CN109303834A - 一种抗肿瘤的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药领域，尤其涉及一种抗肿瘤的药物及其制备方法，所述药物按重量份计，由以下成份制成：散血胆7‑12份、黄药子70‑100份、通光散75‑120份、马尾黄连75‑120份；本发明通过合理配伍，科学方法制备，使其产品药效稳定、药力迅速、使用方便、见效快、疗效显著，具有防治肿瘤的目的，尤其是治疗淋巴瘤功效最佳，且毒副作用低；通过有效活性成分之间的相互作用，使得本发明的药物生物利用度高，达到协同增效的作用。

Description

一种抗肿瘤的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种抗肿瘤的药物及其制备方法。

背景技术

肿瘤(Tumor)是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上 失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的新生物。肿瘤是一种严重危害 人类健康的疾病，它在很多国家引起的死亡率居第二位，仅次于心血管疾病。通常用于治 疗肿瘤的手段有手术、化疗和放疗。现有的治疗手段往往存在副作用很大的缺点。现有的 化疗药物大多有毒性大，对人体健康细胞损伤大的缺点。同时由于肿瘤细胞耐药性等原因， 已有的治疗药物或手段又对某些肿瘤不太有效。

目前所知的常见肿瘤有肝癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、食管癌、胃肠道肿瘤、肾癌、脑胶质瘤、淋巴瘤、卵巢癌等。治疗方针主要为良性肿瘤手术切除，恶性肿瘤进行 综合治疗，以期较大幅度地提高治愈率，并改善患者的生活质量；一般中医中药的作用是 配合手术、放化疗可以减轻放化疗的毒副作用，促进患者恢复，增强对放化疗的耐受力， 侧重于配合疗法。但本发明人在从医40多年的时间里，结合祖辈口传身教的中草药配方和 对肿瘤疾病的长期研究，通过继承和不断的实践，更深层次的提高和掌握中草药的药性及 配置，发现科学使用中草药、地道药材在治疗疾病方面有很大的提高，对治疗各种疑难病 症恰到好处，可以改变中医中药在治疗癌症、抗肿瘤方面主要是起配合作用的局面。

现有技术中，针对抗肿瘤、治疗癌症的报道多不胜举，文献方面，《黄药子的药理作用和临床研究进展》(赵许杰等，药物评价研究，2012年02期)针对地方药材黄药子，公 开了其具有抗甲状腺肿、抗肿瘤、抗病毒、抗炎等作用；临床上黄药子主要用于治疗甲状 腺腺瘤、恶性肿瘤、尖锐湿疣等症；但也有文献报道其具有肝脏毒性，从而制约了黄药子 特有疗效的应用，在《黄药子配伍当归的减毒及机理的研究-于栋华》、《甘草降低黄药子 致小鼠肝毒性的实验研究-华碧春等》等文献中，分别提出了黄药子可配伍甘草、当归、黄 柏、黄芩等药材，达到提高减轻肝脏毒性的效果；《黄药子配伍甘草对大鼠肝脏CYP1A2、 CYP2E1蛋白表达影响的实验研究》文中记录：小鼠经腹腔给药的LD50为25.49g/kg，口服 给药后的LD50为79.98g/kg，多数患者日服用量为10g/kg，最大日用量为20g/kg；贵州省中 药材、民族药材质量标准中“黄药子”的用法用量为：3-9g，外用适量。其次，《通关藤 化学、药理学和药代动力学研究进展》(陈敏等，现代中药研究于实践，2012年06期)针 对地方药材通光散，公开了其具有清热解毒、止咳平喘、散结止痛、抗癌之功效，其单味 药材制成的系列制剂临床广泛；中国药典2015版中“通关藤”药材的用法用量为：20-30g， 外用适量；国家中成药标准汇编口腔肿瘤儿科分册第440页的“消癌平注射液”即是用通 关藤浸膏200ml和聚山梨酯803ml制成，用于食道癌、胃癌、肺癌，对大肠癌、宫颈癌、白 血病等多种恶性肿瘤，亦有一定疗效，亦可配合放疗、化疗及手术后治疗。再次，《中药 马尾黄连(多腺唐松草)的生物碱研究》(杨崇仁等，云南植物研究，1977年02期)针对地 方药材马尾黄连，公开了其具有清热解毒、消炎杀菌的作用；《金丝马尾连碱甲等成分的 抗肿瘤作用-徐承熊等》一文则公开了四川产金丝马尾连提取的总生物碱及其主要成分碱甲 (hernandezine)对P388白血病小鼠、腹水型S180及C26结肠癌小鼠有一定的治疗作用；云 南省中药材标准(2005年版)(第二册·彝族药)中“马尾黄连”药材的用法用量为：3-15g， 外用适量。《全国中草药汇编》中，散血丹具有散瘀止血的功效，用于胃出血，鼻衄，用 法用量为：1钱，约3.72g。

