CN108852368B - 氧传感器 - Google Patents
氧传感器 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108852368B CN108852368B CN201810435907.9A CN201810435907A CN108852368B CN 108852368 B CN108852368 B CN 108852368B CN 201810435907 A CN201810435907 A CN 201810435907A CN 108852368 B CN108852368 B CN 108852368B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- sensor
- oxidase
- tissue
- polymer
- oxygen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 title claims abstract description 59
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 title claims abstract description 55
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 54
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 93
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 49
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000012491 analyte Substances 0.000 claims description 26
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000005284 excitation Effects 0.000 claims description 17
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 claims description 15
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 claims description 15
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 claims description 15
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 14
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 claims description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 5
- 108010015428 Bilirubin oxidase Proteins 0.000 claims description 3
- 101710106745 Histamine oxidase Proteins 0.000 claims description 3
- 108010073450 Lactate 2-monooxygenase Proteins 0.000 claims description 3
- 108010042687 Pyruvate Oxidase Proteins 0.000 claims description 3
- 238000000695 excitation spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 claims 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 53
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- -1 Palladium porphyrins Chemical class 0.000 description 25
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 20
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 17
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 16
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 15
- 230000004044 response Effects 0.000 description 14
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 description 13
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 13
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 12
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 10
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 10
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 10
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 10
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCOCCOC(=O)C(C)=C LTHJXDSHSVNJKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 8
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 8
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 238000010560 atom transfer radical polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 6
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 6
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- KWVGIHKZDCUPEU-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-2-phenylacetophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)(OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 KWVGIHKZDCUPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QRIMLDXJAPZHJE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC(O)CO QRIMLDXJAPZHJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 4
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium peroxydisulfate Substances [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)OOS([O-])=O VAZSKTXWXKYQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 3
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 3
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000000287 tissue oxygenation Effects 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- OLQFXOWPTQTLDP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCO OLQFXOWPTQTLDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWSSEYVMGDIFMH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethoxy]ethoxy]ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCOCCOCCOC(=O)C(C)=C HWSSEYVMGDIFMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSHISXQEKIKSGC-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl 2-methylprop-2-enoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(=C)C(=O)OCCN XSHISXQEKIKSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTELLNMUWNJXMQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=C.OC(=O)C=C.OC(=O)C=C.CCC(CO)(CO)CO GTELLNMUWNJXMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLOADVWGNGAZCW-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-23H-porphyrin-2,18,20,21-tetracarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1C(N2C(O)=O)=C(C(O)=O)C(=N3)C(C(=O)O)=CC3=CC(N3)=CC=C3C=C(N=3)C=CC=3C=C2C=1C1=CC=CC=C1 WLOADVWGNGAZCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004934 Dacron® Polymers 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006392 deoxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000004386 diacrylate group Chemical group 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxypropyl)-2-methylprop-2-enamide Chemical compound CC(O)CNC(=O)C(C)=C OKPYIWASQZGASP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 2
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 2
