CN109369354A - 一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一种4,4,4‑三氟丁醇的合成方法，属于有机合成技术领域。以3‑卤‑1,1,1‑三氟丙烷为原料，分别通过格氏与DMF分步法或金属锂/DMF一锅法等两种方法制备得到4,4,4‑三氟丁醛，随后采用硼氢化盐还原得到4,4,4‑三氟丁醇。产品在蒸馏过程中容易自身分解焦油化，采用反应体系中加入硼酸三甲酯或丙酮叉进行醇交换蒸馏纯化后，再次进行水解将产品游离出来后得以纯化。该方法稳定可靠，在公斤级规模放大时顺利进行，收率稳定。

Description

一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法
技术领域
本发明涉及一种含氟烷基醇的合成方法，具体涉及一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
4,4,4-三氟丁醇，英文名4,4,4-Trifluoro-1-Butanol，CAS：461-18-7。文献目前的合成方法主要有以下几种：
第一种：采用4,4,4-三氟丁酸乙酯/二苯甲酯或4,4,4-三氟丁酸与硼氢化钠/氯化钙、四氢铝锂在加热条件下发生还原反应后生成4,4,4-三氟丁醇。该方法缺点是四氢铝锂活性高，后处理需要严格按照比例去加入淬灭试剂，不适合工业放大。同时后处理淬灭时，加水会产生大量氢气，存在一定的安全隐患。
第二种：采用三氟甲基乙烯与硼酸三甲酯，在叔丁基过氧化物存在下130℃反应，反应处理后，在得到的釜残内最终检测产品不超过5％。该方法收率过低，不具备实际合成价值。
第三种：采用4,4,4-三氟丁胺盐酸盐与亚硝酸钠在高氯酸中反应生成4,4,4-三氟丁醇，该方法除了得到主产物97.5％外，还有2.5％异构体产物。由于两者化学性质类似，在纯化时不易得到纯品。
基于以上情况，仍需开发一种成本低廉，操作安全的适合工业放大生产的制备方法。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了以3-卤-1,1,1-三氟丙烷为原料，经过三步反应得到产品的方法。采用3-卤-1,1,1-三氟丙烷，先跟镁屑做格式，再跟DMF反应，得到4,4,4-三氟丁醛，再用硼氢化钠或硼氢化钾还原得到产物。
一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于，反应方程式如下：
包括格氏反应、加成反应和还原反应三步，其具体步骤如下：
第一步：格氏试剂的制备
将3-卤-1,1,1-三氟丙烷与金属镁在醚类溶剂中反应生成1,1,1-三氟丙基卤化镁格氏试剂。
第二步：亲核加成反应
将1,1,1-三氟丙基卤化镁与DMF反应水解生成4,4,4-三氟丁醛，再与亚硫酸氢钠提纯得到纯度较高的4,4,4-三氟丁醛。
第三步：羰基还原反应
将4,4,4-三氟丁醛与硼氢化盐，在醇类溶剂中反应生成4,4,4-三氟丁醇。
进一步地，在上述技术方案中，所述3-卤-1,1,1-三氟丙烷选自3-氯-1,1,1-三氟丙烷、3-溴-1,1,1-三氟丙烷或3-碘-1,1,1-三氟丙烷。从成本角度考虑，优选3-氯-1,1,1-三氟丙烷和3-溴-1,1,1-三氟丙烷。更进一步，优选3-氯-1,1,1-三氟丙烷，在醚类反应溶剂中，可以得到2M左右的浓度。
进一步地，在上述技术方案中，所述醚类溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，在上述技术方案中，所述3-卤-1,1,1-三氟丙烷与金属镁当量比为1:1-1.2。
进一步地，在上述技术方案中，所述DMF加入量为格氏试剂用量的1.1-1.4当量。前两步反应收率通常在68-75％。
进一步地，在上述技术方案中，上述4,4,4-三氟丁醛的合成还可以采用金属锂、3-卤-1,1,1-三氟丙烷和DMF一锅法进行。优选3-氯-1,1,1-三氟丙烷和3-溴-1,1,1-三氟丙烷。具体操作如下：将金属锂和醚溶剂混合在一起，降温至-20℃至0℃，滴加3-卤-1,1,1-三氟丙烷和DMF混合溶液，采用该方法反应收率较格氏方法高，通常收率在83-87％。