专利方面，CN201010108796.4公开了治疗癌症的中草药，由三七、散血丹、小茜草、地耳草、土人参、金丝桃山、山乌龟、月牙一支蒿、水虎掌草、玉竹、龙葵、金边莲、马 勃、地榆、野广石榴、乌骨藤组成，可用于直结肠癌、宫颈癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、鼻 咽癌患者，其中散血丹和乌骨藤的用量均为1-15份，用法：每日早晚两次，每次服2-4克或 直接用于患处。该发明虽然提及了散血丹和乌骨藤可以和其他药材进行配伍用于治疗癌 症，但是为见实施例介绍各药材具体g数的用量配比，因此不清楚是三七等1-15g还是1-15mg 还是1-15kg搭配后，再选择2-4g次服，所以使用是不清楚的，疗效也就有所质疑了。

以上可知，产于贵州、西南尤其是发明人所在地盘州及周边区县的黄药子、散血胆、 通光散和马尾黄连，分别具有不同的药效，其中黄药子和通关藤可见于治疗肿瘤尤其是食 道癌、胃癌、肺癌、大肠癌、白血病等，但散血胆主见于胃出血，马尾黄连主见于消炎止泻。目前尚未见以上四种药材配伍的文献和专利报道，更未见此配伍用于抗肿瘤尤其是淋巴瘤、服用量少且提高患者生存质量的报道。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明以提供了一种抗肿瘤的药物及其制备方法。通过以下技 术方案得以实现。

一种抗肿瘤的药物，按重量份计，由以下成分制成：散血胆7-12份、黄药子70-100份、 通光散75-120份、马尾黄连75-120份。

进一步的，所述药物按重量份计为：散血胆8-10份、黄药子80-90份、通光散80-100份、 马尾黄连80-100份。

所述组合物可以制成多种人体可接受的制剂类型，如酒剂、片剂、胶囊剂、口服液体 制剂、颗粒剂制剂、缓控释制剂等。

优选地，所述制剂为酒剂、片剂、胶囊剂或口服液。

其中，所述制剂是由上述原料成分与药学上可接受的辅料，如溶剂、增溶剂、助溶剂、 乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、 助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、pH值调节剂、缓冲剂、 增塑剂、表面活性剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂的两种或两种以上材料制成。

进一步的，所述药物制成酒剂时，辅料选择及制备方法如下：取配方量散血胆、黄药 子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14天，过滤、封装，即得。

进一步的，所述药物制成片剂时，辅料选择及制备方法如下：

取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14 天，减压蒸馏出白酒，浸膏干燥，粉碎成40-60目的细粉，然后加入微晶纤维素和可压性淀 粉补充至总量的95％，两者之间重量比例为2：1，混匀后再加入总量4％的羧甲基淀粉钠， 充分混匀后用浓度为1％的羧甲基纤维素钠溶液制粒，然后加入总量1％的硬脂酸镁，混匀 后压片，包衣，即得；

进一步的，所述组合物制成胶囊剂时，辅料选择及制备方法如下：

取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14 天，减压蒸馏出白酒，浸膏干燥，粉碎成40-60目的细粉，然后加入微晶纤维素和可压性淀 粉补充至总量的99％，两者之间重量比例为3：1，混匀后用浓度为8-10％的淀粉浆制粒，然后加入总量1％的硬脂酸镁，混匀后，分装入胶囊，即得。

进一步的，所述组合物制成口服液时，辅料选择及制备方法如下：

取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14 天，减压蒸馏出白酒，浸膏加纯化水至总量的60％，混匀后过滤，滤液加入总量25-30％的 蔗糖，搅拌使溶解，加入香精，调pH值为7.0，加水至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，即 得。

本发明采用的各原料的功能为：

散血胆：为胡椒科豆瓣绿属植物狗骨豆瓣绿Peperomia heyneana Miq.，以全草入药，又 名散血丹、石蝉草、火伤叶、胡椒草，为贵州地道药材，性甘味凉，具有散瘀止血的功效， 用于胃出血，鼻衄。