- 238000010405 reoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJBRXNRKYAWTBL-UHFFFAOYSA-N 1-nitrocyclohexene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CCCCC1 DJBRXNRKYAWTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCCN QLIBJPGWWSHWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFBOZXPHJNPMOX-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;oxepan-2-one Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O.O=C1CCCCCO1 QFBOZXPHJNPMOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 25,26,27,28-tetrazahexacyclo[16.6.1.13,6.18,11.113,16.019,24]octacosa-1(25),2,4,6,8(27),9,11,13,15,17,19,21,23-tridecaene Chemical class N1C(C=C2C3=CC=CC=C3C(C=C3NC(=C4)C=C3)=N2)=CC=C1C=C1C=CC4=N1 MHIITNFQDPFSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDUMDVQUCBCEY-UHFFFAOYSA-N 4-[10,15,20-tris(4-carboxyphenyl)-21,23-dihydroporphyrin-5-yl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)c1ccc(cc1)-c1c2ccc(n2)c(-c2ccc(cc2)C(O)=O)c2ccc([nH]2)c(-c2ccc(cc2)C(O)=O)c2ccc(n2)c(-c2ccc(cc2)C(O)=O)c2ccc1[nH]2 HHDUMDVQUCBCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLLVZDVNHNWSDS-UHFFFAOYSA-N 4-methylidene-3,5-dioxabicyclo[5.2.2]undeca-1(9),7,10-triene-2,6-dione Chemical compound C1(C2=CC=C(C(=O)OC(=C)O1)C=C2)=O LLLVZDVNHNWSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012114 Alexa Fluor 647 Substances 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- DIRSKSKURXPIEU-UHFFFAOYSA-N CCC(C#N)[N+]#[C-] Chemical compound CCC(C#N)[N+]#[C-] DIRSKSKURXPIEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 108010062580 Concanavalin A Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 1
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 208000005422 Foreign-Body reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 102000009890 Osteonectin Human genes 0.000 description 1
- 108010077077 Osteonectin Proteins 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010539 anionic addition polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 210000000617 arm Anatomy 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 230000008081 blood perfusion Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N carbosulfan Chemical compound CCCCN(CCCC)SN(C)C(=O)OC1=CC=CC2=C1OC(C)(C)C2 JLQUFIHWVLZVTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010538 cationic polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000001506 fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N methyl 4-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C=O)C=C1 FEIOASZZURHTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C=C QNILTEGFHQSKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N para-Acetoxybenzaldehyde Natural products CC(=O)OC1=CC=C(C=O)C=C1 SEVSMVUOKAMPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000006444 vascular growth Effects 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0036—Porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
- A61B5/14551—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters for measuring blood gases
- A61B5/14552—Details of sensors specially adapted therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
- A61B5/14532—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring glucose, e.g. by tissue impedance measurement
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0054—Macromolecular compounds, i.e. oligomers, polymers, dendrimers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0073—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form semi-solid, gel, hydrogel, ointment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic System compounds of the platinum group
- C07F15/006—Palladium compounds
- C07F15/0066—Palladium compounds without a metal-carbon linkage
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K11/00—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials
- C09K11/06—Luminescent, e.g. electroluminescent, chemiluminescent materials containing organic luminescent materials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/54—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving glucose or galactose
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/483—Physical analysis of biological material
- G01N33/497—Physical analysis of biological material of gaseous biological material, e.g. breath
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B2503/00—Evaluating a particular growth phase or type of persons or animals
- A61B2503/40—Animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09K—MATERIALS FOR MISCELLANEOUS APPLICATIONS, NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE
- C09K2211/00—Chemical nature of organic luminescent or tenebrescent compounds
- C09K2211/18—Metal complexes
- C09K2211/185—Metal complexes of the platinum group, i.e. Os, Ir, Pt, Ru, Rh or Pd
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
- G01N2333/902—Oxidoreductases (1.)
- G01N2333/904—Oxidoreductases (1.) acting on CHOH groups as donors, e.g. glucose oxidase, lactate dehydrogenase (1.1)
Abstract
提供氧传感性发光染料、聚合物和传感器,包括这些传感器的系统以及使用这些传感器的方法。
Description
本申请是发明名称为“氧传感器”的中国发明专利申请No.201480015522.7的分案申请。其申请日为2014.03.13,优先权日为2013.03.14。
相关申请的交叉引用
本申请要求美国临时专利申请61/784,925,申请日为2013年3月14日,名称为“Oxygen Sensors(氧传感器)”的权益,该专利申请的全部内容以参考的方式并入本申请中。
技术领域
本公开涉及发光染料,聚合物和生物传感器领域。
背景技术
某些医疗情况中的诊断、治疗和处理需要监测疾病器官或组织中的氧浓度。例如,外周动脉疾病(PAD),其特征在于在向四肢、头部或器官输送血液的动脉中形成斑块,如果不进行治疗,可能导致下肢动脉完全堵塞,而需要进行开放分流手术或是血管内介入。每年,仅在美国有至少140,000个这样的血管再生术进行,用以恢复缺血组织的血流量。因此,确保血管再生技术期间和之后的血氧流充分恢复和维持是高度合意的。目前的监测方法是昂贵的、繁琐的、耗时的,并不能提供准确的,连续的组织氧合信息。因此,明显需要更好的长期氧组织监测系统。为了达到该目的,非侵入性和最少的使用者维护是必须的,并且在实际使用者环境中具有几天到几个月的传感器寿命是至关重要的。
这种组织中氧浓度(分压)的实时、连续测量,可以通过使用插入或植入到组织中的传感器,以及通过位于体外的装置测量由传感器所产生的信号来实现。发光为这种传感器的设计提供了一种有用的手段。发光氧传感器是基于氧对于各种化学化合物的分子发光具有猝灭效应,而这种效应能够用来测量体内的氧浓度(分压)的现象的。这种透过皮肤的视觉监测的传感器,需要具有在皮肤的近红外(NIR)光学窗口中激发和发射光谱的高度稳定的染料。这些染料的性能是能够深度植入组织的发光氧传感器的成功设计的关键。透过皮肤非侵入性的监测要求使用具有皮肤光学窗口中的激发和发射波长(大约550至1000nm)的染料来使光的散射和吸收最小化,并实现高信噪比。然而,市售的NIR染料易于光漂白。钯卟啉,例如四羧基苯基卟啉(Pd-TCPP),在NIR中具有一个非常大的斯托克斯位移和发射。然而,不幸的是它们需要绿色光激发(525nm),这种光大量被皮肤和皮下组织吸收。另外,目前可用的传感器,采用大大不同于所植入组织的机械性能的刚性材料制得,体积大且不方便,并且在植入时诱导一系列生物学事件,最终导致形成纤维囊将其从机体包裹出。
因此,直到本发明,对于提供改进稳定性的近红外发光化合物和传感器,用于在组织中尤其是在体内,氧水平的直接、快速和精确测量,在本领域存在明确的需求。
发明内容
本发明公开了一种发光染料,包括所述染料的聚合物,以及包括本发明的聚合物的传感器。
在一个实施方式中,本发明涉及式1的化合物:
其中:
M为H、Pd、Zn、Pt、Gd或Yb;