进一步地，在上述技术方案中，所述硼氢化盐选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化铵或硼氢化四丁基铵。上述还原剂的用量为4,4,4-三氟丁醛0.6-1.2当量。在还原反应结束淬灭后，产品进行蒸馏纯化时，得到的醇非常容易变坏，形成焦油，而得不到产品。为了解决该问题，经过优化后发现：将反应液蒸馏时，加入略过量硼酸三甲酯，蒸馏时产品形成硼酸三(4,4,4-三氟丁基)酯后得以保护，将其他杂质通过蒸馏分离。接着加入水后搅拌反应，分层干燥，过滤即可得到纯品,纯度99.0％以上，收率77-81％。
更进一步地，反应后处理的硼酸三甲酯也可以采用丙酮叉替代，采用此反应时需要加入催化量氯化铵，氯化铵加入量以2-3％mol为宜，收率81-84％，得到产品纯度98.5％以上。
发明有益效果
本发明以3-卤-1,1,1-三氟丙烷为原料，分别通过格氏与DMF分步法或金属锂/DMF一锅法等两种方法制备得到4,4,4-三氟丁醛，随后采用硼氢化盐还原得到4,4,4-三氟丁醇。产品在蒸馏过程中容易自身分解焦油化，采用反应体系中加入硼酸三甲酯或丙酮叉，蒸馏过程中以硼酸三(4,4,4-三氟丁基)酯或丙基缩(4,4,4-三氟丁基)酮形式蒸馏出来，随后加入水进行水解后，再次将醇解离出来后得以纯化。
具体实施例
本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。所述的室温均值20-25℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。
实施例1
第一步：1,1,1-三氟丙基卤化镁格式试剂的合成：
氮气保护下，在反应瓶内投入镁14.5g(0.6mol)、二溴乙烷0.8g、和3-氯-1,1,1-三氟丙烷6.25g溶于四氢呋喃90g中，缓慢升温至50℃引发，反应引发后，将3-氯-1,1,1-三氟丙烷60g与四氢呋喃190g混合液缓慢滴加到反应瓶内，保持温度在60-65℃。滴毕，升温回流反应3小时，静置并降温至室温，取样检测其浓度1.6mol/L，收率96％。
氮气保护下，在反应瓶内投入镁13.4g(0.55mol)、碘0.5g和3-溴-1,1,1-三氟丙烷8.5g溶于四氢呋喃90g中，缓慢升温至40℃引发，反应引发后，将3-溴-1,1,1-三氟丙烷80g与四氢呋喃200g混合液缓慢滴加到反应瓶内，保持温度在60-65℃。滴毕，保温反应3小时，静置并降温至室温，取样检测其浓度1.49mol/L，收率95％。
氮气保护下，在反应瓶内投入镁13.4g(0.55mol)、碘0.5g和3-溴-1,1,1-三氟丙烷8.5g溶于2-甲基四氢呋喃90g中，缓慢升温至45-50℃引发，反应引发后，将3-溴-1,1,1-三氟丙烷80g与2-甲基四氢呋喃200g混合液缓慢滴加到反应瓶内，保持温度在65-68℃，滴毕，保温反应3小时，静置并降温至室温，取样检测其浓1.52mol/L，收率98％。
氮气保护下，在反应瓶内投入镁13.4g(0.55mol)和3-碘-1,1,1-三氟丙烷7g溶于四氢呋喃90g中，缓慢升温至35-40℃引发，反应引发后，将3-碘-1,1,1-三氟丙烷105g与四氢呋喃220g混合液缓慢滴加到反应瓶内，保持温度在60-65℃。滴毕，保温反应2小时，静置并降温至室温，取样检测其浓度1.64mol/L，收率95％。
实施例2
第二步：4,4,4-三氟丁醛的合成：
氮气保护下，在反应瓶内投入N,N-二甲基甲酰胺30.7g(0.42mol)和四氢呋喃70g，降温至-20℃至-15℃，在此温度范围内滴加1.6mol/L的1,1,1-三氟丙基氯化镁四氢呋喃溶液187.5mL，滴毕，保温1小时，缓慢升至室温，加入少量水淬灭解离，再加入4N盐酸调节pH＝3-4，静置分层，水层用乙酸乙酯进行萃取，富集有机相并加入饱和亚硫酸氢钠升至30-35℃反应1小时，降温有大量固体析出，过滤，滤饼淋洗烘干，得到固体(可以长时间保存，在使用时再把醛游离出来)与稀盐酸35-40℃解离分层得到的4,4,4-三氟丁醛，经无水硫酸钠进行干燥得到26.8g，GC:97.7％，GC/MS＝126,收率70.8％。1H-NMR(400MHz,CDCl3):2.30-2.50(m,2H),2.70-2.80(m,2H),9.8(s,1H)。
