CN109364303A - 一种具有双层结构的仿生神经修复材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种具有双层结构的仿生神经修复材料，所述仿生神经修复材料是由皮层和芯层复合而成；所述芯层具有多通道柱状结构，由壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖‑胶原凝胶通过梯度冷凝法制备；所述皮层是由高聚物纤维通过带芯编织，再涂层制得；或所述皮层是由高聚物静电纺丝制得；或所述皮层是由壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖‑胶原凝胶挤出方法制备而成。该神经修复材料芯层具有良好的细胞相容性，多通道结构更有利于神经细胞的生长，通过皮层提高其缝合性能及径向压缩性能，便于临床操作。

Description

一种具有双层结构的仿生神经修复材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医学工程中周围神经修复领域，具体涉及一种具有双层结构的仿生神经修复材料及其制备方法，具体说是通过皮层与芯层复合以提高整体材料的缝合性能和径向压缩性能，皮层与芯层均为可降解材料，该复合材料兼具良好的缝合性能、径向压缩性能和良好的细胞相容性。
背景技术
周围神经损伤每年发病人数众多，其治疗一直是外科手术面临的重要挑战。自体神经移植仍是治疗周围神经损伤的金标准，然而可供移植的自体神经非常有限且不容易获取，自体神经移植带来收获的同时也使供移植部位出现不健全，感觉减退，疤痕形成以及神经鞘膜瘤的形成。
随着材料科学以及生物学技术的发展，生物可降解吸收材料在周围神经修复材料的制备技术中越来越受到重视。使用神经材料导管能有效解决直接神经原位缝合和自体神经移植带来的问题，近端和远端的神经断端插入到神经导管的两端，近端再生的轴突通过导管长入，按照伤前的路径延伸至远端神经。神经导管为两断端神经提供营养支持，并防止周围组织长入两断端之间的间隙。另外，神经导管能提高间隙内的神经因子浓度并提供生长所需微环境，这样有利于加速伤后轴突再生。
为给轴突再生提供理想的再生支架和通道，神经导管须具备以下特性：①渗透性：导管表面有多孔结构，可以选择性的抑制或允许导管内腔和外围环境组织间大分子的扩散，同时阻碍纤维组织浸入，为神经再生提供合适的微环境。②弹性：神经导管应具有一定的弹性从而避免对周围组织和再生轴突的机械损伤。③降解率：理想的神经导管应在轴突从近端残端长出通过间隙重新支配远端神经通路之前保持其完整性，然后以最小的溶胀或随周围组织逐渐降解。④可缝合性：神经导管易于和神经外膜进行缝合。因此，周围神经修复材料的构建不仅需要良好的细胞相容性，还需要考虑缝合性能、径向压缩性能等因素，单一的制备方法很难甚至不可能达到这一要求，因此，制备具有双层结构的仿生神经修复材料有望兼具良好细胞相容性、缝合性能和径向压缩性能的优点。
研究证实中空的神经导管有利于轴突的生长，但只能用于修复相对较短的神经缺损，联合使用纤连蛋白垫、同种异体雪旺细胞、外源性神经营养因子和桥接导管能增强伤后神经再生效果。有人用聚羟基乙酸(PGA)胶原管填充胶原蛋白海绵和薄层渗透纤维修复狗的长达8cm的腓总神经缺陷，这是迄今为止使用人工神经桥接修复神经缺损的最长距离。
移植材料在形态上多样化，能显著提高神经导管桥接的效果。改进措施包括：为引导轴突再生和雪旺细胞迁移，在导管内腔加纤维、设计微沟槽以提供结构支持与形貌引导；静电纺纤维导管多孔、比表面积大，该结构有助于雪旺细胞迁移、增殖和轴突生长，利于营养物质交换；多通道导管控制轴突分散。这些优化措施的最终目的是为了提高细胞黏附、迁移、定向排列和增殖的能力。胶原凝胶填充的导管能促进轴突再生，研究发现取向性的纤维状凝胶更能影响细胞的迁移和轴突生长方向。HADLOCK等发明了一种有纵向通道的PLGA海绵导管，导管包括1、5、16、45个或更多纵向通道，将雪旺细胞种植在通道中能为轴突提供良好的再生环境。这种聚合物海绵的加工方法和其内独特的管道结构使神经营养因子可控的进入神经导管成为可能。
基于PGA的生物可吸收的有波纹的导管是第一个合成的多孔可吸收神经导管，该导管具有诸多优点，但短期内力学性能下降太快，因此本发明提出将编织后的导管再涂层以减缓其降解速率。是以PDLLA-ε–CL为材料的神经导管，所有FDA批准设备中临床前实验数据最全的一个，但其缺点是刚性太高，缺乏弹性，缝合时针容易折断，由于接合处不灵活容易导致再生期间神经断端被神经导管内腔撕裂。