每个R1相同或不同,且独立地为C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2、C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2或COOH;
R7为C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2或C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2;
R2和R3为氢或在各种情况下,稠合成环烯基、芳基或杂芳基;
X为O或NR5;
Y为O或NH;
R5和R4独立地为H或C1-C4烷基;
每个R6相同或不同,且独立地为H或F;
n是1-10;且
m是1-300。
在另一方面,本发明涉及聚合物,其包括式1的化合物的残基作为单体重复单元。本发明所提供的聚合物可以是发光的生物相容性水凝胶。
在进一步的实施方式中,本发明涉及各种发光传感器,其包括本发明提供的用于在体内或体外的检测分析物例如氧的聚合物。该传感器可以是粉末、织物(例如伤口敷料)、缝线、针、杆、圆盘的形式或任何其他适当的形式。
在另一方面,本发明所提供的发光传感器是组织整合性的或包括组织整合性支架并在分析物存在时产生可检测的信号;并且进一步地其中,当传感器放入(例如植入)受试者的组织中时提供分析物的检测。本发明所述的组织整合性传感器能够提供对分析物的长期检测。
附图说明
图1示出了化合物2(Pd-BP)的吸收和发射光谱。得到在pHEMA水凝胶中共价结合的Pd-BP的谱图。以633nm激发,得到805nm发射,确定位移至NIR中。
图2证明了掺入pHEMA水凝胶传感器的化合物2(Pd-BP)能从组织更深处得到更明亮的信号。上述影像显示了在大鼠畜体中测量的NIR Pd-BP(A)和绿光激发Pd-TCPP(B)的皮下水凝胶植入物的光强。由于近红外激发和发射波长允许更多的光穿透进入皮肤,Pd-BP明显比TCPP更明亮,能使传感器放置更深。
图3示出了植入在小鼠脑中的pHEMA O2传感器的发光信号。
图4示出了植入在大鼠皮肤中的氧传感器的发光(170天)。光强变化作为植入深度(数据归一化到基线荧光)和组织氧浓度的函数。吸入的氧在100%到12%之间调整,在Caliper IVIS(Ex=640nm,Em=800nm)中收集每30s的图像。画出传感器周围的关注区域(ROI)并绘制数据对时间图。数据显示于图6。
图5显示组织整合性多孔水凝胶支架的SEM图像。
图6显示了Pd-BP光稳定性的测定。在PBS(pH 7.4,37℃)中的凝胶使用占空比为40%的525nm的LED照射。两者的寿命信号保持不变。
图7,面板(panel)A和B,示出了多孔组织整合性传感器(A)的响应是快速的(~30秒),而固体传感器(B)响应慢得多(甚至5分钟后没有达到平台)。固体传感器具有同样的杆状和材料组成。
图8,面板A和B,示出了Pd-BP水凝胶对O2的动态响应(A)和O2对Pd-BP的淬灭效应的Stern-Vomer图(B)。该响应是线性的,并具有良好的灵敏度和快速响应时间。
图9,面板A和B,示出了GOx/Pd-BP凝胶对葡萄糖的动态响应(A)和归一化的葡萄糖剂量-响应曲线(B)。
图10,面板A和B,示出了从O2传感器可检测的调制传感器信号(A)以及包含传感器的猪组织切片的组织学分析(B)。
图11,面板A到D,示出了固体传感器对脱氧化(0.12FIO2)和再氧化(1.00FIO2)的响应(A),在植入后7和28天时的固体传感器和周围组织样本的荧光显微照片,多孔、组织整合性传感器对脱氧化(0.12FIO2)和再氧化(1.00FIO2)的响应(C),在植入后7和28天时多孔传感器和周围组织样本的荧光显微照片(D)。
详细说明
本发明描述了用于掺入聚合物的可聚合的发光染料以及包含作为单体单元的本发明所述染料的残基的聚合物。所述染料和聚合物是有用的,例如,在传感和成像应用中,例如精确和任选的长期测量体内和体外的氧。
此外,本发明描述的是包括本发明的聚合物的传感器。传感器可以植入受试者的组织,并用于长期或短期的连续和半连续收集各种生化分析数据,任选地不使用任何类型的可植入硬件和/或酶和电化学检测方法。一方面,传感器是组织整合性的,例如允许毛细血管在紧密邻近(close proximity)传感器的所有区域中(例如,在表面和内部)生长,这导致了包括超长期的精确的分析物测量。另一方面,除了本发明的发光染料和/或聚合物之外,传感器包括氧化酶,例如,但不限于,葡萄糖氧化酶,并且作为单体单元掺入聚合物中的发光染料和/或它们的残基测量由氧化酶的耗氧量,因此,该传感器可以提供除氧以外的许多分析物的检测,例如,但不限于,葡萄糖。
本发明所提供的染料和发光聚合物的优势包括但不限于:(1)在皮肤的光学窗口的激发和发射波长(约550nm至1000nm)允许检测在组织或器官深处的分析物;(2)高信噪比;(3)大的斯托克斯位移和发射;(4)光稳定性,例如,染料和/或聚合物不发生快速光致漂白。
本发明所述的传感器的优点包括但不限于:(1)提供长期产生稳定信号的装置(例如,超过一个星期,超过一个月,超过6个月);(2)提供放入或植入并整合入受试者组织的装置(例如,通过向内生长的(in-growth)组织和/或毛细血管);(3)提供能够通过注射器注射或套针注射植入的装置,指不需要手术将传感介质置入体内适当位置;(4)提供在体内不包含传感器电子设备的装置;(5)提供长期(例如大于一周、通常是数周、数月或数年)精确评估分析物(如氧)浓度的装置和/或(6)提供小尺寸的装置,该装置导致提升的介入治疗舒适度以及更好的身体接受度。
必须注意,除非上下文另外明确说明,本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物。因此,例如,关于包含“一个传感部分”的传感器包括含有两个或更多个传感部分的装置。同样,关于“一个分析物”是指两个或更多个分析物。
定义
术语“组织整合性”是指物质(例如,支架)当整合入活组织时保持与组织的血管(例如毛细血管)紧密邻近。
“长期”是指植入物传感分析物大于约7天,例如数周、数月或数年。
“可生物降解的”或者“可生物吸收的”是指能被受试者身体在一段时期(从数天至数周至数月或数年)后分解的材料。
“水凝胶”是指吸收溶剂(例如水)的物质,该物质在无可识别溶解的情况下发生快速膨胀,并保持能可逆变形的三维网络结构。
术语“刺激响应”是指物质,例如聚合物,当暴露于外部刺激时或是根据它们所在的环境,改变它们的物理状态,例如进行相变。这种聚合物的非限制性的例子是“智能聚合物”(Kumar A.等,Smart polymers:Physical forms and bioengineeringapplications.Prog.Polym.Sci.32(2007)1205-1237)。
A.发光NIR染料
一方面,本发明提供式1化合物:
其中
其中M是H、Pd、Zn、Pt、Gd或Yb;
每个R1相同或不同且独立地为,C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2、C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2或COOH;
R7为C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2或C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2;
R2和R3为氢或在各种情况下,稠合成环烯基、芳基或杂芳基;
X为O或NR5;
Y为O或NH;
R5和R4独立地为H或C1-C4烷基;
每个R6相同或不同且独立地为H或F;
n是1-10;且
m是1-300。
一个实施方式中,M为Pd。另一个实施方式中,R1和R7都是
C(O)NH(CH2)2OC(O)C(CH3)CH2。另一个实施方式中,R1是
C(O)NH(CH2)2OC(O)C(CH3)CH2和R7是COOH。再一个实施方式中,两个R1是
C(O)NH(CH2)2OC(O)C(CH3)CH2,一个R1是COOH并且R7是COOH。另一个实施方式中,一个R1是C(O)NH(CH2)2OC(O)C(CH3)CH2,两个R1是COOH,并且R7是COOH。一个实施方式中,所有的R1和R7都是COOH。
另一个实施方式中,R1和R7都是C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2。另一个实施方式中,R1是C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2和R7是COOH。再一个实施方式中,两个R1是C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2,一个R1是COOH以及R7是COOH。另一个实施方式中,一个R1是C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2,两个R1是COOH以及R7是COOH。一个实施方式中,所有的R1和R7都是COOH。
另一个实施方式中,R1和R7都是C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2。另一个实施方式中,R1是C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2和R7是COOH。再一个实施方式中,两个R1是C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2,一个R1是COOH以及R7是COOH。另一个实施方式中,一个R1是C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2,两个R1是COOH以及R7是COOH。一个实施方式中,所有的R1和R7都是COOH。
一个实施方式中,R2和R3稠合形成杂芳基。一个实施方式中,R2和R3稠合形成环烯基。一个实施方式中R2和R3稠合形成四环己烯并(tetracyclohexeno)基团。一个实施方式中,R2和R3稠合形成芳基。一个实施方式中,所述芳基是全氟取代的。一个实施方式中,R2和R3稠合形成苯并基团。另一个实施方式中,R2和R3稠合形成萘并基团。
一个实施方式中,R1包括具有2-300个乙烯单元的低聚乙二醇连接链(linker)。另一个实施方式中,R7包括具有2-300个乙烯单元的低聚乙二醇连接链(linker)。
一个具体的实施方式中,M为Pd,R1和R7均是C(O)NH(CH2)2OC(O)C(CH3)CH2,R2和R3是H。
一个具体实施方式中,M为Pd,R1和R7均是C(O)NH(CH2)2OC(O)C(CH3)CH2,R2和R3稠合形成苯环。
一个实施方式中,式1化合物是一种近红外发光染料。一个实施方式中,式1化合物在500nm和800nm之间具有最大吸收。一个具体实施方式中,式1化合物在500nm和700nm之间具有最大吸收。一个实施方式中,式1的化合物在500和1000nm之间具有最大发射。一个实施方式中,式1的化合物在650和900nm之间具有最大发射。一个具体实施方式中,式1的化合物在800和900nm之间具有最大发射。一个实施方式中,本发明式1化合物是光稳定的并具有在皮肤的NIR光学窗口的激发和发射光谱。
例如,一个优选的实施方式中,如图1所示,当式2的化合物2与HEMA共聚成水凝胶时,在633nm处具有最大吸收,并在805nm处具有最大发射。
一些实施方式中,本发明的染料封装入固体的、不透氧的纳米球中。这些纳米球可用于发光、非氧敏感的应用中。
B.聚合物
本发明的荧光染料包含有可聚合的基团,例如丙烯酸或甲基丙烯酸残基,并且能够与其他单体共聚以提供包括近红外发光基团的聚合物。当化合物具有2个或更多个可聚合基团时,它们与其他单体共聚所得到的聚合物可以是经交联的。可选的,另一个交联单体可以加入到聚合混合物中,以得到更高交联度的聚合物产物。
本发明所述聚合物可以以任意合适的方法制备。本发明所提供的用于生产聚合物的合适的合成方法包括,非限制性示例,阳离子、阴离子和自由基聚合。在某些实施方式中,聚合物的合成是在无水(neat)或在任意合适的溶剂中进行的。合适的溶剂包括但不限于戊烷、己烷、二氯甲烷、氯仿、水、乙二醇、丙二醇、DMSO或二甲基甲酰胺(DMF)。在某些实施方式中,聚合物的合成是在任何合适的反应温度下进行,包括例如从约-50℃至约100℃,或从约0℃至约70℃。
优选聚合物是通过自由基聚合制备的。当使用自由基聚合过程时,(i)单体,(ii)任选地,共聚单体,和(iii)提供任选的自由基源以引发自由基聚合过程。在一些实施方式中,自由基源是任选的,这是因为一些单体在高温下加热时可以自引发。在某些情况中,形成聚合混合物之后,混合物经受聚合条件。这些条件任选地不同至任何何时的水平和包括,非限制性示例,温度、压力、光、空气、在聚合混合物中使用的起始组分的比例以及反应时间。聚合以任何合适的方式进行,包括例如在溶液、分散液、悬浮液、乳液或本体中进行。
在一些实施方式中,反应混合物中存在引发剂。如果任何合适的引发剂在本文所述的聚合过程中是有用的,任选地使用任何合适的引发剂。这些引发剂包括,非限制性示例,一个或多个烷基过氧化物、取代的烷基过氧化物、芳基过氧化物、取代的芳基过氧化物、酰基过氧化物、烷基氢过氧化物、取代的烷基氢过氧化物、芳基氢过氧化物、取代的芳基氢过氧化物、杂烷基过氧化物、取代的杂烷基过氧化物、杂烷基氢过氧化物、取代的杂烷基氢过氧化物、杂芳基过氧化物、取代的杂芳基过氧化物、杂芳基氢过氧化物、取代的杂芳基氢过氧化物、烷基过酸酯、取代的烷基过酸酯、芳基过酸酯、取代的芳基过酸酯、或偶氮化合物。在具体的实施方式中,过氧化苯甲酰(BPO)和/或AIBN用作引发剂。