黄药子：为薯蓣科薯蓣属植物黄独Dioscorea bulbifera L.的干燥块茎。又名黄独、零余 薯、金线吊虾蟆、香芋、黄狗头、土芋。主要分布于四川，云南，贵州等地。黄药子苦凉、 有小毒，具有清热解毒、利温散结之功效，临床上可用于治疗甲状腺肿、百日咳、食道癌和胃癌，其中食道癌和胃癌的用法用量为：取黄药子10两，以62度白酒1kg浸泡，日服浸 液50-100ml，分数次服。但黄药子有导致严重肝损伤之可能，故用药需监测肝功能。

通光散：为萝藦科牛奶菜属植物通关藤Marsdenia tenacissima(Roxb.)Wight etArn.的 茎、根或叶，又叫下奶藤、通关藤、乌骨藤、奶浆藤。分布于我国贵州、云南的等地。苦凉，具有清热解毒，止咳平喘，通乳，软坚，抗癌之功效。主治咽喉肿痛，肺热咳喘，湿 热黄疸，小便不利，乳汁不通，疮疖，癌肿。

马尾黄连：毛茛科唐松草属植物多叶唐松草Thalictrum foliolosum DC.及高原唐松草 T.cultratum Wall.T.deciternatum Boiv的干燥根及根茎，又叫金丝黄连(四川中药志)、草黄 连(云南中草药)。苦寒，燥湿止痒，泻火解毒。治咽喉肿痛、赤白痢疾，腹痛腹泻，肠 炎，传染性肝炎，感冒，麻疹，痈肿疮疖，结膜炎。

本发明的有益效果在于：

1、本发明主要利用散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连四种药材，合理配伍形成有效抗肿瘤的药物，配方中的通关藤甘、黄药子多糖等能有效控制肿瘤细胞和促进机体恢复。通过运用药物之间的协同或拮抗原理、掌握患者的生理状况以及本发明药物的生物化学特性，有效提高抗肿瘤效果，且毒副作用低；同时仅用中医中药就能达到治疗肿瘤的目的， 整体改善了患者的身体状况，降低了治疗费用，提高了患者的生活质量。

2、本发明以通光散和黄药子的抗肿瘤作用为主导，协同散瘀止血的散血胆和泻火解 毒的马尾黄连，共奏软坚散瘀、解毒消炎、利温散结之功效，且用较低的药材用量就能达到理想的治疗效果，大大降低了毒性药材的使用率，提高患者生存质量和用药安全性。

本发明的药物组成及其制剂产品在研究过程中，包含如下内容：

1、配方及活性成分提取筛选

1.1药物组成筛选

本发明在研究过程中，发现使用黄药子和通光散配伍，对癌症能够取得一定效果，为 了能获得抗肿瘤、毒性低、用量少三者兼顾的效果，发明人尝试以黄药子、通光散为基础， 与杀毒、补益、散瘀等中药材(当归、散血胆、马尾黄连、青蒿、黄芪、人参、刺五加、 黄柏、杜仲、金银花、茯苓等)，形成数十种搭配，结果表明，采用黄药子、通光散、散 血胆、马尾黄连四种成分的组合，各模型的抑瘤指标理想，且经济适用，患者用药成本不 高。部分数据如下：

表1药物组成筛选

以上数据表明，黄药子、通光散、散血胆、马尾黄连四种成分的组合，能有效抑制肿瘤水平，与其他搭配相比效果更好，为此进一步研究药物的用量比例。

1.2药物用量配比筛选

进一步地，在常规原药材的日用量基础上，结合药物的配伍、安全性等因素，以50日 用量计，分别尝试黄药子用量为50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、 200g，通光散量为60、75、90、105、120、135、150、200g，散血胆用量为5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14、15、20g，马尾黄连用量为60、75、90、105、120、135、150、 200g，随机选取值点进行作用效果、安全性的验证，结果发现，按重量份计，选择散血胆 7-12份、黄药子70-100份、通光散75-120份、马尾黄连75-120份，即每日用量中黄药子的量 为1.4-2g、通光散的量为1.5-2.4g、散血胆的量为0.14-0.24g、马尾黄连的量为1.5-2.4g，抗 肿瘤的效果能达到80％以上，且毒性低；其中散血胆8-10份、黄药子80-90份、通光散80-100 份、马尾黄连80-100份效果更佳，改善相应指标的作用效果达到85％以上。

1.3活性成分提取筛选

一般药材的提取有水煎煮提取，乙醇回流提取和超声提取、酒浸泡等，本发明选择① 水煎煮3次，每次1-2小时，合并煎煮液后回收得浸膏；②70％乙醇回流提取3次，每次1-2小 时，合并提取液后回收得浸膏；③42度左右的苞谷酒浸泡14天后，回收得浸膏；④53度左右的白酒浸泡10天后，回收得浸膏。将所得浸膏用小鼠肝癌模型、肺癌模型和淋巴癌模型进行实验，所用量均为成人用量的5倍，结果显示，采用③和④的白酒浸泡后获得的提取物，更有利于对肿瘤细胞的控制，这可能与综合了粮食酒的相关作用有关。