发明内容
为了克服天然生物材料制备的神经修复材料缝合性能及径向压缩性能差、合成材料制备的神经修复材料生物相容性差等缺点，本发明提出编织后再涂层的方法，可使制备的神经修复材料易于与神经断端缝合，且柔韧性好、弹性好；本发明通过综合分析周围神经修复对材料基本性能的要求，提供一种具有双层结构的仿生神经修复材料及其制备方法，其具有皮芯双层结构，芯层为多通道结构利于细胞的黏附和定向生长，皮层提高整体修复材料的缝合性能和径向压缩性能。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为：
一种具有双层结构的仿生神经修复材料，所述仿生神经修复材料是由皮层和芯层复合而成；
所述芯层具有多通道柱状结构，由壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶通过梯度冷凝法制备；
所述皮层是由高聚物纤维通过带芯编织，再涂层制得；或所述皮层是由高聚物静电纺丝制得；或所述皮层是由壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶挤出方法制备而成。
所述一种具有双层结构的仿生神经修复材料，所述胶原为来源于牛腱的I型胶原。
所述一种具有双层结构的仿生神经修复材料，所述高聚物为PLGA或PGA；所述PLGA或PGA的分子量为10～40万。
一种所述具有双层结构的仿生神经修复材料的其制备方法，包括下列步骤：
1)以壳聚糖和/或胶原为原料，通过溶解或溶胀制备成壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶；
2)将壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶注入模具中，所述模具为不锈钢材质，圆柱状结构，中间开有多个通道；然后将模具浸入液氮中进行梯度冷淋，-80°冷冻30～60min后，进行冷冻干燥，制备成具有多通道的柱状结构的材料；之后采用京尼平溶液在室温下进行交联，制备成仿生神经修复材料芯层；
3)将PLGA或PGA纤维通过带芯编织，再用壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶进行涂层，制备成中空导管，作为神经修复材料的皮层；
或将PLGA或PGA溶解，采用静电纺丝方式制备成中空导管，作为仿生神经修复材料皮层；
或将壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶挤出制备中空导管，作为仿生神经修复材料皮层；
4)将仿生神经修复材料芯层与皮层进行复合，即得目标产物。
所述的制备方法，步骤1)中壳聚糖的浓度为0.5～3％(m/v)，胶原的浓度为0.2～2％(m/v)。
所述的制备方法，步骤2)梯度冷淋的速度为1×10-6m/s～1×10-4m/s；材料内部形成多通道每个孔的直径为50μm～400μm；京尼平的浓度为0.5％～2％(m/v)，室温下进行交联时间为12～72h。
所述的制备方法，步骤3)中所述中空导管的壁厚为50μm～300μm。
所述的制备方法，步骤4)所述的复合方式为直接将皮层套于芯层上；或者将芯层表面涂覆壳聚糖溶液或胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶，再将皮层套于芯层上，最后自然干燥，使芯层、皮层粘接到一起。
本发明具有以下有益效果：
本发明以天然高分子材料壳聚糖、胶原为原料，通过溶解、溶胀制备具有一定浓度的溶液(凝胶)，将溶液(凝胶)注入模具，浸入液氮中冷冻，再冻干、交联，制备成仿生神经修复材料芯层。然后制备仿生神经修复材料的皮层：将PLGA、PGA纤维通过编织再涂层制备中空导管，或将PLGA、PGA等高聚物静电纺丝制备中空导管，或将壳聚糖溶液、胶原凝胶、胶原/壳聚糖凝胶挤出制备中空导管，作为仿生神经修复材料皮层。最后将皮层、芯层进行复合制得本发明的仿生神经修复材料。本发明的芯层材料具有良好的细胞相容性，但是缝合性能和径向压缩性能稍差，将皮层与芯层复合后能提高整体仿生神经修复材料的缝合性能和径向压缩性能。该神经修复材料芯层具有良好的细胞相容性，多通道结构更有利于神经细胞的生长，通过皮层提高其缝合性能及径向压缩性能，便于临床操作。