氮气保护下，在反应瓶内投入N,N-二甲基甲酰胺28.5g(0.39mol)和2-甲基四氢呋喃70g，降温至-25℃至-20℃，在此温度范围内滴加1.52mol/L的1,1,1-三氟丙基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液197.4mL，滴毕，保温一小时，缓慢升至室温，加入少量水淬灭解离，再加入4N盐酸调节PH＝3-4，静置分层，水层用少量2-甲基四氢呋喃进行萃取，富集有机相并加入饱和亚硫酸氢钠升至30-35℃反应1小时，降温有大量固体析出，过滤，滤饼淋洗烘干，得到固体与稀盐酸35-40℃解离分层得到的4,4,4-三氟丁醛，经无水硫酸钠进行干燥得到27g，收率71.4％，GC:98.9％。
氮气保护下，在反应瓶内投入N,N-二甲基甲酰胺28.5g(0.39mol)和2-甲基四氢呋喃70g，降温至-25℃至-20℃，在此温度范围内滴加1.64mol/L的1,1,1-三氟丙基碘化镁2-甲基四氢呋喃溶液183mL，滴毕，保温1小时，缓慢升至室温，加入少量水淬灭解离，再加入4N盐酸调节PH＝3-4，静置分层，水层用少量2-甲基四氢呋喃进行萃取，富集有机相并加入饱和亚硫酸氢钠升至30-35℃反应1小时，降温有大量固体析出，过滤，滤饼淋洗烘干，得到固体与稀盐酸35-40℃解离分层得到的4,4,4-三氟丁醛，经无水硫酸钠进行干燥得到29.5g，收率78％，GC:98.6％。
氮气保护下，在反应瓶内投入金属锂4.4g和2-甲基四氢呋喃70g，降温至-15℃，滴加含N,N-二甲基甲酰胺28.5g(0.39mol)、3-溴-1,1,1-三氟丙烷53.1g和2-甲基四氢呋喃180g，滴加过程温度保持在-15℃至-10℃，滴毕，保温1小时，缓慢升至室温，加入少量水淬灭解离，再加入4N盐酸调节pH＝3-4，静置分层，水层用少量2-甲基四氢呋喃(2-甲基四氢呋喃可回收套用)进行萃取，富集有机相并加入饱和亚硫酸氢钠升至30-35℃反应1小时，降温有大量固体析出，过滤，滤饼淋洗烘干，得到固体与稀盐酸35-40℃解离分层得到的4,4,4-三氟丁醛，经无水硫酸钠进行干燥得到32.1g，收率84.8％，GC：97.9％。
实施例3
第3步：4,4,4-三氟丁醇的合成及纯化：
氮气保护下，在反应瓶内投入4,4,4-三氟丁醛12.7g(0.10mol)和四氢呋喃90g，降温至0℃，分批投入硼氢化钠滴2.3g(0.06mol)，温度保持在-5℃至5℃，滴毕，保温0.5小时，缓慢升至室温，搅拌1小时，取样淬灭GC检测。加入约70g水淬灭，再加入6N盐酸调节pH＝3-4解离，静置分层，水层用甲基叔丁基醚进行萃取，富集有机相干燥。加入硼酸三甲酯4.2g(0.04mol)升温进行酯交换，油浴逐渐加热至130-140℃高真空减压蒸馏得到硼酸三(4,4,4-三氟丁基)酯，取样GC纯度98.5％，接着加入弱酸性去离子水搅拌反应，分层干燥，过滤得到产品9.86g，纯度99.1％，收率77％。1H NMR(400MHz,CDCl3):1.78-1.96(m,2H),2.14-2.34(m,2H),2.29-2.34(s,1H),3.38-3.98(t,2H)。
氮气保护下，在反应瓶内投入4,4,4-三氟丁醛12.7g(0.10mol)和四氢呋喃90g，降温至5℃，分批投入硼氢化钾滴5.4g(0.1mol)和3滴水,温度保持在0℃至10℃，滴毕，保温1小时，缓慢升至室温，搅拌3小时，取样淬灭GC检测。加入约70g水淬灭，再加入6N盐酸调节pH＝3-4解离，静置分层，水层用甲基叔丁基醚进行萃取，富集有机相干燥。加入硼酸三甲酯4.2g(0.04mol)升温进行酯交换，油浴逐渐加热至130-140℃高真空减压蒸馏得到硼酸三(4,4,4-三氟丁基)酯，取样GC纯度99.6％，接着加入弱酸性去离子水搅拌反应，分层干燥，过滤得到产品10.24g，纯度99.3％，收率80％。
氮气保护下，在反应瓶内投入4,4,4-三氟丁醛12.7g(0.10mo和四氢呋喃90g，降温至5℃，分批投入四丁基硼氢化铵15.5g(0.1mol),温度保持在-10℃至20℃，滴毕，保温1小时，缓慢升至室温，搅拌3小时，取样淬灭GC检测。加入约70g水淬灭，再加入6N盐酸调节PH＝3-4解离，静置分层，水层用甲基叔丁基醚进行萃取，富集有机相干燥。加入丙酮叉(0.08mol)和少量氯化铵固体，升温进行丙叉交换保护，油浴加热至95-105℃高真空减压蒸馏得到丙叉保护产物，取样GC纯度99.2％，接着加入甲醇溶液通入氯化氢搅拌，脱除丙叉保护，低温减压除去溶剂后，得到产品10.6g，纯度99.0％，收率83％。
实施例4：
第一步：4,4,4-三氟丁醛的合成：
