醋酸盐)、丙烯三甲酸(乌头酸)、氨盐基、血尿素氮(BUN)、B型钠尿肽(BNP)、溴酸盐、钙、二氧化碳、心肌特异性肌钙蛋白、氯化物、胆碱、柠檬酸(柠檬酸盐)、皮质醇、铜、肌酸酐、肌酸激酶、氟化物、甲酸(甲酸盐)、葡萄糖、水合氢离子、异柠檬酸、乳酸(乳酸盐)、锂、镁、顺丁烯二酸(马来酸)、丙二酸(丙二酸盐)、肌红蛋白、硝酸盐、一氧化氮、草酸(草酸盐)、氧气、磷酸盐、酞酸盐、钾、丙酮酸(丙酮酸盐)、亚硒酸盐、硫酸盐、尿素、尿酸、以及锌。通过此方法所感测的无机阳离子包括但不限于水合氢离子、锂离子、钠离子、钾离子、镁离子、钙离子、银离子、锌离子、汞离子、铅离子以及铵离子。通过此方法所感测的无机阴离子包括但不限于碳酸盐阴离子、硝酸根阴离子、亚硫酸盐阴离子、氯阴离子以及碘阴离子。通过此方法所感测的有机阳离子包括但不限于去甲麻黄碱、麻黄碱、安非他明、普鲁卡因、丙胺卡因、利多卡因、布比卡因、利诺卡因、肌酸酐以及鱼精蛋白。通过此方法所感测的有机阴离子包括但不限于水杨酸盐、酞酸盐、马来酸盐以及肝素。通过此方法所感测的神经分析物包括但不限于氨、乙醇以及有机胺。在实施例中，可感测的离子包括钾、钠、氯化物、钙以及水合氢(pH)。在具体实施例中，对钠和钾两者的浓度进行测量。在另一实施例中，对镁和钾两者的浓度进行测量。

在一些实施例中，所述分析物具体地可包括钠离子、镁离子、氯离子、钙离子、碳酸根离子、磷酸盐离子、硫酸盐离子、胰岛素、醛固酮、肌钙蛋白、葡萄糖、肌酸酐和BNP中的一项或多项。

在一些实施例中，所述分析物具体地可包括氧分压(PaO₂)、二氧化碳分压(PaCO₂)和氧饱和(O₂Sat)中的一项或多项。

本文中所描述的实施例不旨在是排他性的或将本发明限制为以下详细说明中所公开的精确形式。而是，这些实施例被选择和描述成使得本领域技术人员可以了解和明白这些原理和实践。因此，虽然已经参考各种具体和优选的实施例和技术描述了多个方面，应当理解的是，在保持在本文中的精神和范围内的同时可以进行许多变化和修改。

应注意的是，如在本说明书和所附的权利要求中所使用的，除非上下文以其他方式清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一个(an)”以及“所述(the)”包括复数个提及的对象。因此，例如，引用一种包含“一种化合物”的组合物包括两种或更多种化合物。还应注意，术语“或者”总体上所使用的意义包括“和/或”，除非内容另外明确指明。

还应当注意的是，作为在本说明书中以及随附的权利要求书中所使用的短语“配置的”描述一个被构造或配置以进行一个特定的任务或采取一个特定的构型的系统、装置、或其他结构。所述短语“配置的”可以与其他类似短语(如“安排且配置的”、“构造且安排的”、“构造的”、“制造且安排的”等等互换地使用。

本说明书中的所有公开和专利申请均指示本发明所涉及的领域的普通技术人员的水平。所有公开和专利申请在此均通过引用并入，其程度就如同每一篇单独的公开或专利申请案具体并且单独地表明为通过引用并入。

Claims

1.一种可植入医疗设备，包括：

衬底，所述衬底限定多个阱；

第一化学传感器和第二化学传感器，布置在所述衬底的单独阱内；所述第一化学传感器和所述第二化学传感器被配置用于检测一种或多种分析物；

第一可生物降解掩模层，布置在所述第二化学传感器上方并且密封所述第二化学传感器，所述第一可生物降解掩模层包括

第一材料，所述第一材料具有第一侵蚀速率；以及

保护性平坦化层，所述保护性平坦化层布置在所述第一化学传感器和所述第二化学传感器中的至少一个的上方，从而使得所述医疗设备在所述第一传感器上方的最外层表面与所述医疗设备在所述第二传感器上方的最外层表面平齐；所述平坦化层包括