本发明为了解决天然材料制备的神经修复材料缝合性能及径向压缩性能差的问题，本发明提供制备双层结构复合支架的方法；为了提高神经修复支架材料的缝合性能及径向压缩性能，本发明采用纤维编织后涂层或高聚物熔融、溶液挤出成型制备皮层，再将皮层芯层进行复合的方法。采用本发明的方法制备的仿生神经支架的缝合应力为500kPa～9000kPa，最大压缩位移为初始直径的50％时径向压缩载荷为0.1N～0.5N。
附图说明
图1a是实施例1仿生神经修复材料芯层的缝合性能测试图。
图1b是实施例1仿生神经修复材料的缝合性能测试图。
图2a是实施例4仿生神经修复材料芯层的径向压缩性能测试图。
图2b是实施例4仿生神经修复材料的径向压缩性能测试图。
图3为模具结构示意图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细描述。
本发明中仿生神经修复材料芯层的制备方法是：
1)以壳聚糖、胶原为原料，通过溶解制备成壳聚糖溶液，或通过溶胀制备胶原凝胶，或通过将壳聚糖溶液和胶原凝胶进行共混制备壳聚糖-胶原凝胶，溶解、溶胀方法为将壳聚糖、胶原置于浓度0.1～1％(v/v)乙酸水溶液中。
2)将壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶注入模具，浸入液氮中冷冻，再冻干、交联制备本发明材料的芯层。所述模具示意图如图3所示，所述模具为不锈钢材质，圆柱状结构，中间开有多个通道，可同时进行多个样品的制备。
3)将PLGA、PGA纤维通过编织再涂层制备中空导管，作为本发明材料的皮层；或由高聚物(PLGA、PGA)纤维通过带芯编织再涂层制备中空导管，作为本发明材料的皮层；或由高聚物(PLGA、PGA)熔融挤出制备中空导管，作为本发明材料的皮层；或由壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶挤出制备中空导管，作为本发明材料的皮层。
4)将皮层、芯层进行复合制得本发明的仿生神经修复材料。
本发明仿生神经修复材料的制备采用皮层和芯层分别制备然后再复合的方法。皮层所用PLGA、PGA的分子量为10～40万。所述的仿生神经修复材料的缝合应力为500kPa～9000kPa，最大压缩位移为初始直径的50％时径向压缩载荷为0.1N～0.5N。
实施例一：一种具有双层结构的仿生神经修复材料
制备方法为：
1)将壳聚糖溶解于浓度为0.5％(v/v)的乙酸溶液中制备浓度为2％(m/v)的壳聚糖溶液，将胶原溶胀于浓度为0.5％(v/v)乙酸溶液中制备浓度为1％(m/v)的胶原凝胶，将壳聚糖溶液和胶原凝胶以1：2的质量比进行共混，得壳聚糖-胶原凝胶。
2)将壳聚糖-胶原凝胶注入模具，以1×10-5m/s的速度浸入液氮中冷冻，转入-80°冰箱中30min，-60°冻干24h，于浓度为1％(m/v)京尼平溶液中室温交联24h，制得神经修复材料的芯层。
3)将分子量为40万的PLGA复丝进行带芯编织，然后用浓度为2％(m/v)壳聚糖乙酸溶液进行涂层，30°干燥，制得神经修复材料的皮层。
4)将皮层与芯层套在一起进行复合制得本发明材料。
将本实施例制备的芯层材料进行缝合性能测试，结果如图1a所示，图中示出芯层的应力-应变曲线，芯层的最大缝合应力为31.5kPa，将本实施例制备的具有双层结构的仿生神经修复材料进行缝合性能测试，结果如图1b所示，图中示出复合神经修复材料的应力-应变曲线，由图可知复合神经修复材料的最大缝合应力为6686.1kPa，结果表明双层结构神经修复材料的缝合性能较芯层缝合性能有了很大程度的提高。
实施例二：一种具有双层结构的仿生神经修复材料
制备方法为：
1)将壳聚糖溶解于浓度为0.8％(v/v)的乙酸溶液中制备浓度为2.5％(m/v)的壳聚糖溶液，将胶原溶胀于浓度为0.5％(v/v)乙酸溶液中制备浓度为0.5％(m/v)的胶原凝胶，将壳聚糖溶液和胶原凝胶以1：4的质量比进行共混，得壳聚糖-胶原凝胶。
2)将壳聚糖-胶原凝胶注入模具，以5×10-5m/s的速度浸入液氮中冷冻，转入-80°冰箱中60min，-60°冻干24h，于浓度为1.5％(m/v)京尼平溶液中室温交联48h，制得神经修复材料的芯层。