在一些实施方式中,聚合过程是在受控(living(活性))模式下进行。优选的受控(活性)聚合过程包括可逆加成断裂链转移(RAFT)聚合过程和原子转移自由基聚合(ATRP)。
在某些实施方案中,本发明的聚合物是水凝胶。例如,水凝胶可以通过甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)反应形成聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(pHEMA)来制备。此外,使用不同的共聚单体组合可用于改变水凝胶的亲水性、机械性能和溶胀性能(如PEG、NVP、MAA)。聚合物的非限制性示例包括2-甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酰胺、N-乙烯基吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、(各分子量的)聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯、二乙二醇甲基丙烯酸酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、甘油单甲基丙烯酸酯、2,3-二羟丙基甲基丙烯酸酯及其组合。交联剂的非限制性示例包括四乙二醇二甲基丙烯酸酯、(各分子量的)聚(乙二醇)(n)二丙烯酸酯、乙氧基化的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、双丙烯酰胺及其组合。引发剂的非限制性示例包括Irgacure系列(UV)、偶氮二异丁腈(AIBN)(热)、过硫酸铵(APS)(热)。
一个具体实施方式中,聚合物是由HEMA和式1化合物共聚得到的发光水凝胶。在一个优选实施方式中,该水凝胶通过不同摩尔量的式2化合物与甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)单体、四乙二醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA)交联剂、Irgacure 651引发剂、水和助溶剂混合后,接着经UV引发聚合,而共聚制备而成。另一个实施方式中,聚合物含有1mM最终浓度的式1化合物。在一个具体实施方式中,聚合物是氧传感的聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)支架,该支架是由HEMA(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(50wt%)、TEGDMA(三乙二醇二甲基丙烯酸酯)(1wt%)、乙二醇(20wt%)、水(25.5wt%)、光引发剂Irgacure 651(0.5%体积/体积)和3%化合物2共聚制备而成的。
本发明聚合物可以是可降解的,可以通过身体(可生物降解)或是通过使用额外的引发剂来启动或加速降解过程(例如用UV、超声、射频、温度或其他外部来源来引发降解)。例如,聚合物可以是可生物降解的或是可生物吸收的,或者可以包括任何可生物降解的或可生物吸收的片段,包括但不限于藻酸盐的可降解形式、聚(乳酸)、聚(乙烯醇)、聚酸酐、聚(羟基乙酸)、微孔聚酯、微孔聚醚和交联胶原。一个具体的示例是聚(乙二醇)-二丙烯酸酯和丙烯酸酯化的蛋白酶-可降解肽以及VEGF的UV光聚合,如Phelps,等(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8):3323-3328所述。
一个实施方式中,本发明提供的聚合物是生物相容的。在本发明的另一方面,聚合物是可生物降解的。可降解的水凝胶可以使用原子转移自由基聚合(ATRP)通过HEMA与本发明中可聚合的发光染料共聚合成。基于非可降解和可降解的氧传感水凝胶的多孔传感器支架,可以使用球状-模板制造技术生成。可降解和非可降解的HEMA试剂以及可聚合染料在模板微球上聚合,随后用溶剂溶解掉以生成所需的非可降解和可降解的支架。简言之,使用受控的ATRP,HEMA在双官能的可降解的基于PCL的ATRP引发剂和交联剂的存在下发生聚合。在此合成流程中,从可降解引发剂两侧pHEMA链以相同的速率生长,这导致降解产物的MW是母体聚合物的一半。通过控制母体聚合物的MW以及引发剂和/或交联剂中的PEG和PCL单元,可以调整聚合物的降解速率。限制母体聚合物的MW为10kDa导致降解产物能够被身体清除,并且在保留水凝胶机械强度的同时导致提升的降解速率。
在某些实施方式中,本文提供的聚合物是刺激响应性的,例如温度或pH敏感的聚合物。这种刺激响应性聚合物的一个非限制性实施例是衍生自NIPAM共聚的温度敏感性聚合物。通过首先将这种聚合物溶解在低于体温的适合注射的介质中,然后将所得溶液注射入组织和/或身体的所需位置,这种聚合物用于将包含所述聚合物的传感器植入组织内的目标位置。当聚合物受到更高的温度(例如体温)时,其在需要监测氧的注射位点里或附近沉淀。
C.传感器
在一些实施方式中,本发明的聚合物掺入用于检测分析物的传感器中。分析物的检测可以是体内或体外的。这一段的剩余句子描述了“聚合物”一词是如何在题为“C.传感器”这一节中使用的。该聚合物可具有式1和/或式2的分子共价结合到聚合物主链上。式1和/或式2的分子可以附着至(例如通过共价键或其他方式)聚合物中,或包含于纳米粒载体或微粒载体或其他载体中,所述载体附着至或包含在聚合物中。这些载体可共价结合至聚合物主链。聚合物一词和传感器一词可互换使用。
一个非限制性的实施例中,该聚合物掺入氧传感的伤口敷料,该敷料可用于监测伤口愈合的进程,例如连续和非侵入性评估愈合的关键因素之一(即氧)。
另一个实施方式中,聚合物掺入粉末中,该粉末作为伤口愈合监测的传感器直接作用于伤口中。本发明所述传感器也可以以可注射、植入、网或缝线的形式在得益于监测皮肤或基础组织的氧化的应用中使用,这些应用包括但不限于伤口愈合监测、皮肤闭合、疝气修复、瓣片转移手术、整形外科、和其他整形手术。本发明的传感器也可用于微循环障碍和外周动脉疾病的测量。特别是在血管再造术或在服用药物时,可直接监测组织氧。本发明的传感器也可以在肿瘤学中应用,以确定组织或器官中缺氧的程度。一个实施方式中,所述传感器用于监测动物中的肿瘤生长,包括但不限于,在肿瘤药物和诊断研究和发现,例如,癌症治疗定量给药或肿瘤代谢监测中使用的小鼠或大鼠模型。本发明的传感器也可用于监测肺功能状态,例如COPD和哮喘疾病状态。再一个实施方式中,该传感器用于运动或训练优化,例如,士兵和运动员的表演或个人训练计划。所述传感器还可以是氧传感纹身的形式。
再一个实施方式中,本发明的传感器用于神经科学监测中,目前在该领域还没有可用于连续监测氧的工具,例如,在蛛网膜下腔出血监测。
一个实施方式中,本发明的传感器是固体材料,可以是板、杆、圆柱、颗粒或粉末的形式。在一个具体实施方式中,传感器是杆的形式。在另一个实施方式中,传感器是圆柱的形式。
另一实施方式中,本发明的聚合物掺入组织整合性支架中,以提供组织整合性传感器(如美国专利申请2012/0265034所述,该专利全部内容以参考的方式并入本申请)。本文所述传感器典型地包括组织整合性支架(也称为基质)材料。优选地,本发明的组织整合性支架可使用材料和/或微结构构建,以致使所述支架促进组织整合和/或血管化。例如,多孔支架提供组织生物物质锚定和促进通过孔的向内生长。由此产生的组织生长的“走廊”或“通道”模式是健康的空间填充物,其长时间存在并促进宿主细胞整合。本发明所述的生物材料中大部分或全部孔洞,优选地是相互连接的(共连续的)。这些生物材料的共连续的孔状结构促进细胞在植入物中空间填充性向内生长,这进而限制了异物响应以及导致植入物用作传感器的长期(大于一周并高至数年)持续性。提供组织整合性支架的替代性结构包括纤维(例如,直径为1至10微米或更大,如5,6,7,8,9,10或更大微米),该纤维可设置为非随机或随机构型。组织整合性支架(任何构型)也可通过多光子聚合技术形成。Kaehr等,(2008)Proc.Nat'1.Acad.Sci.USA 105(26):8850-8854;Nielson等,(2009)Small1:120-125;Kasprzak,博士论文,乔治亚理工学院(Georgia Institute of Technology),2009年5月。
本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,可以包含与式1或式2化合物组合的任何物质,包括但不限于合成的聚合物、天然产生的物质或是其混合物。示例性合成聚合物包括但不限于聚乙二醇(PEG)、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)、硅橡胶、聚(ε-己内酯)二甲基丙烯酸酯、聚砜、(聚)甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、可溶性特氟隆(Teflon)-AF、(聚)对苯二甲酸乙二醇酯(PET、达可纶(Dacron))、尼龙、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚氨酯及其混合物。示例性天然产生的物质包括但不限于纤维或球蛋白、复合糖、糖胺聚糖、胞外基质或其混合物。因此,该聚合物支架可包括所有类型的胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸、海藻酸、结蛋白、多能聚糖、基质细胞(matricelluar)蛋白例如SPARC(骨粘连蛋白)、骨桥蛋白、凝血酶敏感蛋白-1和2、纤维蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、白蛋白、壳聚糖等。天然聚合物可用作支架或添加物。
在一些实施方式中,本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,包括水凝胶。例如,该聚合物可以包括水凝胶,例如,通过甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、pHEMA的反应。另外,可联用各种共聚单体来以改变水凝胶的亲水性、机械和溶胀性能(例如PEG、NVP、MAA)。聚合物的非限制性示例包括甲基丙烯酸2-羟乙酯、聚丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、N,N-二甲基丙烯酰胺、(各分子量的)聚(乙二醇)单甲基丙烯酸酯、二乙二醇甲基丙烯酸酯、N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺、单甲基丙烯酸甘油酯、2,3-二羟丙基甲基丙烯酸酯及其组合。交联剂的非限制性示例包括四乙二醇二甲基丙烯酸酯、(各分子量的)聚(乙二醇)(n)二丙烯酸酯、乙氧基化的三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、双丙烯酰胺及其组合。引发剂的非限制性示例包括Irgacure系列(UV)、偶氮二异丁腈(AIBN)(热)、过硫酸铵(APS)(热)。
本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,可以是球状-模板的水凝胶,例如反向胶体晶体(inverse colloid crystal),如Ratner等的美国专利公开号No.2008/0075752中描述的或其它组织整合性材料。
本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,可以是可降解的,通过身体(可生物降解)或是通过使用外部引发剂来启动或加速降解过程(例如UV、超声、射频、或其他外部来源来引发降解)。例如,聚合物可以包括任何可生物降解或可生物吸收的聚合物,包括但不限于藻酸盐的可降解形式、聚(乳酸)、聚(乙烯醇)、聚酸酐、聚(羟基乙酸)、微孔聚酯、微孔聚醚和交联胶原。一个具体的示例是聚(乙二醇)-二丙烯酸酯和丙烯酸酯化的蛋白酶-可降解肽以及VEGF的UV光聚合,如Phelps,等(2010)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 107(8):3323-3328所述。