第二材料，所述第二材料具有比所述第一可生物降解掩模层的所述侵蚀速率更快的侵蚀速率。

2.如权利要求1和3-10中任一项所述的可植入医疗设备，所述第一化学传感器和第二化学传感器中的每一者包括感测元件以及布置在所述感测元件的顶部上的分析物窗口。

3.如权利要求1-2和4-10中任一项所述的可植入医疗设备，进一步包括：溶液，所述溶液具有比所述第二化学传感器被配置用于检测的一种或多种分析物更高的生理浓度，其中，所述溶液渗透所述第二化学传感器并且由所述第一可生物降解掩模层密封在其中。

4.如权利要求1-3和5-10中任一项所述的可植入医疗设备，进一步包括包含光学染料的溶液，其中，所述溶液渗透所述第二化学传感器并且由所述第一可生物降解掩模层密封在其中。

5.如权利要求1-4和6-10中任一项所述的可植入医疗设备，进一步包括：第三化学传感器，其中，第二可生物降解掩模层布置在所述第三化学传感器的上方，所述第二可生物降解掩模层包括侵蚀速率不同于所述第一可生物降解掩模层的所述侵蚀速率的第三材料。

6.如权利要求1-5和7-10中任一项所述的可植入医疗设备，进一步包括：第三化学传感器，其中，第二可生物降解掩模层布置在所述第三化学传感器的上方，其中，所述第二可生物降解掩模层比所述第一可生物降解掩模层更厚。

7.如权利要求1-6和8-10中任一项所述的可植入医疗设备，所述第一和第二可生物降解掩模层包括以下各项中的一项或多项：聚乳酸(PLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚-D,L-丙交酯(PDLA)、聚乙交酯、聚羟基链烷酸酯、多羟基醛或聚碳酸酯。

8.如权利要求1-7和9-10中任一项所述的可植入医疗设备，所述分析物窗口包括亲水聚合物。

9.如权利要求1-8和10中任一项所述的可植入医疗设备，所述分析物窗口包括聚甲基丙烯酸羟乙酯(聚HEMA)。

10.如权利要求1-9中任一项所述的可植入医疗设备，所述平坦化层包括从由以下各项组成的组中选择的材料：聚结材料、糖、羟丙基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

11.一种可植入医疗设备，包括：

衬底，所述衬底限定多个阱；

第一化学传感器和第二化学传感器，布置在所述衬底的单独阱内；所述第一化学传感器和所述第二化学传感器被配置用于检测一种或多种分析物，所述第一化学传感器和第二化学传感器中的每一者包括感测元件；

第一材料，所述第一材料具有第一侵蚀速率；以及

第二材料，所述第二材料具有比所述第一可生物降解掩模层的所述侵蚀速率更快的侵蚀速率；以及

检测器单元，包括处理器，所述检测器单元被配置用于监测所述至少第一化学传感器和第二化学传感器的操作状态。

12.如权利要求11和13-15中任一项所述的可植入医疗设备，其中，所述第一化学传感器被配置为在植入之后立即处于活跃状态，并且所述第二化学传感器被配置为在植入之后立即处于非活跃状态。

13.如权利要求11-12和14-15中任一项所述的可植入医疗设备，其中，所述检测器单元被配置用于将所述第一化学传感器的所述操作状态与所述第二化学传感器的所述操作状态进行比较。

14.如权利要求11-13和15中任一项所述的可植入医疗设备，其中，所述检测器单元被配置用于周期性地评估所述第二化学传感器状态以监测所述分析物的所感测到的浓度从而评定所述第一可生物降解掩模层的侵蚀状态。

15.如权利要求11-14中任一项所述的可植入医疗设备，其中，所述检测器单元被配置用于计算所述第一传感器的响应时间和所述第二传感器的响应时间，并且对所述两个响应时间进行比较。