3)将分子量为30万的PLGA溶解于三氯甲烷中制备成浓度为8％的溶液，然后静电纺丝，制得神经修复材料的皮层。
4)将皮层与芯层套在一起进行复合制得神经修复材料。
实施例三：一种具有双层结构的仿生神经修复材料
制备方法为：
1)将壳聚糖溶解于浓度为1％(v/v)的乙酸溶液中制备浓度为1％(m/v)的壳聚糖溶液，将胶原溶胀于浓度为0.5％(v/v)乙酸溶液中制备浓度为1％(m/v)的胶原凝胶，将壳聚糖溶液和胶原凝胶以1：4的质量比进行共混，得壳聚糖-胶原凝胶。
2)将壳聚糖-胶原凝胶注入模具，以1×10-6m/s的速度浸入液氮中冷冻，转入-80°冰箱中45min，-60°冻干24h，于浓度为2％(m/v)京尼平溶液中室温交联24h，制得神经修复材料的芯层。
3)将分子量为40万PGA复丝进行带芯编织，然后将浓度为2％(m/v)壳聚糖乙酸溶液和浓度为0.5％(m/v)胶原凝胶进行混合后涂层，30°干燥，制得神经修复材料的皮层。
4)将芯层涂覆浓度为0.3％(m/v)的壳聚糖溶液，将皮层套在芯层上，40°干燥后制得神经修复材料。
实施例四：一种具有双层结构的仿生神经修复材料
制备方法为：
1)将胶原溶胀于浓度0.5％(v/v)乙酸溶液中制备浓度为2.5％(m/v)的胶原凝胶。
2)将胶原凝胶注入模具，以1×10-6m/s的速度浸入液氮中冷冻，转入-80°冰箱中45min，-60°冻干24h，于浓度为2％(m/v)京尼平溶液中室温交联24h，制得神经修复材料的芯层。
3)将分子量为40万PGA复丝进行带芯编织，然后将浓度2％(m/v)壳聚糖乙酸溶液和浓度0.5％(m/v)胶原凝胶进行混合后涂层，30°干燥，制得神经修复材料的皮层。
4)将芯层涂覆浓度0.3％(m/v)的壳聚糖溶液，将皮层套在芯层上，40°干燥后制得神经修复材料。
将本实施例制备的芯层材料进行径向压缩性能测试，结果如图2a所示，图中示出芯层的径向压缩载荷-位移曲线，芯层的最大压缩载荷为0.065N，将本实施例制备的具有双层结构的仿生神经修复材料进行径向压缩性能测试，结果如图2b所示，图中示出复合神经修复材料的径向压缩载荷-位移曲线，由图可知复合神经修复材料的最大压缩载荷为0.230N，结果表明双层结构神经修复材料的径向压缩性能较芯层径向压缩性能有了很大程度的提高。
实施例五：一种具有双层结构的仿生神经修复材料
制备方法为：
1)将壳聚糖溶解于浓度1％(v/v)的乙酸溶液中制备浓度为1.5％(m/v)的壳聚糖溶液，将胶原溶胀于浓度0.5％(v/v)乙酸溶液中制备浓度为2％(m/v)的胶原凝胶，将壳聚糖溶液和胶原凝胶以1：1的质量比进行共混，得壳聚糖-胶原凝胶。
2)将得壳聚糖-胶原凝胶注入模具，以1×10-5m/s的速度浸入液氮中冷冻，转入-80°冰箱中60min，-60°冻干24h，于浓度为0.5％(m/v)京尼平溶液中室温交联72h，制得神经修复材料的芯层。
3)将壳聚糖-胶原凝胶挤出成型再干燥，制得神经修复材料的皮层。
4)将皮层与芯层套在一起进行复合制得神经修复材料。
实施例六
1)将壳聚糖溶解于浓度1％(v/v)的乙酸溶液中制备浓度为2.5％(m/v)的壳聚糖溶液。
2)将壳聚糖溶液注入模具，以1×10-5m/s的速度浸入液氮中冷冻，转入-80°冰箱中60min，-60°冻干24h，于浓度为0.5％(m/v)京尼平溶液中室温交联24h，制得神经修复材料的芯层。
3)将壳聚糖-胶原凝胶挤出成型再干燥，制得神经修复材料的皮层。
4)将皮层与芯层套在一起进行复合制得神经修复材料。
实施例七
1)将壳聚糖溶解于浓度为0.8％(v/v)的乙酸溶液中制备浓度为2.5％(m/v)的壳聚糖溶液，将胶原溶胀于浓度为0.5％(v/v)乙酸溶液中制备浓度为0.5％(m/v)的胶原凝胶，将壳聚糖溶液和胶原凝胶以1：4的质量比进行共混，得壳聚糖-胶原凝胶。
2)将壳聚糖-胶原凝胶注入模具，以5×10-5m/s的速度浸入液氮中冷冻，转入-80°冰箱中60min，-60°冻干24h，于浓度为1.5％(m/v)京尼平溶液中室温交联48h，制得神经修复材料的芯层。
3)将壳聚糖溶解于浓度为1％(v/v)乙酸中制备成浓度为3％(m/v)的溶液，然后挤出，40°干燥，制得神经修复材料的皮层。
4)将皮层与芯层套在一起进行复合制得神经修复材料。
实施例八
1)将胶原溶胀于浓度0.5％(v/v)乙酸溶液中制备浓度为2.5％(m/v)的胶原凝胶。