2、本发明药物抗肿瘤效果验证及对比研究

2.1试验产品

试验品：采用实施例1的配方和后续实施例的方法制成的制剂，编号试验1-10；

对照品：消癌平片，湖北创力药业生产，每片含活性成分通关藤生药材1.5g，用法用 量：口服，一次8-10片，一日3次；编号对比1；

按照专利CN201010108796.4公开的组成，三七、散血丹、小茜草、地耳草、 土人参、金丝桃山、山乌龟、月牙一支蒿、水虎掌草、玉竹、龙葵、金边莲、马勃、地榆、 野广石榴、乌骨藤等分别取15g，共计生药总量240g，分别干燥粉碎后，粉末混合直接用 药，用法：每日早晚两次，每次服2-4克；编号对比2。

2.2试验方法：建立小鼠肿瘤模型，施用人用量5倍的日用量，以28天为一个周期，进 行指标检测，计算抑制率。

2.3试验结果：见表2

表2抗肿瘤效果验证及对比

3、安全性研究

(1)急性毒性试验：取昆明小鼠40只(雌雄各半)，体重22-22g，于24小时内灌胃3次，使累计的服用量为试验3、4、6、7药用的225倍，连续观察小鼠14天，死亡1只， 轻微不良反应5只，说明本发明药物毒副作用较低。

(2)长期毒性试验：取体重适宜的大鼠40只(雌雄各半)，随机分为两组，一组为本发 明试验3、4、6、7组，以上述常规试验剂量的100倍连续灌胃60天；另一组为加等量蒸 馏水对照组，结果发现，在此期间两足动物均无死亡及不良反应，两组动物食欲、大小便 及体重在统计学上无显著性差异(p>0.05)；血液白细胞、红细胞及喧嚣版等血常规指标两 组间无显著性差异(p>0.05)；两组动物脏器解剖病理观察均无异常病理现象，说明该药物 长期服用安全可靠。

(3)整个实验结果表明：本发明的药物对肿瘤有直接的杀伤作用，并具有明显的治疗 肿瘤作用；并且毒副作用低，安全可靠。

4、典型临床病例介绍：

4.1刘某某，男，60岁，四川内江人，患有淋巴肿瘤，2017年3月确诊后，因无法负担长期高昂的费用放弃医院治疗，于10月份服用本发明的酒剂，每日2次，每次10ml，在服 用5付之后，患者自我感觉身体好了很多，经医院检查，恢复正常，服用本发明酒剂期间 未见明显不良反应。

4.2赵某某，女，40岁，湖北襄樊人，患有白血球淋巴肿瘤，2015年6月确诊后，因无法负担长期高昂的费用放弃医院治疗，于第二年初服用本发明的片剂，每日2次，每次2片，在服用9付之后，患者自我感觉身体好了很多，经医院检查，恢复正常，服用本发明片剂 期间未见明显不良反应。

4.3发明人施用本发明药方救治患者，近年来收治病患50余人，患者此前经医疗机构确 诊，有肝癌17人、胃癌15人、淋巴肿瘤20人，患者一般服用本方5-9付，治愈率达94％以上。

以上可以说明，首先在采用具有抗肿瘤作用的黄药子和通光散的前提下，本发明与市 售消癌平片(单独通关藤)、仅使用黄药子和通关藤配伍等相比，对于肿瘤患者的作用更 佳，身体机能调节更好。其次与市售产品用量、各药材的常规理论用量(药典或地方性典籍、标准)相比，不仅获得理想的疗效，且特定比例的本发明配伍，还大大减少了用量， 各药材日服用量约为标准或典籍提供的5.4％-35％，以较少的用量即可达到甚至超过单药/ 两两复配的使用效果。再次，现有技术表明黄药子对肝脏功能有损伤，本发明用常规量的30％左右的用量即可起到效果，大大降低了毒性和风险，增加药物使用的安全性，因此， 本发明产品综合作用效果强、疗效迅速安全、稳定性好、经济实惠，非常值得推广。

具体实施方式

下面进一步描述本发明的技术方案，但要求保护的范围并不局限于所述。

实施例1

产品配方如下：

实施例2：片剂的制备方法(试验1和2)