16.一种可植入医疗设备，包括：

衬底，所述衬底限定多个阱；

第一材料，所述第一材料具有第一侵蚀速率；以及

17.如权利要求16所述的可植入医疗设备，所述第一化学传感器和第二化学传感器中的每一者包括感测元件以及布置在所述感测元件的顶部上的分析物窗口。

18.如权利要求16所述的可植入医疗设备，其中，所述第一传感器在所述保护性平坦化层侵蚀之后变得暴露于体内环境下，但是所述第二传感器由于所述第一可生物降解掩模层而保持与所述体内环境隔离。

19.如权利要求16所述的可植入医疗设备，其中，所述第一化学传感器被配置为在将所述可植入医疗设备植入到患者中之后比所述第二化学传感器活跃得更快。

20.如权利要求16所述的可植入医疗设备，进一步包括：溶液，所述溶液具有比所述第二化学传感器被配置用于检测的一种或多种分析物更高的生理浓度，其中，所述溶液渗透所述第二化学传感器并且由所述第一可生物降解掩模层密封在其中。

21.如权利要求16所述的可植入医疗设备，进一步包括包含光学染料的溶液，其中，所述溶液渗透所述第二化学传感器并且由所述第一可生物降解掩模层密封在其中。

22.如权利要求16所述的可植入医疗设备，进一步包括：第三化学传感器，其中，第二可生物降解掩模层布置在所述第三化学传感器的上方，所述第二可生物降解掩模层包括侵蚀速率不同于所述第一可生物降解掩模层的所述侵蚀速率的第三材料。

23.如权利要求22所述的可植入医疗设备，其中，所述第一可生物降解掩模层的所述侵蚀速率比所述第二可生物降解掩模层的所述侵蚀速率更快。

24.如权利要求16所述的可植入医疗设备，进一步包括：第三化学传感器，其中，第二可生物降解掩模层布置在所述第三化学传感器的上方，其中，所述第二可生物降解掩模层比所述第一可生物降解掩模层更厚。

25.如权利要求22所述的可植入医疗设备，所述第一和第二可生物降解掩模层包括以下各项中的一项或多项：聚乳酸(PLA)、聚L-乳酸(PLLA)、聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)、聚-D,L-丙交酯(PDLA)、聚乙交酯、聚羟基链烷酸酯、多羟基醛或聚碳酸酯。

26.如权利要求17所述的可植入医疗设备，所述分析物窗口包括亲水聚合物。

27.如权利要求17所述的可植入医疗设备，所述分析物窗口包括聚甲基丙烯酸羟乙酯(聚HEMA)。

28.如权利要求16所述的可植入医疗设备，所述平坦化层包括从由以下各项组成的组中选择的材料：聚结材料、糖、羟丙基乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。

29.一种可植入医疗设备，包括：

衬底，所述衬底限定多个阱；

第一材料，所述第一材料具有第一侵蚀速率；以及

30.如权利要求29所述的可植入医疗设备，其中，所述第一化学传感器被配置为在植入之后立即处于活跃状态，并且所述第二化学传感器被配置为在植入之后立即处于非活跃状态。

31.如权利要求29所述的可植入医疗设备，其中，所述检测器单元被配置用于将所述第一化学传感器的所述操作状态与所述第二化学传感器的所述操作状态进行比较。

32.如权利要求29所述的可植入医疗设备，其中，所述检测器单元被配置用于周期性地评估所述第二化学传感器状态以监测所述分析物的所感测到的浓度从而评定所述第一可生物降解掩模层的侵蚀状态。

33.如权利要求29所述的可植入医疗设备，其中，所述检测器单元被配置用于计算所述第一传感器的响应时间和所述第二传感器的响应时间，并且对所述两个响应时间进行比较。

34.如权利要求29所述的可植入医疗设备，其中，当由所述第二化学传感器状态感测到的所述分析物的浓度下降至生理水平并且所述第二传感器的所述响应时间在所述第二传感器的所述响应时间的5％以内时，所述检测器确定所述第二传感器准备好供活跃使用。

35.如权利要求29所述的可植入医疗设备，其中，所述检测器单元被配置用于：当确定所述第二化学传感器准备好供活跃使用并且由所述可植入医疗设备确定所述第二化学传感器准备好供活跃使用或由所述可植入医疗设备从外部源接收到所述决定时，禁用所述第一化学传感器。