2)将胶原凝胶注入模具，以1×10-6m/s的速度浸入液氮中冷冻，转入-80°冰箱中45min，-60°冻干24h，于浓度为2％(m/v)京尼平溶液中室温交联24h，制得神经修复材料的芯层。
3)将胶原溶胀于浓度0.5％(v/v)乙酸溶液中制备浓度为2.5％(m/v)的胶原凝胶，挤出成型，30°干燥，于浓度为2％(m/v)京尼平溶液中室温交联24h，制得神经修复材料的皮层。
4)将芯层涂覆浓度0.3％(m/v)的壳聚糖溶液，将皮层套在芯层上，40°干燥后制得神经修复材料。
尽管结合附图对本发明进行了上述描述，但是本发明并不局限于上述的具体实施方式，上述的具体实施方式仅仅是示意性的，而不是限制性的，本领域的技术人员在本发明的启示下，在不脱离本发明的宗旨下做出的许多变形，均属于本发明的保护之列。

Claims (8)

1.一种具有双层结构的仿生神经修复材料，其特征在于，所述仿生神经修复材料是由皮层和芯层复合而成；
所述芯层具有多通道柱状结构，由壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶通过梯度冷凝法制备；
所述皮层是由高聚物纤维通过带芯编织，再涂层制得；或所述皮层是由高聚物静电纺丝制得；或所述皮层是由壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶挤出方法制备而成。
2.如权利要求1所述一种具有双层结构的仿生神经修复材料，其特征在于，所述胶原为来源于牛腱的I型胶原。
3.如权利要求1所述一种具有双层结构的仿生神经修复材料，其特征在于，所述高聚物为PLGA或PGA；所述PLGA或PGA的分子量为10～40万。
4.一种如权利要求1-3任一项所述具有双层结构的仿生神经修复材料的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
1)以壳聚糖和/或胶原为原料，通过溶解或溶胀制备成壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶；
2)将壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶注入模具中，所述模具为不锈钢材质，圆柱状结构，中间开有多个通道；然后将模具浸入液氮中进行梯度冷淋，-80°冷冻30～60min后，进行冷冻干燥，制备成具有多通道的柱状结构的材料；之后采用京尼平溶液在室温下进行交联，制备成仿生神经修复材料芯层；
3)将PLGA或PGA纤维通过带芯编织，再用壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶进行涂层，制备成中空导管，作为神经修复材料的皮层；
或将PLGA或PGA溶解，采用静电纺丝方式制备成中空导管，作为仿生神经修复材料皮层；
或将壳聚糖溶液、胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶挤出制备中空导管，作为仿生神经修复材料皮层；
4)将仿生神经修复材料芯层与皮层进行复合，即得目标产物。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中壳聚糖的浓度为0.5～3％(m/v)，胶原的浓度为0.2～2％(m/v)。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤2)梯度冷淋的速度为1×10-6m/s～1×10-4m/s；材料内部形成多通道每个孔的直径为50μm～400μm；京尼平的浓度为0.5％～2％(m/v)，室温下进行交联时间为12～72h。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述中空导管的壁厚为50μm～300μm。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤4)所述的复合方式为直接将皮层套于芯层上；或者将芯层表面涂覆壳聚糖溶液或胶原凝胶或壳聚糖-胶原凝胶，再将皮层套于芯层上，最后自然干燥，使芯层、皮层粘接到一起。
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