2.1取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42度白酒浸泡14天，减压蒸馏出白酒，浸膏干燥，粉碎成60目的细粉，然后加入微晶纤维素和可压性淀粉 补充至总量的95％，两者之间重量比例为2：1，混匀后再加入总量4％的羧甲基淀粉钠，充 分混匀后用浓度为1％的羧甲基纤维素钠溶液制粒，然后加入总量1％的硬脂酸镁，混匀后 压片，包衣，即得。

2.2取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用60度白酒浸泡7天， 减压蒸馏出白酒，浸膏干燥，粉碎成40目的细粉，然后加入微晶纤维素和可压性淀粉补充 至总量的95％，两者之间重量比例为2：1，混匀后再加入总量4％的羧甲基淀粉钠，充分混 匀后用浓度为1％的羧甲基纤维素钠溶液制粒，然后加入总量1％的硬脂酸镁，混匀后压片， 包衣，即得

实施例3：胶囊剂的制备方法(试验3和4)

取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14 天，减压蒸馏出白酒，浸膏干燥，粉碎成40-60目的细粉，然后加入微晶纤维素和可压性淀 粉补充至总量的99％，两者之间重量比例为3：1，混匀后用浓度为8-10％的淀粉浆制粒，然后加入总量1％的硬脂酸镁，混匀后，分装入胶囊，即得。

实施例4：口服液的制备方法(试验5和6)

取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14 天，减压蒸馏出白酒，浸膏加纯化水至总量的60％，混匀后过滤，滤液加入总量25-30％的 蔗糖，搅拌使溶解，加入香精，调pH值为7.0，加水至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，即 得。

实施例5：酒剂的制备方法(试验7和8)

5.1取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用苞谷酒浸泡7-14天， 过滤、封装，即得。

5.2取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用60度白酒浸泡7-14 天，过滤、封装，即得

实施例6：低配方量片剂(试验9)和高配方量片剂(试验10)

按照实施例5.1的方法制备。

Claims (9)

1.一种抗肿瘤的药物，按重量份计，由以下成分制成：散血胆7-12份、黄药子70-100份、通光散75-120份、马尾黄连75-120份。

2.如权利要求1所述的抗肿瘤的药物，其特征在于：所述药物按重量份计为：散血胆8-10份、黄药子80-90份、通光散80-100份、马尾黄连80-100份。

3.如权利要求1或2所述的抗肿瘤的药物，其特征在于：所述组合物制成人体可接受的酒剂、片剂、胶囊剂、口服液体制剂、颗粒剂制剂、缓控释制剂类型。

4.如权利要求3所述的抗肿瘤的药物，其特征在于：所述制剂为酒剂、片剂、胶囊剂或口服液。

5.如权利要求3所述的抗肿瘤的药物，其特征在于：所述制剂是由上述原料成分与药学上可接受的辅料，如溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂的两种或两种以上材料制成。

6.如权利要求5所述的抗肿瘤的药物，其特征在于：所述药物制成酒剂时，辅料选择及制备方法如下：取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14天，过滤、封装，即得。

7.如权利要求5所述的抗肿瘤的药物，其特征在于：所述药物制成片剂时，辅料选择及制备方法如下：

取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14天，减压蒸馏出白酒，浸膏干燥，粉碎成40-60目的细粉，然后加入微晶纤维素和可压性淀粉补充至总量的95％，两者之间重量比例为2：1，混匀后再加入总量4％的羧甲基淀粉钠，充分混匀后用浓度为1％的羧甲基纤维素钠溶液制粒，然后加入总量1％的硬脂酸镁，混匀后压片，包衣，即得。

8.如权利要求6所述的抗肿瘤的药物，其特征在于：所述组合物制成胶囊剂时，辅料选择及制备方法如下：

取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14天，减压蒸馏出白酒，浸膏干燥，粉碎成40-60目的细粉，然后加入微晶纤维素和可压性淀粉补充至总量的99％，两者之间重量比例为3：1，混匀后用浓度为8-10％的淀粉浆制粒，然后加入总量1％的硬脂酸镁，混匀后，分装入胶囊，即得。

9.如权利要求3所述的抗肿瘤的药物，其特征在于：所述组合物制成口服液时，辅料选择及制备方法如下：

取配方量散血胆、黄药子、通光散和马尾黄连，洗净除杂后，用42-60度白酒浸泡7-14天，减压蒸馏出白酒，浸膏加纯化水至总量的60％，混匀后过滤，滤液加入总量25-30％的蔗糖，搅拌使溶解，加入香精，调pH值为7.0，加水至全量，搅匀，过滤，灌装，灭菌，即得。