氮气保护下，在30L反应釜内投入金属锂404g和2-甲基四氢呋喃6Kg，降温至-15℃，滴加含N,N-二甲基甲酰胺2.85Kg(39mol)、3-溴-1,1,1-三氟丙烷5.31Kg(30mol)和2-甲基四氢呋喃12Kg的混合溶液，滴加引发后过程温度保持在-15℃至-10℃，滴毕，保温3小时，缓慢升至室温，搅拌过夜，次日先过滤出多余的锂，滤液降温至0℃，加入1Kg水淬灭解离，再加入4N盐酸调节pH＝3-4，静置分层，水层用4Kg 2-甲基四氢呋喃(2-甲基四氢呋喃可回收套用)进行萃取，富集有机相用饱和食盐水进行洗涤，有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤后得到溶液，外标标定收率约为85％，GC:92.7％。
第二步：
氮气保护下，在50L反应釜内投入上步3.2Kg 4,4,4-三氟丁醛/2-甲基四氢呋喃溶液，降温至5℃，分批加入硼氢化钠851g(22.6mol),温度保持在-10℃至10℃加入完毕，保温2小时，缓慢升至室温，搅拌1.5小时，取样淬灭GC检测。先加入6N盐酸调节PH＝3-4解离，再加入约8Kg溶解，静置分层，水层用2-甲基四氢呋喃进行萃取，富集有机相用无水硫酸镁干燥。过滤，滤液加入硼酸三甲酯2.9Kg(28mol)升温进行酯交换，取样检测交换完毕后，减压浓缩回收2-甲基四氢呋喃，接着减压蒸馏得到硼酸三(4,4,4-三氟丁基)酯，取样GC纯度99.6％，接着加入与盐酸配成pH＝4-5的去离子水搅拌反应，分层干燥，过滤得到产品2.5Kg，纯度99.3％，收率77％。经公斤级优化使反应溶剂单一，可回收套用，简便操作，节省步骤等优点。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种4,4,4-三氟丁醇的合成方法，其特征在于，包括步骤如下：
第一步：将3-卤-1,1,1-三氟丙烷与金属镁在醚类溶剂中反应生成1,1,1-三氟丙基卤化镁格氏试剂；
第二步：将1,1,1-三氟丙基卤化镁与DMF反应水解生成4,4,4-三氟丁醛，再与亚硫酸氢钠提纯得到4,4,4-三氟丁醛；
第三步：将4,4,4-三氟丁醛与硼氢化盐，在醇类溶剂中反应生成4,4,4-三氟丁醇。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：第一步所述3-卤-1,1,1-三氟丙烷选自3-氯-1,1,1-三氟丙烷、3-溴-1,1,1-三氟丙烷或3-碘-1,1,1-三氟丙烷。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：第一步所述醚类溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求1或3所述的合成方法，其特征在于：第一步所述3-卤-1,1,1-三氟丙烷与金属镁当量比为1:1-1.2。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：第二步所述DMF加入量为格氏试剂用量的1.1-1.4当量。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：第三步所述硼氢化盐选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化铵或硼氢化四丁基铵。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于：第三步所述还原剂的用量为4,4,4-三氟丁醛0.6-1.2当量。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：第三步反应，反应结束蒸馏前，加入硼酸三甲酯或丙酮叉进行交换，再进行蒸馏操作，蒸馏后在酸性条件下再次将产品游离，完成纯化。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于：采用丙酮叉进行交换时，加入2-3％mol氯化铵。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：4,4,4-三氟丁醛的合成还可以采用金属锂、3-卤-1,1,1-三氟丙烷和DMF一锅法进行；具体操作如下：将金属锂和醚溶剂混合在一起，降温至-20℃至0℃，滴加3-卤-1,1,1-三氟丙烷和DMF混合溶液，处理后得到4,4,4-三氟丁醛。
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