其它具体示例是记载于以下文献的聚合物:Kloxin等(2009)Science 324:59-63和美国专利No.6,013,122,其中通过暴露于外源性能量形式来控制降解,以及Alexeev等,(2003)Anal.Chem.75:2316-2323;Badylak等(2008)Seminars in Immunology 20:109-116;Bridges等,(2010)94(1):252-258;Isenhath等,(2007)Research 83A:915-922;Marshall等,(2004)Polymer Preprints,American Chemical Society,Division ofPolymer Chemistry 45:100-101;Phelps等(2010)Proc Nat'l Acad Sci USA.107(8):3323-8;Ostendorf和Chichkov(2006)Two Photon Polymerization:ANewApproachtoMicroMachining,Photonics Spectra;Ozdemir等(2005)Experimentaland Clinical Research,Plast.Reconstr.Surg.115:183;公开号为No.20080075752的美国专利;Sanders等(2003)Journal of Biomedical Materials Research Part A 67A(4):1181-1187;Sanders等(2002)Journal of Biomedical Materials Research 62(2):222-227;Sanders等(2003)Journal of Biomedical Materials Research65(4):462-467;Sanders等,(2005)Biomaterials 26:813-818;Sanders等(2005)Journal of BiomedicalMaterials ResearchPart A 72(3):335-342;Sanders(2003)Journal of BiomedicalMaterials Research 67(4):1412-1416;Sanders等,(2000)Journal of BiomedicalMaterials Research 52(1):231-237;和Young Min Ju等,(2008)J Biomed Mater Res87A:136-146。
在一些实施方式中,本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,被构建成从该支架材料中释放组织响应性调节剂以促进或增强组织整合和血管化。
此外,本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,可以被构建成具有中空的或填充有可降解、血管生成或其它物质(例如干细胞)的管道、孔或囊。如上所述,一旦在体内,填充管道、孔或囊的物质的生物降解产生了针对组织,包括与该物质整合的毛细血管,的空间。起初填充管道、孔或囊的可降解物质可增强支架中的血管生长或组织生长。该结构在植入物中和周围促进新血管形成并维持健康有活力的组织。
本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,可被构建成其对于所关注的分析物是可渗透的(例如,氧可以扩散到组织整合性水凝胶支架中,并到达嵌入在水凝胶基质中的传感部分)。
本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,可以是任意合适的形式,包括但不限于块状(或任何厚度)、立方体状、盘状、圆柱形、椭圆形、圆形、随机或非随机的纤维结构等。在一些实施方式中,该传感器包括一种或多种纤维,其可以以非随机的方式(例如网格、分层网格等)或以随机方式构建。
本文描述的本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,典型地与测定一种或多种分析物的传感部分结合(或由测定一种或多种分析物的传感部分组成)。在一个实施方式中,传感部分是掺入组织整合性支架中的式1和/或2的化合物的残基。
另一个实施方式中,本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,包含,除了式1和/或2化合物的残基之外,产生或消耗氧的第二传感部分,例如氧化酶,并且式1和/或式2的化合物的残基被用于检测由第二传感部分产生的氧浓度的改变。第二传感部分可包含酶,例如葡萄糖氧化酶(GOx),其特异性作用于底物葡萄糖。葡萄糖与葡萄糖氧化酶通过酶相互作用的反应导致氧按比例消耗并转化为H2O2。可以通过使用O2敏感的荧光染料,例如式1和式2的分子,来测量在酶附近O2的还原。这些染料分子在O2的存在下是淬灭的,因此,由于GOx的作用O2的减少导致了荧光的增强。因此,自O2校准部分发出的荧光量与传感器中的葡萄糖浓度成比例。用于检测除了葡萄糖的其他分析物的除了葡萄糖氧化酶的氧化酶可包括胆红素氧化酶、乙醇氧化酶、乳酸氧化酶、丙酮酸氧化酶、组胺氧化酶或对其他所关注的分析物具有特异性的其他氧化酶。
组织中O2浓度也会生理性变化,因而改变或限制传感部分中的氧化物酶的反应。因此,可不依赖于氧化酶靶标物浓度测量传感器中O2浓度。这可通过将一些纳米、微米或毫米级大小的O2参照部分与酶-O2检测部分物理隔离,以避免相互干扰(cross talk)而实现。这种O2的参照测量将允许校正来自氧化酶传感部分葡萄糖特异信号。
另一个实施方式中,本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,可以是多分析物传感器,其中氧是两个或更多个被检测和报告的分析物中的一个。在这个实施方式中,聚合物包括用于检测氧的式1和/或式2的化合物的残基,以及检测另一种底物的第二传感部分。可由传感部分检测的分析物的非限制性实施例包括氧、反应性氧物种(reactiveoxygen species)、葡萄糖、乳酸、丙酮酸、皮质醇、肌酐、尿素、钠、镁、钙、钾、抗利尿素、激素(例如,促黄体生成激素)、pH、细胞因子、趋化因子、类花生酸、胰岛素、瘦素、小分子药物、乙醇、肌红蛋白、核酸(RNAs、DNAs)、片段、多肽、单一氨基酸等。
另一个实施方式中,本发明的聚合物,优选地以组织整合性支架的形式,可以是其中由式1和/或式2检测到的氧信号用作参考以校正或校准用于一种或多种其他分析物的信号的传感器。氧信号可以被或可以不被报告。其可仅在内部算法中使用来校准或校正其他分析物的信号。在该实施方式中使用氧作为参照有助于克服生理波动,所述生理波动可以改变在该传感器位点的分析物有效性(如血流量变化)。
进一步的实施方式中,传感部分,除了式1和/或式2的化合物的残基之外,包括第二发光分析物传感部分,且式1和/或式2的化合物的残基被用作参照分子。非氧传感部分可以利用分析物特异性部分,例如竞争结合实验(如配体受体部分和分析物模拟部分如刀豆球蛋白A和葡聚糖)、可逆发光结合分子(如基于硼酸的用于葡萄糖检测的传感化学物)、结合蛋白如糖结合蛋白。为了测量组织中的分析物例如葡萄糖,聚合物在植物的长期寿命期间以预期间隔从在植入物上部的皮肤顶部的贴片读取器(patch reader)用650nm的光照射(例如,为期90天或更长时期内每5-60分钟一次)。被测发光信号的量(例如来自分子如AlexaFluor 647)与组织中的分析物(如葡萄糖)的浓度成比例。被测发光信号的量(例如来自式1或式2分子)与组织中的O2浓度成比例。组织中的O2浓度揭示了传感器周围的急性和/或慢性生理变化,并可通过比例性(porportional ity)算法用于校正或调整葡萄糖信号或其他分析物信号。
另一个实施方式中,可以使用促进组织光学变化的校正的内部参照控制材料。植入的组织整合性生物传感器通常位于扫描表面以下3-4毫米。众所周知,在近红外范围内的皮肤激发光和发射荧光当光贯穿读取器贴片和植入物之间的组织时是高度分散的。吸收和散射的程度受到物理特性如温度或组织组成(包括但不限于血液灌注、水合和黑色素浓度的变化)的影响。在使用者之间或单一病人的不同时间点之间可以发生皮肤变化,并且这些变化可以影响荧光激发和发射信号,导致针对分析物特异性信号的精确信号。因此,具有区别于分析物特异荧光的发射光谱的单独荧光分子可以固定到支架中。来自该分子的荧光可以从分析物特异性的荧光中单独测量,以测量提示组织组成变化的信号。所选择的染料是基于作为分析物特异性染料对组织变化具有相似的响应。式1或式2可以大幅降低或消除氧传感能力,例如通过掺入非氧扩散的环境,例如嵌入高交联的PAN或硅胶壳中。在这种形式中,本发明的染料分子可作为上述的稳定的内部参照控制材料。
包括一个或多个柱状元件(例如纤维)的组织整合性传感器,与目前可得的植入物相比消除或大大减少了异物反应。此外,不像其他已知的传感器,毛细血管供给与传感介质的所有部分的平均扩散距离与本地组织是可比的。
很明显,传感介质(可植入传感器)的整体尺寸根据待测量的受试者和/或分析物而不同。通常,植入物应具有约0.001mm至2mm的厚度(或其间任何值)和1mm至1cm之间的直径(或非圆形形状的当量横截面积,例如长度/宽度)以及15mm或更少的长度,例如圆盘状传感器,厚度为2mm或更少,直径为10mm或更少。在一些实施方式中,类似的传感器的尺寸为直径约100-1000微米以及长度为0.25mm至10mm之间。圆盘形式的组织整合性传感介质的尺寸通常厚度是2mm或更少和直径是10毫米或更少。
本发明的另一方面涉及用于在哺乳动物体内半连续、连续和/或长期使用的组织整合性生物传感器系统。
本发明的聚合物的一个有益性质是它们的稳定性。本发明的一个方面,在哺乳动物组织中所述传感器对于长期时间是稳定的,例如长于一周、长于一个月、长于6个月。在一个示例性实施方式中,如图2所示,该传感器是稳定的,并且当植入大鼠皮肤达170天时产生稳定信号。
实施例
在室温下在300MHz设备上记录NMR光谱数据。NMR谱校准至氘代的DMSO-d6或CDCl3的溶剂信号。以下缩写用于表示信号的多样性:s(单)、d(双)、t(三重)、q(四重)、br(宽)、m(多重)。在具有偶联至电喷雾电离(electrosparyionization)(ESI)光谱仪的C18反相柱的HPLC系统上记录分析性的HPLC-MS数据。甲基丙烯酸2-氨基乙基酯盐酸盐和四乙二醇二甲基丙烯酸酯均购至Polysciences,Inc。其他所有化学品均购至Sigma Aldrich。
实施例1:可聚合的近红外荧光染料的合成
流程1描述了一个示例性近红外发光染料,化合物2(也称为Pd-BP)的合成:
化合物3按照Niedermair等,J.Inorg.Chem.,2010,49,p.9333中的记载制备。简而言之,向90mL无水THF中加入1-硝基环己烯(2.66mL)、乙基异氰基乙腈(2.6mL)和DBU(3.53mL)。在氩气氛下反应物在70℃回流18小时。加热开始后就形成棕色沉淀物。蒸出THF,残渣溶解于二氯甲烷中,产品通过二氯甲烷中的硅胶上快速色谱法纯化。包含产品的部分在真空下蒸发除去大部分溶剂,并向残留溶液中加入己烷以促进产品结晶。在4℃下48小时后,过滤收集沉淀,得到2g细黄色针状产物。母液分部蒸发得到另外的1.4g产物,总产率75%。
化合物5:化合物3(1.40g,7.2mmol)悬浮于30mL无水乙二醇中,并在该溶液中加入KOH颗粒(0.73g,13.0mmol)。此混合物在氩气氛下回流1hr。所得棕色澄清溶液冷却至0℃,然后向溶液中加入100mL二氯甲烷。分离二氯甲烷层,用水(2X100mL)和盐水(2X100mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。产物用二氯甲烷中的硅胶上的快速色谱法纯化。收集包含快速流出成分的部分,并用二氯甲烷稀释至1000ml。向所得溶液中加入甲基-4-甲酰苯甲酸酯,氩气氛下,溶液在室温搅拌10min,并加入BF3.OEt2(0.19mL,1.3mmol)。混合物搅拌2hr,然后加入1.73g(7.6mmol)的DDQ,将混合物搅拌过夜。混合物依次用10%aq.Na2CO3、1M HCl和盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥。使用二氯甲烷中的MeOH(0-2%)的台阶梯度的硅胶色谱纯化后,得430mg(24%)作为绿色粉末的产物。
化合物6:作为游离碱的化合物5(0.43g,0.40mmol)溶解于50mL苯甲腈中。PdCl2在氩气氛下加入溶液中,此混合物回流10min。溶液的颜色从绿色变为红色。混合物冷却至室温,用200mL二氯甲烷稀释,然后通过硅藻土(Cel ite)过滤。真空下蒸发二氯甲烷,蒸出苯甲腈。产物使用二氯甲烷中的硅胶上的快速色谱法纯化,使用己烷:乙酸乙酯(1:1)中的硅胶上的快速色谱法实现最终纯化,以获得0.109mg(60%)作为红色粉末的产物。
化合物7:化合物6(0.105g,0.09mmol)溶于20mL无水THF中,并向该溶液中加入DDQ(0.327g,1.44mmol)。混合物回流20分钟,当通过TLC检测混合物中没有起始材料时停止反应。真空除去THF,使用二氯甲烷稀释残余物并依次使用10%Na2SO4、水和盐水洗涤。
化合物8:酯7如Finikova等,J.Phys.Chem.,2007,111,p.6977记载的方法水解。简言之,0.074g(0.064mmol)化合物7溶于110mLTHF中。向溶液中加入MeOH(10mL),然后加入0.573g KOH在2mL MeOH的溶液。在溶液中形成绿色沉淀,溶液变为几乎无色。离心收集沉淀并溶于10mL水中。溶液使用0.2mL浓缩的HCl酸化,离心收集所生成的沉淀。产率:0.070g(86%)。
化合物2:化合物8,30(70mg,63.9μmol)在DMF(10mL)和CH2Cl2(10mL)中在0℃下加入1-羟基苯并三唑水合物(43.17mg,0.32mmol)、N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(61.25mg,0.32mmol)和三乙胺(90μL,0.64mmol)。20min后,加入甲基丙烯酸2-氨基乙基酯盐酸盐(53.23mg,0.3195mmol),然后反应在室温下搅拌16h。减压蒸发CH2Cl2,加入乙酸乙酯/己烷混合物从残留的DMF中沉淀粗产物。倾析溶剂,沉淀的残余物溶于CH2Cl2,依次使用饱和NaHCO3和盐水洗涤,使用Na2SO4干燥,过滤,并在真空中浓缩。粗产品通过硅胶上的快速色谱法(CH2Cl2中0-4%甲醇梯度)纯化生成作为绿色粉末的化合物2(16mg,16%的产率)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(d,J=8.1Hz,8H),8.32(d,J=8.1Hz,8H),7.22(br s,8H),7.10(br s,8H),6.28(s,4H),5.71(s,4H),4.61(t,J=5.4Hz,8H),4.03(q,J=5.1Hz,8H),2.06(s,12H).LC-MS(ESI):计算为C88H73N8O12Pd:1539.4403[M+H]+,测得1539.4405[M+H]+,Rt=11.8min。
化合物9通过市售的四羧基苯基卟啉与甲基丙烯酸氨基乙基酯在HOBt和EDC的存在下与化合物2类似的方法合成,如流程2所示:
实施例2:固定在组织整合性水凝胶支架中的具有氧敏感发光染料的氧传感介质的生产
下面描述了一种用于制备本发明所述组织整合性传感器的方法。该方法涉及使用非交联的PMMA模板微球以及pHEMA作为支架材料。使用单分散的PMMA球体(20-100um,优选80um)并且将该模板珠置于带有Teflon隔片的两个玻璃片之间来制备PMMA微球模板。烧结过程包括超声处理至少10分钟(一次或多次)以紧密堆积珠子。超声后,将该模板加热至足够的温度达足够的时间以熔化这些珠子(一般至140-180℃达20-32小时,例如加热到约177℃达24小时)。对每一批珠子,优化温度以及加热时间。
氧传感的聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(pHEMA)支架的通用制备方法展示如下:将HEMA(甲基丙烯酸2-羟乙酯)(50wt%)、TEGDMA(三乙二醇二甲基丙烯酸酯)(1Wt%l)、乙二醇(20Wt%)、水(25.5Wt%)、光引发剂Irgacure 651(0.5%体积/体积)和3%的钯-四甲基丙烯酸酯-苯并卟啉(化合物2,可聚合的O2敏染料)混合,产生在聚合物前体溶液中1mM化合物2的终浓度。聚合物、溶剂和传感试剂混合达到足够高的传感化学浓度以可测地检测通过组织的信号中的变化。
预混合的单体溶液填充入PMMA模具。将该溶液置于真空中以去除任何气泡并使PMMA模具完全浸润。通过将模具暴露在UV光(280-320nm,10-300mW/cm2)下达5-10分钟而引发聚合。之后,通过手动体积调节使用索氏提取器,通过频繁改变二氯甲烷或其他溶剂体系达24-48小时,PMMA微球溶出所得聚合物。
下面描述了杆状水凝胶传感器的制备。100μL的10mM化合物2的DMSO溶液加入聚合物前体溶液[甲基丙烯酸2-羟乙酯(0.5mL,4.1mmol)、四乙二醇二甲基丙烯酸酯(10μL,34mmol)、乙二醇(0.2mL)、水(185μL)和2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(5mg,2mmol)],产生终浓度为1mM的化合物2。将所述染料和聚合物前体混合物注射入含聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)珠的玻璃模具,按Marshal l,A.J.等人已经记载的方法进行(Biomaterials withTightly Controlled Pore Size that Promote Vascular In-Growth.ACS PolymerPreprints 45,100-101(2004))。将模具置于真空下以去除任何气泡并确保完全填充。使用装备有400瓦的水银灯泡的Dymax 2000-EC Flood Curing System,在约6″距离处将所述模具暴露于UV光达每侧2分钟,以引发聚合。移除玻璃片并将水凝胶浸入50mL CH2Cl2中(替换2次),并振摇24小时以提取出PMMA珠。所述水凝胶转移入水中并置于真空下达5分钟,使多孔支架完全水合。为了植入,水凝胶被切成杆状(长度10mm具有750μmX750μm的横截面),暴露于70%乙醇消毒,然后在使用前存放于4℃下无菌pH 7.4的PBS中。非多孔性(即固体)水凝胶传感器以类似方法制备,但并不使用模板珠。
包含葡萄糖氧化酶(GOx)的水凝胶也按照前述方法制备,除了GOx也包括在用于制备支架的聚合混合物中(图5)。
实施例3:掺入水凝胶的化合物2的激发和发射波长的测定
在pH 7.4的PBS中在环境气压下使用荧光贴片读取器测量实施例2中产生的包含染料的水凝胶的吸收和发射光谱(图1)。所述吸收光谱包括在445nm的Soret带和633nm的Q带。在633nm的激发产生了在805nm的发射峰,从而证实了Pd-BP(化合物2)在NIR中均显示吸收和发射。
实施例4:水凝胶中最佳染料浓度的测定
为了测定达到最大信号强度所需的最小的染料浓度,制备了一系列含有不同浓度Pd-BP(化合物2)的pHEMA水凝胶。制备了染料浓度为0.01、0.1、1、2和3mM的固体和多孔的含有共价结合的Pd-BP(化合物2)的pHEMA水凝胶。所有凝胶均厚~1毫米;多孔凝胶含有~70μM大小的平均孔径。当在pH 7.4的PBS中在环境空气中,使用荧光贴片读取器在805nm(633nm激发)处测定各凝胶的荧光发射。根据这些数据,最佳的染料浓度确定为1mM,因为在更高浓度下观察到信号饱和。
实施例5:NIR苯并卟啉的光致漂白特性。
在光致漂白研究中使用含有共价结合的化合物2的水凝胶,以确定化合物2和9的光稳定性。当被LED照射时,在一个定制的流通体系中测试水凝胶,以模拟生理条件(pH 7.4的PBS,37℃,21%O2)。经由1毫米直径的光纤电缆,激发光直接传递至凝胶样品底部表面。含有化合物9的水凝胶由525nmLED源(功率=127mW/cm2)激发,该LED源具有2秒的脉冲持续时间(LED的“发光时间”)和5秒脉冲周期以实现整体占空比为40%,同时,含有化合物2的水凝胶由具有相同的占空比的630nm的LED源(功率=143mW/cm2)激发。实验在这些条件下连续运行15个小时。然而,观察到化合物2的寿命信号变化不到5%。由此实验产生的数据用于估计长期体内使用期间可能发生的光致漂白的预期程度和比例。
当在模拟使用条件下测试时,含有染料的凝胶是极其光稳定的(图6)。这些数据表明,寿命信号的测量是获得体内长期(5个月)稳定性的优选策略。Pd-BP化合物的光稳定性可以使用在其他地方所披露的技术进一步改进,如改变金属核心,或将基础化合物氟化或全氟化。
实施例6:植入
将制备的直径300-500um、长5mm的杆状组织整合性传感器置于19-23规格的插入针、套管针、改装的活检装置或其他设计用于皮下注射的装置中。所述传感器任选在插入前脱水或压缩以便于使用更小的插入针。
插入时,捏起皮肤以使插入针置于与皮肤表面平行且至多在表面以下4毫米的位置。使用流体或反向位移柱塞(或套管)在抽出注射器时将传感器留在组织内。插入位点可包括任何皮下或真皮区域,通常是腹部、手臂和大腿(图4)。在研究模型中,对背部皮肤、腹部、下肢和脑部(图3)均进行了研究。下面描述了水凝胶植入的实施例,体内荧光成像,以及在大鼠模型中的数据分析。
水凝胶植入与体内荧光成像。水凝胶传感器(n=3至4多孔和n=3至4固体),分别注入12只成年雄性CD大鼠(Charles River Labs,150-250g)的皮下组织中达1周、4周或170天。大鼠在传感器注射期间使用2-3%的异氟烷(氧中v/v)麻醉。多孔和固体水凝胶杆(10mm长,750μm×750μm的横截面)载入18规格的针中,然后插入到垂直于中位线的背侧皮下空间中。通过套管插入不锈钢柱塞从针中喷出传感器。水凝胶传感器植入相距约1.5厘米。大鼠正常生长,并在传感器注射之后的几周期间未表现出不适感。
使用IVIS谱或动态成像系统(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)在体内每30秒荧光成像氧气传感器一次。在成像前大鼠在2%异氟烷下在1.00FIO2中麻醉达30分钟。在体内成像期间,FIO2至少两次下调到0.12(v/v平衡N2)达5-10分钟,然后调回至1.00达10-15分钟。通过确定围绕传感器的关注区域(ROI)和使用包括IVIS系统的现场成像软件在ROI中测量平均辐射效率,以量化每个传感器的相对响应(强度)。
一旦植入,Oxford Optronics OxyLite系统用作组织氧合作用的参照。在传感器注射的当天(D0),一个针端包裹的OxyLite探针皮下插入到大鼠的背部中,并且在数据收集之前允许经过10-15分钟使信号达到稳定状态,参见Braun等的描述(Comparison of tumorand normal tissue oxygen tension measurements using OxyLite ormicroelectrodes in rodents.Am J Physiol Heart Circ Physiol 280,H2533-2544(2001))。
数据分析和统计检验。每个传感器的数据,如ROI所定义,归一化至最大和最小的平均辐射效率并转换使荧光数据和组织氧合作用之间具有正相关性。这种归一化确保了每一个独立实验的每个传感器的数据落入0和1之间,这分别是传感器的最大和最小强度。
由于动物的健康考虑必须使用短的暴露时间(5-10min),在缺氧测试期间传感器常常达不到平台期。因此,为了计算传感器的响应时间,在10min的缺氧(FIO2=0.12)或15min的高氧(FIO2=1.00)情况期间,测定荧光强度变化达到90%的时间(T90%)。如果在FIO2改变事件在最后3分钟中的变化少于总变化的10%时,传感器被认为达到了稳定状态。使用非参数Wilcoxon秩测试(p<0.05)针对统计显著性测试数据。
组织学分析。处死大鼠、传感器和周围组织被取出并立即在液氮中冷冻和在-80℃下储存。将冷冻组织样本在Leica CM1850冷冻切片机上以10μm厚冷冻切片,并固定在聚L-赖氨酸涂覆的玻片上。切片对大鼠CD31(BD Biosciences,San Jose,CA)进行免疫染色。简言之,玻片在室温下在丙酮中固定20min,用1×PBS中漂洗,用染色缓冲液封闭(含5%正常驴血清的1×PBS)30min,用小鼠衍生的大鼠(mouse-derived rat)CD31第一抗体以1:200在染色缓冲液中孵育1h,再用抗小鼠Alexa Fluor 488(Jackson ImmunoResearch)孵育30min,用Hoechst 33342(Invitrogen)在室温下染色5min。样品在4%多聚甲醛中固定并在当天成像。样品使用配备了一个12位的CCD相机(QImaging)和由Ludl Mac5000驱动单元(Ludl)驱动的自动扫描过程(Marzhauser)的Zeiss AxioSkop II+荧光显微镜进行荧光成像。使用5×物镜(NA 0.25,Zeiss)获得大量的显微照片然后使用Metamorph软件缝合在一起形成蒙太奇。曝光设置为低光照强度和1×1像素组合(binning)(像素大小1.36μm×1.36μm)以及100ms的常用的采集周期。实验结果如图11所示。
实施例7:测量
来自传感器的数据由放置于传感器位置正上方的皮肤表面的荧光读取器收集,并且在智能手机、其他手持装置、计算机屏幕或其他可视形式,例如使用市售的数据显示装置,处理和显示所述数据。原始数据转换为分析物浓度或某些分析物浓度的非定量表示(例如高、低、在范围内)。提供在任意给定时间点的数值或趋势(以时间为横轴的图)或一段时期的汇总统计。任选提供数据的质量指示。由具有NIR Pd-BP的HEMA与绿光激发的Pd-TCPP共聚制备的水凝胶皮下植入大鼠的畜体中,并测定它们的发射(图2)。由于NIR的激发和发射波长允许更多的光穿透进入皮肤,Pd-BP明显比Pd-TCPP更亮,能使传感器放置更深。对于更好的免疫学响应而言更深的放置位置是合意的,但是因为最初的绿色Pd-TCPP信号被皮肤大量阻挡,例如散射和/或吸收,所以这在以前是不可能的。只有浅真皮植入物是可能的。此外,Pd-BP水凝胶传感器深度植入小鼠头骨之下(在小鼠脑内)时,产生明亮的可检测的信号。
实施例8:植入大鼠皮肤中的传感器的稳定性
在大鼠皮肤中植入氧传感器,并对其信号强度监测170天。图4显示植入小鼠皮肤达170天的传感器的荧光。强度变化作为植入深度的函数(数据被归一化到基线荧光)。吸入的氧在100%到12%之间调整,在Caliper IVIS(光谱,Ex=640nm,Em=800nm,带宽20nm)中收集每30s的图像。在传感器周围画出关注区域(ROI)并绘制数据对时间图(图6)。这一数据证明使用本发明染料制备的传感器在体内保持功能达许多个月。此外,比较组织整合传感器与固体传感器。组织整合性传感器对氧水平的改变产生了比固体传感器更快的动力学响应,这证明了组织整合性传感器的另一个有益效果。
实施例9:低氧浓度的体外氧检测
为表征Pd-BP的氧敏感性,在不同O2水平(0%、12%和20%O2)下在多孔HEMA水凝胶中测量染料的强度和发光寿命(图8)。在定制的流通系统(pH 7.4PBS,37℃)中测试水凝胶同时使用TauTheta光纤仪检测。染料表现出良好的可逆性,以及由Stern-Volmer方程表示的良好的O2敏感性。
实施例10:葡萄糖传感器的制备与表征
葡萄糖氧化酶(GOX)包埋在如上所述的含有共价结合的Pd-BP的pHEMA水凝胶中。利用SEM对所得到的传感器的多孔形貌进行了确证(图5)。GOx-Pd-BP传感器在流通体系中(PBS,37℃)测试葡萄糖响应。在一系列跨越生理范围的葡萄糖偏移期间,监测在凝胶中的Pd-BP的发光强度和寿命(图9)。由于在试验容器中葡萄糖被GOx消耗,强度与寿命在平台期间(其中葡萄糖浓度保持恒定)产生了小幅的下降。
实施例11:O2传感器植入猪皮肤
从急性猪试验中获得了外植体样本,在此期间,在由包含化合物2的聚合物制备的O2传感器注射进入猪中。获得了传感器信号。收集了荧光寿命和强度测量量。在获得了传感器信号测量量后,猪被处死,样本用10%福尔马林固定,并用苏木精-伊红(H&E)染色。使用40×放大的Nikon显微镜和Infinity1显微镜照相机以及软件(版本6.1.0,lumineraCorp.)获得图像和深度的测量量。获得序列重叠图像以创建最终的复合图像。图10示出了传感器,发现其被植入在皮肤表面以下8mm深。图10显示传感器植入深度在皮肤表面以下8mm处,调制传感器信号仍然可被检测到。
尽管对本发明的优选实施例进行了记载和详细说明,但是本领域技术人员应当理解,上述仅是以示例方式提供具体实施例。对于本领域技术人员而言,在不偏离本发明范围内的多种变化、改变和替换均是容易得到的。应当理解的是在实际应用本发明时可应用根据本发明描述的实施例所作的多种替换方式。本申请权利要求限定了本发明的范围,权利要求书范围内的方法和结构以及其等同实施方式均应包含在本发明的保护范围内。
本申请所提及的所有专利、专利申请和出版物均已参考的形式全文并入本申请中。尽管出于理解清楚的目的,本发明通过说明和示例的方式提供了一些细节,但本领域技术人员可以理解在不偏离本发明的精神或范围的情况下和实施各种改变和改进。因此,上述说明和实施例不应理解为是限制性的。
Claims (20)
1.一种用于检测分析物的传感器,包括聚合物,其中所述聚合物包括一种或多种发光染料的残基,且其中发光染料是光稳定卟啉染料并且在哺乳动物皮肤的近红外光学窗口中具有激发和发射光谱,
其中发光染料是具有下式的化合物:
其中M是Pd或Pt;
每个R1相同或不同,且独立地为C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2或C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2;
R7为C(O)X-(CH2)n-YC(O)C(R4)CH2或C(O)X-(CH2CH2O)mCH2CH2-YC(O)C(R4)CH2;
R2和R3,在各种情况下,稠合形成苯环;
X为O或NR5;
Y为O或NH;
R5和R4独立地为H或C1-C4烷基;
每个R6相同或不同,且独立地为H或F;
n是1-10;且
m是1-300。
2.权利要求1所述的传感器,其中M是Pd。
3.权利要求1所述的传感器,其中M是Pd以及R1和R7均为C(O)NH(CH2)2OC(O)C(CH3)CH2。
4.权利要求1所述的传感器,其中发光染料具有500纳米至900纳米之间的最大吸收,以及600纳米至1000纳米之间的最大发射。
5.权利要求1所述的传感器,其中所述发光染料的残基以0.01mM至5mM的浓度存在。
6.权利要求5所述的传感器,其中所述发光染料的残基以1mM的浓度的存在。
7.权利要求1所述的传感器,其中所述聚合物进一步包括HEMA的残基。
8.权利要求1所述的传感器,其中所述聚合物是水凝胶。
9.权利要求1所述的传感器,其中所述分析物为氧。
10.权利要求1所述的传感器,其中所述传感器为组织整合性的。
11.权利要求10所述的传感器,其中当所述传感器放置于哺乳动物受试者的皮肤下时产生可检测的发光信号。
12.权利要求11所述的传感器,其中当所述传感器放置于哺乳动物受试者的皮肤下最多5mm深时产生可检测的发光信号。
13.权利要求11所述的传感器,其中当所述传感器放置于哺乳动物受试者的皮肤下超过1mm深时产生可检测的发光信号。
14.权利要求11-13任一项所述的传感器,其中所述哺乳动物受试者是人。
15.权利要求11-13任一项所述的传感器,其中所述传感器在哺乳动物组织中稳定超过1周。
16.权利要求1所述的传感器,进一步包括氧化酶。
17.权利要求16所述的传感器,其中所述氧化酶为葡萄糖氧化酶、乙醇氧化酶、乳酸氧化酶、丙酮酸氧化酶、胆红素氧化酶或组胺氧化酶。
18.权利要求16所述的传感器,其中分析物是由氧化酶消耗的氧。
19.权利要求18所述的传感器,其中氧化酶为葡萄糖氧化酶、乙醇氧化酶、乳酸氧化酶、丙酮酸氧化酶、胆红素氧化酶或组胺氧化酶。
20.权利要求19所述的传感器,其中所述传感器为组织整合性的。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810435907.9A CN108852368B (zh) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | 氧传感器 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361784925P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/784,925 | 2013-03-14 | ||
CN201810435907.9A CN108852368B (zh) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | 氧传感器 |
CN201480015522.7A CN105263936B (zh) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | 氧传感器 |
PCT/US2014/026183 WO2014160258A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | Oxygen sensors |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480015522.7A Division CN105263936B (zh) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | 氧传感器 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108852368A CN108852368A (zh) | 2018-11-23 |
CN108852368B true CN108852368B (zh) | 2024-01-12 |
Family
ID=51569283
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480015522.7A Active CN105263936B (zh) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | 氧传感器 |
CN201810435907.9A Active CN108852368B (zh) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | 氧传感器 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480015522.7A Active CN105263936B (zh) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | 氧传感器 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US9375494B2 (zh) |
EP (3) | EP3488871B1 (zh) |
JP (3) | JP6244004B2 (zh) |
CN (2) | CN105263936B (zh) |
AU (2) | AU2014243988B2 (zh) |
BR (1) | BR112015022763A8 (zh) |
CA (1) | CA2904127C (zh) |
WO (1) | WO2014160258A1 (zh) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10010272B2 (en) | 2010-05-27 | 2018-07-03 | Profusa, Inc. | Tissue-integrating electronic apparatus |
CN103260501B (zh) | 2010-10-06 | 2015-09-02 | 普罗弗萨股份有限公司 | 组织整合性传感器 |
ES2957540T3 (es) * | 2012-07-10 | 2024-01-22 | Massachusetts Gen Hospital | Sistema y método para monitorizar y tratar una superficie de un sujeto |
EP3488871B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-09-02 | Profusa, Inc. | Oxygen sensors |
EP2967454B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-04-22 | Profusa, Inc. | Method and device for correcting optical signals |
JP2016523608A (ja) | 2013-06-06 | 2016-08-12 | プロフサ,インコーポレイテッド | 埋込センサからの光信号を検出する装置及び方法 |
AU2015318541A1 (en) * | 2014-09-15 | 2017-03-16 | Klox Technologies Inc. | Emissive polymeric matrices |
US11553879B2 (en) * | 2015-09-02 | 2023-01-17 | Metronom Health, Inc. | Systems and methods for continuous health monitoring using an opto-enzymatic analyte sensor |
DE102015014526A1 (de) * | 2015-11-11 | 2017-05-11 | Giesecke & Devrient Gmbh | Sicherheitspigment, lumineszierendes Polymerharz und Verfahren zum Herstellen desselben |
US10324058B2 (en) | 2016-04-28 | 2019-06-18 | Medtronic Minimed, Inc. | In-situ chemistry stack for continuous glucose sensors |
WO2017210841A1 (en) * | 2016-06-06 | 2017-12-14 | University Of Washington | Nanoparticle transducer sensors and methods of use thereof |
WO2017218903A1 (en) * | 2016-06-17 | 2017-12-21 | Colvin Arthur E Jr | Nir long lifetime indicator molecule |
CA3034347A1 (en) | 2016-08-22 | 2018-03-01 | Fernando Patolsky | Methods and systems for detecting bioanalytes |
CN115505280A (zh) * | 2016-12-21 | 2022-12-23 | 普罗菲尤萨股份有限公司 | 可聚合的近红外染料 |
CN108968976B (zh) | 2017-05-31 | 2022-09-13 | 心脏起搏器股份公司 | 具有化学传感器的植入式医疗设备 |
KR20200094724A (ko) * | 2017-06-29 | 2020-08-07 | 프로퓨사 인코퍼레이티드 | 다중-분석물 감지 조직-통합 센서 |
CN109381195B (zh) | 2017-08-10 | 2023-01-10 | 心脏起搏器股份公司 | 包括电解质传感器融合的系统和方法 |
CN109419515B (zh) | 2017-08-23 | 2023-03-24 | 心脏起搏器股份公司 | 具有分级激活的可植入化学传感器 |
CN109864746B (zh) * | 2017-12-01 | 2023-09-29 | 心脏起搏器股份公司 | 用于医学装置的多模式分析物传感器 |
CN109864747B (zh) * | 2017-12-05 | 2023-08-25 | 心脏起搏器股份公司 | 多模式分析物传感器光电子接口 |
US11534503B2 (en) | 2017-12-28 | 2022-12-27 | Profusa, Inc. | Oxidase-based sensors and methods of using |
JP2021530266A (ja) | 2018-06-29 | 2021-11-11 | プロフサ,インコーポレイテッド | 積層型センサー及び使用方法 |
CN109035688B (zh) * | 2018-08-06 | 2021-01-08 | 山东师范大学 | 基于磷光的氧浓度声光报警器 |
WO2020037269A2 (en) * | 2018-08-17 | 2020-02-20 | The Regents Of The University Of California | Composite matrix for analyte biosensors |
CN114269245A (zh) | 2019-08-20 | 2022-04-01 | 普罗菲尤萨股份有限公司 | 用于改善带外波长的光学抑制的光学滤波器设备、系统和方法 |
US20220240823A1 (en) * | 2021-01-29 | 2022-08-04 | Medtronic Minimed, Inc. | Interference rejection membranes useful with analyte sensors |
WO2023172612A2 (en) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Trustees Of Tufts College | Silk chromophore composite materials for in situ oxygen sensing |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6362175B1 (en) * | 1991-09-20 | 2002-03-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Porphyrin compounds for imaging tissue oxygen |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5220036A (en) * | 1985-12-16 | 1993-06-15 | Polaroid Corporation | Thiolactone dye precursors |
US5242835A (en) * | 1987-11-03 | 1993-09-07 | Radiometer A/S | Method and apparatus for determining the concentration of oxygen |
US4925268A (en) * | 1988-07-25 | 1990-05-15 | Abbott Laboratories | Fiber-optic physiological probes |
JP2533430B2 (ja) | 1992-03-24 | 1996-09-11 | 三ツ星ベルト株式会社 | 色素分子を分散させたポリアミド複合物とその製造方法 |
US5487885A (en) * | 1992-12-21 | 1996-01-30 | Biophysica, Inc. | Sunblocking polymers and their formulation |
US5837865A (en) * | 1993-10-15 | 1998-11-17 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Phosphorescent dendritic macromolecular compounds for imaging tissue oxygen |
US6274086B1 (en) | 1996-12-16 | 2001-08-14 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Apparatus for non-invasive imaging oxygen distribution in multi-dimensions |
US6013122A (en) | 1998-08-18 | 2000-01-11 | Option Technologies, Inc. | Tattoo inks |
CN101845116B (zh) | 2000-08-04 | 2013-04-24 | 传感技术股份有限公司 | 水环境中分析物的检测 |
EP1670385B1 (en) | 2003-10-01 | 2013-01-23 | University of Washington | Novel porous biomaterials |
WO2005065241A2 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-21 | Argose, Inc. | Smmr (small molecule metabolite reporters) for use as in vivo glucose biosensors |
US8785624B2 (en) | 2007-06-13 | 2014-07-22 | University Of Southern California | Organic photosensitive optoelectronic devices with nonplanar porphyrins |
US9517023B2 (en) * | 2009-06-01 | 2016-12-13 | Profusa, Inc. | Method and system for directing a localized biological response to an implant |
FR2958557B1 (fr) | 2010-04-07 | 2014-10-31 | Centre Nat Rech Scient | Procede de traitement d'effluents comprenant des composes halogenes |
US9515206B2 (en) | 2010-08-25 | 2016-12-06 | The University Of South Dakota | Electron-deficient fluorous porphyrins and methods of making and their use in organic solar cells |
CN103260501B (zh) * | 2010-10-06 | 2015-09-02 | 普罗弗萨股份有限公司 | 组织整合性传感器 |
BR112013018747A2 (pt) * | 2010-12-28 | 2016-10-25 | Dura Chemicals Inc | aditivos para composições líquidas curáveis |
CN103547642B (zh) * | 2011-07-01 | 2015-12-02 | 英派尔科技开发有限公司 | 用于保存纤维素材料的对羟基苯甲酸酯衍生物 |
US9469941B2 (en) | 2011-07-01 | 2016-10-18 | Empire Technology Development Llc | Paraben derivatives for preserving cellulosic materials |
EP3488871B1 (en) | 2013-03-14 | 2020-09-02 | Profusa, Inc. | Oxygen sensors |
-
2014
- 2014-03-13 EP EP18200504.1A patent/EP3488871B1/en active Active
- 2014-03-13 CN CN201480015522.7A patent/CN105263936B/zh active Active
- 2014-03-13 EP EP14775010.3A patent/EP2970318B1/en not_active Not-in-force
- 2014-03-13 BR BR112015022763A patent/BR112015022763A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-03-13 US US14/209,252 patent/US9375494B2/en active Active
- 2014-03-13 WO PCT/US2014/026183 patent/WO2014160258A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 AU AU2014243988A patent/AU2014243988B2/en active Active
- 2014-03-13 CN CN201810435907.9A patent/CN108852368B/zh active Active
- 2014-03-13 EP EP20193383.5A patent/EP3797798B1/en active Active
- 2014-03-13 JP JP2016502074A patent/JP6244004B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-03-13 CA CA2904127A patent/CA2904127C/en active Active
-
2016
- 2016-06-22 US US15/189,448 patent/US9867560B2/en active Active
- 2016-07-12 US US15/208,027 patent/US9650566B2/en active Active
-
2017
- 2017-11-10 JP JP2017216914A patent/JP6628780B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2017-12-04 US US15/830,798 patent/US10383557B2/en active Active
-
2018
- 2018-06-06 AU AU2018203993A patent/AU2018203993B2/en active Active
-
2019
- 2019-07-18 US US16/515,731 patent/US10874337B2/en active Active
- 2019-08-23 JP JP2019152683A patent/JP6923601B2/ja active Active
-
2020
- 2020-12-08 US US17/114,698 patent/US20210093239A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6362175B1 (en) * | 1991-09-20 | 2002-03-26 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Porphyrin compounds for imaging tissue oxygen |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
"A New Cross-Linkable Oxygen Sensor Covalently Bonded into Poly(2-hydroxyethyl methacrylate)-co-Polyacrylamide Thin Film for Dissolved Oxygen Sensing;Yanqing Tian et al.;《Chem. Mater.》;20100205;第22卷;第2069页摘要、第2070页scheme 1,第2072页Figure 2,第2077页左栏第3段,第2076页左栏第1段 * |
Oxyphor R2 and G2: phosphors for measuring oxygen by oxygen-dependent quenching of phosphorescence;Isolde Dunphy et al.;《Analytical Biochemistry》;20021231;第310卷;第193页图2-3 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN108852368B (zh) | 氧传感器 | |
JP5827999B2 (ja) | 組織集積センサー | |
EP3585265A1 (en) | Compositions for real-time oxygen measurements and methods of making and using same | |
CN117860666A (zh) | 热响应性载药水凝胶、其制备方法和应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |